Uso de inhibidores de IL-18 en trastornos de hipersensibilidad.

Uso de un inhibidor de IL-18 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de un trastorno de hipersensibilidad de tipo IV,

en el que el inhibidor de IL-18 se selecciona de

proteína de unión a IL-18 (IL-18BP),

una IL-18BP fusionada con una inmunoglobulina o un fragmento de la misma, en la que la proteína fusionada se une a IL-18,

un derivado funcional de IL-18BP, en el que la IL-18BP está ligada a polietilenglicol (PEG),

o una fracción activa de la misma que tiene una actividad similar a IL-18BP.

Uso de inhibidores de IL-18 en trastornos de hipersensibilidad Campo de la invención

La presente invención está en el campo de las alergias. Más específicamente, se refiere al uso de un inhibidor de IL- 18 como se define en la reivindicación 1 para el tratamiento y/o la prevención de un trastorno de hipersensibilidad de tipo IV, y en particular de trastornos que implican reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado del cuerpo humano.

Antecedentes de la invención

El término alergia o hipersensibilidad se aplica cuando aparece una respuesta inmunitaria adaptativa de forma inapropiada. Las reacciones alérgicas o de hipersensibilidad son el resultado de respuestas inmunitarias normalmente beneficiosas que actúan inapropiadamente ante antígenos extraños (habitualmente macromoléculas ambientales) y a veces causan reacciones Inflamatorias y daño de tejido. En estas situaciones, un estimulo ambiental normalmente inocuo, denominado alérgeno, desencadena una respuesta inmunitaria que, tras reexposición, se reactiva generando daño patológico.

Las reacciones de hipersensibilidad son reacciones ¡nmunológicas dañinas ante antígenos extrínsecos. Existen muchas clasificaciones de hipersensibilidad. Algunas están basadas en el tiempo necesario para que aparezcan síntomas o reacciones al ensayo cutáneo después de exposición a un antígeno (por ejemplo, hipersensibilidad inmediata y retardada), en el tipo de antígeno (por ejemplo, reacciones a fármacos) o en la naturaleza de la Implicación orgánica. Las clasificaciones generalmente están supersimplificadas y no tienen en consideración que puede aparecer más de un tipo de respuesta Inmunitaria o que puede ser necesario más de un tipo para producir lesión inmunológica. La clasificación más ampliamente usada es la siguiente:

La hipersensibilidad de tipo I o Inmediata está mediada por IgE. Se denomina también alergia común. Las reacciones de hipersensibilidad Inmediata (de tipo I) son debidas a la unión entre antígeno e IgE en mastocitos o basófilos.

Los trastornos por reacciones de hipersensibilidad de tipo I se denominan también enfermedades atópicas, incluyen rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma alérgica extrínseca, urticaria y anafilaxia sistémica, por ejemplo. La incidencia del asma ha aumentado notablemente, aunque las causas son desconocidas en gran medida. Recientemente, se ha observado un aumento notable en las reacciones de tipo I con relación a la exposición a proteínas hidrosolubles en productos de látex (por ejemplo, guantes de goma, barreras dentales, condones, tubos para equipos de respiración y catéteres, particularmente entre el personal médico y pacientes expuestos a látex y niños con espine bífida y defectos urogenitales congénitos. Son reacciones comunes ante el látex urticaria, angioedema, conjuntivitis, rinitis, broncoespasmo y anafilaxia.

Los pacientes con enfermedades atópicas (incluyendo dermatitis atópica) tienen habitualmente una predisposición congénita a desarrollar hipersensibilidad mediada por anticuerpo de IgE ante sustancias inhaladas e ingeridas (alérgenos) que son inocuas para personas que no son atópicas. Excepto en dermatitis atópica, los anticuerpos de IgE median habltualmente la hipersensibilidad.

