Métodos de tratamiento usando conjugados de anticuerpo anti-ErbB-maitansinoide.

Conjugado huMAb4D5-8(Herceptin®)-maitansinoide, conjugado de fragmento de anticuerpo huMAb4D5-8 que se une a antígeno-maitansinoide,

o una formulación farmacéutica que comprende dicho conjugado huMAb4D5- 8(Herceptin®)-maitansinoide o un conjugado de fragmento de anticuerpo huMAb4D5-8 que se une a antígenomaitansinoide, para utilizar en un método de tratamiento de un tumor, en el que el tumor se caracteriza por la sobreexpresión de ErbB2 y no responde o responde mal al tratamiento con huMAb4D5-8(Herceptin®).

Métodos de tratamiento usando conjugados de anticuerpo anti-ErbB-maitansinoide Antecedentes de la invención Campo de la invención La presente invención se refiere a métodos de tratamiento, especialmente terapias contra el cáncer dirigidas a receptores ErbB, utilizando conjugados de anticuerpo anti-receptor ErbB-maitansinoide, y artículos de fabricación adecuados para utilizar en dicho métodos.

Descripción de la técnica relacionada 1. Maitansina y maitansinoides La maitansina fue aislada por primera vez del arbusto de África oriental Maytenus serrata (patente de EEUU n.º 3.896.111) . Posteriormente, se descubrió que ciertos microbios también producen maitansinoides, tales como maitansinol y ésteres de C-3 maitansinol (patente de EEUU n.º 4.151.042) . Se describen el maitansinol y análogos del maitansinol sintéticos, por ejemplo, en las patentes de EEUU n.os 4.137.230; 4.248.870; 4.256.746; 4.260.608; 4.265.814; 4.294.757; 4.307.016; 4.308.268; 4.308.269; 4.309.428; 4.313.946; 4.315.929; 4.317.821; 4.322.348; 4.331.598; 4.361.650; 4.364.866; 4.424.219; 4.450.254; 4.362.663; y 4.371.533, las descripciones de las cuales se incorporan en el presente documento por referencia.

La maitansina y los maitansinoides son muy citotóxicos, pero su uso clínico en la terapia del cáncer se ha visto seriamente limitado por sus graves efectos secundarios sistémicos atribuidos principalmente a su baja selectividad por tumores. Los ensayos clínicos con maitansina han tenido que detenerse debido a los graves efectos adversos sobre el sistema nervioso central y el sistema gastrointestinal (Issel et al., Can. Trtmnt. Rev., 5:199-207 (1978) ) .

2. La familia ErbB de receptores de tirosina quinasas y anticuerpos anti-ErbB

Los miembros de la familia ErbB de receptores de tirosina quinasas son importantes mediadores del crecimiento, la diferenciación y la supervivencia celular. La familia de receptores incluyen cuatro miembros diferenciados, que incluyen el receptor del factor del crecimiento epidérmico (EGFR o ErbB1) , HER2 (ErbB2 o p185neu) , HER3 (ErbB3) y HER4 (ErbB4 o tyro2) .

