USO DE MELATONINA EN LA PREVENCIÓN DE COMPLICACIONES POSOPERATORIAS.

Uso de melatonina en la prevención de complicaciones posoperatorias La presente invención se refiere a la melatonina para su uso para el tratamiento profiláctico y/o la prevención de complicaciones infecciosas posoperatorias seleccionadas del grupo que consiste en neumonía, infección de heridas (dehiscencia de heridas), abscesos intraabdominales e infección de las vías urinarias (IVU) y/o la complicación no infecciosa de fuga anastomótica inducidas por intervenciones quirúrgicas realizadas en un ser humano, siendo las intervenciones quirúrgicas procedimientos operatorios e incluyendo isquemia/reperfusión de uno o más órganos así como el uso de melatonina para la preparación de un medicamento para el tratamiento profiláctico y/o la prevención anterior. La melatonina (N-acetil-5-metoxotriptamina) es un producto hormonal casi exclusivamente producido y secretado por la glándula pineal. La melatonina está implicada en los ritmos circadianos y el ciclo de sueño-vigilia de vertebrados. Además de su función principal de inducción del sueño, también se conoce la melatonina por sus actividades inmunomoduladoras así como por sus efectos antioxidantes. En realidad, la melatonina es probablemente el eliminador de radicales libres endógeno más poderoso conocido en la actualidad. Además de su capacidad para neutralizar directamente varios radicales libres y especies reactivas de oxígeno, estimula varias enzimas antioxidantes que aumentan su eficacia como antioxidante. En cuanto a la eliminación directa de radicales libres, la melatonina interacciona con el radical hidroxilo sumamente tóxico con una velocidad acorde con la de otros eliminadores de radicales hidroxilo sumamente eficaces. Adicionalmente, la melatonina neutraliza el peróxido de hidrógeno, el oxígeno singlete, el anión peroxinitrito, el óxido nítrico y el ácido hipocloroso. Las siguientes enzimas antioxidantes se estimulan mediante la melatonina: superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa y glutatión reductasa. La melatonina puede usarse ampliamente como agente protector frente a una amplia variedad de procesos y agentes que dañan los tejidos a través de mecanismos de oxígeno reactivo y radicales libres. A pesar del manejo técnico mejorado de casos quirúrgicos, las complicaciones infecciosas y no infecciosas posoperatorias y los costes del tratamiento médico relacionado siguen siendo una carga importante para cualquier sistema sanitario. Las alteraciones del sistema inmunitario e inflamatorio inducidas por la cirugía están bien descritas y pueden desempeñar un papel en la génesis de complicaciones posoperatorias. Se ha reconocido que resulta una respuesta inflamatoria exagerada y con la misma lesiones importantes (daño tisular oxidativo, también en órganos distantes, es decir, pulmones; fuga microvascular; adhesión de neutrófilos-endotelio) de la isquemia tisular y la posterior reperfusión, particularmente en tejidos viscerales. Esta respuesta inflamatoria exagerada junto con transfusiones sanguíneas y/o hemorragia contribuyen a una supresión del sistema inmunitario. Con respecto a la administración preoperatoria de melatonina, se ha descrito en British Journal of Anesthesia 1999, 82(6): 875-80, que la dosificación a bajo nivel de melatonina oral de un modo sublingual es una medicación previa eficaz antes de administrar un anestésico general. Además, el documento US-A-6.552.064 describe el uso de melatonina para la inducción de anestesia general. En J Biol Regul Homeost Agents 1995; 9: 31-33 se describen los efectos inmunitarios del tratamiento prequirúrgico de interleucina-2 a baja dosis en combinación con melatonina. Se concluye que esta terapia neuroinmunitaria puede neutralizar la linfocitopenia inducida por cirugía en pacientes con cáncer. En una revisión publicada en Best Practice & Research Clinical Endocrinology and Metabolism 2003; 17: 273-285 se describen las implicaciones clínicas y los usos potenciales en cuanto a influir en el reloj biológico (sueño, desfase horario), la función inmunitaria y el crecimiento del cáncer. Además, se incluye una descripción de las actividades antioxidantes y de eliminación de radicales libres recién descubiertas. Se incluye y se comenta una lista de situaciones clínicas en las que se ha usado melatonina con efectos beneficiosos. En J Surg Res 1996; 65: 109-114 se describe que la administración de melatonina a corto plazo tras choque hemorrágico inducido por cirugía mejoraba significativamente la supervivencia en ratones sometidos a exposición séptica. En J Pineal Res 2002; 32: 168-172 se observó que el tratamiento previo con melatonina reducía el volumen de infarto cerebral en un modelo de oclusión de la arteria cerebral media de rata. En J Pineal Res 2003; 35: 104-108 se propone el uso terapéutico de melatonina frente al estrés oxidativo inducido quirúrgicamente basándose en pruebas in vitro realizadas con eritrocitos de pacientes que se someten a operaciones de derivación cardiopulmonar. 