La hipersensibilidad de tipo II o citotóxica implica acciones citolíticas mediadas por anticuerpo, complemento y/o mecanismos celulares. La diana en reacciones de tipo II es una superficie celular, y el resultado es daño o muerte celular. El anticuerpo contra antígeno unido a célula (de tipo II) causa la destrucción celular al activar el complemento o promover la fagocitosis. Son ejemplos de lesión celular en que el anticuerpo reacciona con componentes antigénicos de una célula anemias hemolíticas positivas de Coombs, púrpura trombocitopénica inducida por anticuerpo, leucopenia, pénfigo, penfigoide, síndrome de Goodpasture y anemia perniciosa. Estas reacciones aparecen en pacientes que reciben transfusiones incompatibles, en enfermedad hemolítica del recién nacido y en trombocitopenia neonatal, y pueden desempeñar también su papel en enfermedades de hipersensibilidad multisistémica (por ejemplo, lupus sistémico eritematoso, LSE).

El mecanismo de la lesión se ejemplifica mejor por el efecto sobre eritrocitos. En anemias hemolíticas, los eritrocitos se destruyen por hemolisis intravascular o por fagocitosis de macrófagos, predominantemente en el bazo. Estudios in vitro han mostrado que, en presencia de complemento, algunos anticuerpos de unión a complemento (por ejemplo, los anticuerpos de grupo sanguíneo anti-A y anti-B) causan una hemolisis rápida. Otros (por ejemplo, anticuerpos anti-LE) causan una lisis celular lenta; aún otros no dañan directamente las células, pero causan su adherencia a y destrucción por fagocitos. En contraposición, los anticuerpos de Rh en eritrocitos no activan el complemento y destruyen células predominantemente por fagocitosis extravascular. Los ejemplos en que el antígeno es un componente del tejido son rechazo de injerto agudo temprano (hiperagudo) de un riñón trasplantado, que es debido a la presencia de anticuerpo contra endotelio vascular, y síndrome de Goodpasture, que es debido a la reacción de anticuerpo con endotelio de membrana basal glomerular y alveolar. En síndrome de Goodpasture experimental, el complemento es un mediador importante de lesión, pero el papel del complemento no se ha determinado claramente en el rechazo de injerto agudo temprano.

Los ejemplos de reacciones debidas a acoplamiento hapténico con células o tejido Incluyen muchas de las reacciones de hlpersensibilidad a fármacos (por ejemplo, anemia hemolltlca Inducida por penicilina, véase a continuación).

Las reacciones de hipersensibllldad antl-receptor alteran la función celular como resultado de la unión de anticuerpo a receptores de membrana. En muchas enfermedades (por ejemplo, mlastenla grave, enfermedad de Graves, diabetes ¡nsullnorresistente), se han reseñado anticuerpos contra receptores de membrana celular. En algunos pacientes diabéticos con resistencia a Insulina extrema, se han mostrado anticuerpos contra receptores de Insulina, que evitan por tanto la unión de Insulina a su receptor. En pacientes con enfermedad de Graves, se ha Identificado un anticuerpo contra el receptor de hormona estimulante de tiroides (TSH) que simula el efecto de TSH sobre su receptor, dando como resultado hlpertlroldlsmo.

Los mecanismos de tipo III implican en su mayoría anticuerpos que forman complejos ¡nmunltarlos con antigeno. Los complejos en circulación activan el complemento, se unen a eritrocitos (que se fagocltan entonces en el bazo), dejan la circulación y desencadenan la Inflamación en espacios de tejido (reacción de Arthus), o se fagocltan por macrófagos que presentan antfgeno, liberan atocinas y activan los linfocltos B y T. IgE, IgA, IgG e IgM forman todas complejos con antígeno. Las reacciones de tipo III son el resultado de la deposición de complejos ¡nmunltarlos en tejidos, particularmente piel, articulaciones y riñones. La nefritis crónica por ¡nmunocomplejos da cuenta de la mayoría de casos de glomerulonefrltls en seres humanos. Son afecciones en que los complejos ¡nmunltarlos (Cl) parecen desempeñar algún papel: enfermedad del suero debida a suero, fármacos o antígeno de hepatitis vírica; lupus slstémlco eritematoso; artritis reumatolde; poliarteritis, crioglobullnemla; neumonltls por hipersensibllldad; aspergllosls broncopulmonar; glomerulonefrltls aguda; glomerulonefritis membranoprollferatlva crónica y enfermedad renal asociada. En aspergilosls broncopulmonar, enfermedad del suero Inducida por fármaco o suero y algunas formas de enfermedad renal, se cree que una reacción mediada por IgE precede a la reacción de tipo III.