2 E05736872 26-10-2011   Tal como se describe en J Pineal Res 2003; 34: 260-264, la apoptosis de neutrófilos se retrasa tras hepatectomía en comparación con el estado preoperatorio. La melatonina, in vitro, puede revertir este proceso retrasado y potencia la actividad apoptótica en neutrófilos. En J Pediatr Surg 2004; 39: 184-189 se encontró que el tratamiento con melatonina de neonatos con malformaciones que se someten a cirugía daba como resultado una reducción progresiva de los parámetros clínicos de inflamación. El tratamiento se inició en el plazo de 3 horas tras el final de la cirugía. Sin embargo, ninguna de estas publicaciones se refieren a o indican los efectos de la melatonina sobre complicaciones posoperatorias infecciosas. Se sabe cómo tratar infecciones posoperatorias infecciosas mediante un tratamiento preventivo con antibióticos. Sin embargo, se producen complicaciones posoperatorias infecciosas a pesar del tratamiento preventivo con antibióticos inmediatamente antes o durante el tratamiento quirúrgico y se han tratado hasta la fecha tras su aparición durante el periodo de recuperación posoperatorio. Adicionalmente, existen algunas descripciones de enfoques según los cuales un paciente puede prepararse antes de un procedimiento quirúrgico planeado mediante la aplicación prepoperatoria de formulaciones nutricionales específicas con el fin de reducir el riesgo y la gravedad de las complicaciones posoperatorias. En la patente US-A-5.656.608 se describe un método para el tratamiento de endotoxemia mediante la aplicación de una cantidad terapéuticamente eficaz de los aminoácidos glicina, alanina y serina durante al menos un periodo de tres días antes de la cirugía. En la patente US-A-5.731.290 se da a conocer un método para mejorar la respuesta inmunitaria tras procedimientos quirúrgicos mediante la aplicación preoperatoria de un suplemento alimenticio que contiene una cantidad inmunoestimulante de ácidos grasos omega-3 combinados con L-arginina, L-ornitina o sus precursores. El suplemento puede administrarse durante al menos tres días antes de la cirugía. El documento WO-A-96/25.861 describe el uso de glicina y precursores de glicina, alanina y serina para preparar un medicamento o formulación nutricional para reducir la endotoxemia en pacientes que se someten a procedimientos quirúrgicos. Se requiere administración preoperatoria durante un periodo de al menos 3 días antes de la cirugía. Del documento WO-A-99/62.508 se sabe que puede usarse glicina para formular una medicación para el tratamiento de choque hemorrágico describiendo además el uso preoperatorio de una formulación de este tipo. En el documento US-A-5.902.829 se describe un método para influir en la microcirculación mediante la administración preoperatoria de L-arginina, uno de sus precursores u otros donadores de NO adecuados como sustratos para la NO sintasa. La administración preoperatoria se produce a lo largo de un periodo de al menos un día. El documento US-A-6.013.273 describe un método para tratar el choque endotóxico mediante el uso de una cantidad apropiada de colina, que se administra a lo largo de un periodo de al menos un día de manera preoperatoria, pero normalmente durante un periodo de uno a seis días antes de la cirugía. Un denominador común de todos los tratamientos mencionados anteriormente es el hecho de que todos tienen que iniciarse al menos uno o más días antes de que se lleve a cabo el procedimiento quirúrgico real. Sin embargo, tales enfoques no son viables para tratar una emergencia, es decir, un paciente con traumatismo que requiere un procedimiento operatorio inmediato que no permite un tiempo de tratamiento previo de un día o más. BEN-NATHAN et al., FRONTIERS OF HORMONE RESEARCH, KARGER, BASILEA, CH, vol. 23, 1997, páginas 72- 80, describen el efecto protector de la melatonina en infecciones virales... [Seguir leyendo]

1. Melatonina para su uso para el tratamiento profiláctico y/o la prevención de complicaciones infecciosas posoperatorias, seleccionadas del grupo que consiste en neumonía, infección de heridas (dehiscencia de heridas), absceso intraabdominal e infección de las vías urinarias (IVU), y/o la complicación no infecciosa de fuga anastomótica inducidas por intervenciones quirúrgicas realizadas en un ser humano, siendo las intervenciones quirúrgicas procedimientos operatorios e incluyendo isquemia/reperfusión de uno o más órganos. 2. Melatonina para su uso según la reivindicación 1, administrándose la melatonina antes de la intervención quirúrgica. 3. Melatonina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, usándose la melatonina como el único agente terapéuticamente activo para el tratamiento profiláctico y/o la prevención de las complicaciones posoperatorias. 