Son modelos animales estándares de reacciones de tipo III la reacción de Arthus local y la enfermedad del suero experimental. En la reacción de Arthus (típicamente una reacción cutánea local), se hlperlnmunlzan en primer lugar los animales, Induciendo grandes cantidades de anticuerpos de IgG en circulación, y se les procura entonces una pequeña cantidad de antígeno por vía intradérmica. El antígeno precipita con la IgG en exceso y activa el complemento, de modo que aparece rápidamente una lesión local edematosa dolorosa altamente Inflamatoria (de 4 a 6 h), que puede evolucionar hasta un absceso estéril que contiene muchas células pollmorfonucleares y después hasta necrosis de tejido. Puede observarse al microscopio una vasculitis necrosante con luces arterlolares obstruidas. No hay retardo temporal previo a la reacción porque el anticuerpo está ya presente.

Las reacciones de tipo I, II y III están causadas por anticuerpos. Las... [Seguir leyendo]

1. Uso de un inhibidor de IL-18 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de un trastorno de hipersensibilidad de tipo IV, en el que el inhibidor de IL-18 se selecciona de

proteína de unión a IL-18 (IL-18BP),

una IL-18BP fusionada con una ¡nmunoglobulina o un fragmento de la misma, en la que la proteína fusionada se une a IL-18,

un derivado funcional de IL-18BP, en el que la IL-18BP está ligada a polietilenglicol (PEG), o una fracción activa de la misma que tiene una actividad similar a IL-18BP.

2. El uso según la reivindicación 1, en el que el trastorno de hipersensibilidad es hipersensibilidad de tipo retardado.

3. El uso según la reivindicación 1 o 2, en el que el trastorno de hipersensibilidad es hipersensibilidad de contacto.

4. El uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento comprende adicionalmente un interferón, para uso simultáneo, secuencial o separado.

5. El uso según la reivindicación 4, en el que el interferón es interferón (5.

6. El uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento comprende adicionalmente un Inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF) para uso simultáneo, secuencial o separado.

7. El uso según la reivindicación 6, en el que el inhibidor de TNF es TBP I y/o TBP II.

8. El uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento comprende

adicionalmente un agente antiinflamatorio, para uso simultáneo, secuencial o separado.

9. El uso según la reivindicación 8, en el que el agente antünflamatorlo es un Inhibidor de COX.

1. El uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento comprende adlclonalmente un agente antialérgico para uso simultáneo, secuencial o separado.

11. El uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el inhibidor de IL-18 se usa en una

cantidad de ,1 a 1 mg/kg de peso corporal o de ,1 a 1 mg/kg de peso corporal o de ,1 a 1 mg/kg de peso corporal o de 5 mg/kg de peso corporal.

12. El uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el inhibidor de IL-18 se administra por vía subcutánea.

13. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que el inhibidor de IL-18 se administra por vía intramuscular.

14. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que el inhibidor de IL-18 se administra por vía tópica.

15. Uso de un vector de expresión que comprende la secuencia de codificación de un inhibidor de IL-18 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de un trastorno de hipersensibilidad de tipo IV, en el que el inhibidor de IL-18 se selecciona de proteína de unión a IL-18 (IL-18BP), proteína fusionada, derivado funcional como se definen en la reivindicación 1 o fracción activa de la misma que tiene una actividad similar a IL- 18BP.

16. Uso de un vector para inducir y/o potenciar la producción endógena de un inhibidor de IL-18 en una célula en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de un trastorno de hipersensibilidad de tipo IV, en el que el inhibidor de IL-18 se selecciona de proteína de unión a IL-18 (IL-18BP), proteína fusionada, derivado funcional como se define en la reivindicación 1 o fracción activa de la misma que tiene una actividad similar a IL-18BP.

17. Uso de una célula que se ha modificado genéticamente para producir un inhibidor de IL-18 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de un trastorno de hipersensibilidad de tipo IV, en el que el inhibidor de IL-18 se selecciona de proteína de unión a IL-18, proteína fusionada, derivado funcional como se define en la reivindicación 1, o fracción activa de la misma que tiene una actividad similar a IL-18BP.