4. Melatonina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, seleccionándose las intervenciones quirúrgicas de operaciones de tipo B y/o C. 5. Melatonina para su uso según la reivindicación 4, seleccionándose las operaciones de tipo B y/o C de cirugía de estómago, intestino delgado y colon, esplenectomía, colecistectomía, cirugía de hígado, operaciones en el esófago, páncreas, recto y retroperitoneo. 6. Melatonina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, siendo la cantidad de melatonina de 0,1 a 1000 mg/día. 7. Melatonina para su uso según la reivindicación 6, siendo la cantidad de melatonina de 50 a 100 mg/día. 8. Melatonina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 y 4 a 7, comprendiendo el medicamento además un compuesto seleccionado del grupo que consiste en L-arginina, una sal fisiológicamente aceptable de la misma y mezclas de las mismas. 9. Melatonina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, estando el medicamento en forma de una disolución acuosa, un comprimido, una cápsula de gelatina dura u otra forma galénica destinada a consumo oral por el paciente o en forma de una formulación parenteral destinada a aplicación intravenosa. 10. Melatonina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, aplicándose el medicamento menos de aproximadamente 24 horas antes de la intervención quirúrgica para el tratamiento profiláctico y/o la prevención de las complicaciones posoperatorias. 11. Melatonina para su uso según la reivindicación 10, aplicándose el medicamento menos de aproximadamente 3 horas antes de la intervención quirúrgica para el tratamiento profiláctico y/o la prevención de las complicaciones posoperatorias. 12. Melatonina para su uso según la reivindicación 1, cubriendo las intervenciones quirúrgicas tanto procedimientos electivos así como de emergencia, y comprendiendo el método administrar a un ser humano antes de dicha intervención quirúrgica una melatonina o melatonina en combinación con al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en L-arginina, una sal fisiológicamente aceptable de la misma y mezclas de las mismas en una cantidad eficaz para prevenir y/o mejorar las complicaciones inducidas por la cirugía. 13. Melatonina para su uso según la reivindicación 12, aplicándose el medicamento de la invención en combinación con la prevención de la infección preoperatoria practicada de manera rutinaria con antibióticos aplicados por vía intravenosa (inyección única). 14. Melatonina para su uso según la reivindicación 13, no siendo el antibiótico gentamicina. 15. Melatonina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, seleccionándose las intervenciones quirúrgicas de operaciones de tipo B y/o C. 16. Melatonina para su uso según la reivindicación 15, seleccionándose las operaciones de tipo B de cirugía de estómago, intestino delgado y colon, esplenectomía y colecistectomía, y seleccionándose las operaciones de tipo C de cirugía de hígado, operaciones en el esófago, páncreas, recto y retroperitoneo. 9 E05736872 26-10-2011   17. Melatonina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, siendo la cantidad de melatonina de 0,1 a 1000 mg/día. 18. Melatonina para su uso según la reivindicación 17, siendo la cantidad de melatonina de 60 a 100 mg/día. 19. Melatonina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 18, comprendiendo el medicamento además un compuesto seleccionado del grupo que consiste en L-arginina y mezclas de la misma. 20. Melatonina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 19, estando el medicamento en forma de una disolución acuosa, un comprimido, una cápsula de gelatina dura u otra forma galénica destinada a consumo oral por el paciente o en forma de una formulación parenteral destinada a aplicación intravenosa. 21. Melatonina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 20, aplicándose el medicamento menos de aproximadamente 24 horas antes de la intervención quirúrgica para el tratamiento profiláctico y/o la prevención de las complicaciones posoperatorias. 22. Melatonina para su uso según la reivindicación 21, aplicándose el medicamento menos de aproximadamente 3 horas antes de la intervención quirúrgica para el tratamiento profiláctico y/o la prevención de las complicaciones posoperatorias. 23. Uso de melatonina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico y/o la prevención de complicaciones infecciosas posoperatorias, seleccionadas del grupo que consiste en neumonía, infección de heridas (dehiscencia de heridas), absceso intraabdominal e infección de las vías urinarias (IVU), y/o la complicación no infecciosa de fuga anastomótica inducidas por intervenciones quirúrgicas realizadas en un ser humano, siendo las intervenciones quirúrgicas procedimientos operatorios e incluyendo isquemia/reperfusión de uno o más órganos. 24. Uso según la reivindicación 23, en el que la melatonina se define adicionalmente como en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 21. E05736872 26-10-2011   11 E05736872 26-10-2011   12 E05736872 26-10-2011   13 E05736872 26-10-2011