El receptor p185neu fue identificado originariamente como el producto del gen transformante procedente de neuroblastomas de ratas tratadas de modo químico. La forma activada del protooncogén neu se produce como resultado de una mutación puntual (de valina a ácido glutámico) en la región transmembrana de la proteína 40 codificada. Se observa amplificación del homólogo humano de neu en cánceres de mama y ovario, y se correlaciona con una mala prognosis (Slamon et al., Science, 235:177-182 (1987) ; Slamon et al., Science, 244:707-712 (1989) ; y patente de EEUU n.º 4.968.603) . Hasta la fecha, no se ha indicado ninguna mutación puntual análoga a la del protooncogén neu para tumores humanos. También se ha observado la sobreexpresión de ErbB2 (con frecuencia, pero no de forma uniforme, debida a la amplificación de genes) en otros carcinomas, que incluyen carcinomas de 45 estómago, endometrio, glándulas salivares, pulmón, riñón, colon, tiroides, páncreas y vejiga. Véase, entre otros, King et al., Science, 229:974 (1985) ; Yokota et al., Lancet, 1:765-767 (1986) ; Fukushigi et al., Mol. Cell Biol., 6:955958 (1986) ; Geurin et al., Oncogene Res., 3:21-31 (1988) ; Cohen et al., Oncogene, 4:81-88 (1989) ; Yonemura et al., Cancer Res., 51:1034 (1991) ; Borst et al., Gynecol. Oncol., 38:364 (1990) ; Weiner et al., Cancer Res., 50:421-425 (1990) ; Kern et al., Cancer Res., 50:5184 (1990) ; Park et al., Cancer Res., 49:6605 (1989) ; Zhau et al., Mol. 50 Carcinog., 3:354-357 (1990) ; Aasland et al., Br. J. Cancer, 57:358-363 (1988) ; Williams et al., Pathobiology, 59:46-52 (1991) ; y McCann et al., Cancer, 65:88-92 (1990) . ErbB2 puede estar sobreexpresado en cáncer de próstata (Gu et al., Cancer Lett., 99:185-9 (1996) ; Ross et al., Hum. Pathol., 28:827-33 (1997) ; Ross et al., Cancer. 79:2162-70 (1997) ; y Sadasivan et al., J. Urol., 150:126-31 (1993) ) . Una forma de corte y empalme del oncogén erbB2 que codifica un receptor ErbB2 constitutivamente fosforilado en la tirosina se describe en la solicitud PCT WO 00/20579, 55 publicada el 13 de abril, 2000. La proteína erbB2 codificada por el variante de corte y empalme tiene una deleción dentro de marco de 16 aminoácidos (CVDLDDKGCPAEQRAS) , dos de los cuales son restos cisteína conservados.

Se han descrito anticuerpos dirigidos contra los productos de proteínas de ErbB2 humano y p185neu de rata. Drebin et al. han generado anticuerpos contra el producto del gen neu de rata, p185neu. Véase, por ejemplo, Drebin et al., 60 Cell, 41:695-706 (1985) ; Myers et al., Meth. Enzym., 198:277-290 (1991) ; y el documento WO94/22478. Drebin et al., Oncogene, 2:273-277 (1988) indican que mezclas de anticuerpos reactivos con dos regiones diferenciadas de p185neu dan como resultado unos efectos antitumorales sinérgicos en células NIH-3T3 transformadas con neu implantadas en ratones atímicos. Véase, también la patente de EEUU n.º 5.824.311, expedida el 20 de octubre, 1998.

Se han descrito otros anticuerpos anti-ErbB2 con diversas propiedades en Tagliabue et al., Int. J. Cancer, 47:933937 (1991) ; McKenzie et al., Oncogene, 4:543-548 (1989) ; Maier et al., Cancer Res., 51:5361-5369 (1991) ; Bacus et al., Molecular Carcinogenesis, 3:350-362 (1990) ; Stancovski et al. PNAS (USA) , 88:8691-8695 (1991) ; Bacus et al., Cancer Research, 52:2580-2589 (1992) ; Xu et al., Int. J. Cancer, 53:401-408 (1993) ; el documento WO94/00136; Kasprzyk et al., Cancer Research, 52:2771-2776 (1992) ; Hancock et al., Cancer Res., 51:4575-4580 (1991) ; Shawver et al., Cancer Res., 54:1367-1373 (1994) ; Arteaga et al., Cancer Res., 54:3758-3765 (1994) ; Harwerth et al., J. Biol. Chem., 267:15160-15167 (1992) ; la patente de EEUU n.º 5.783.186; y Klapper et al., Oncogene, 14:20992109 (1997) .

Hudziak et al., Mol. Cell. Biol., 9 (3) :1165-1172 (1989) describen la generación de un panel de anticuerpos anti-ErbB2 que se caracterizaron utilizando la línea de células de tumor de mama humano SK-BR-3. Se determinó la proliferación celular relativa de las células SK-BR-3 después de la exposición a anticuerpos mediante tinción con violeta cristal de las monocapas después de 72 horas. Utilizando este ensayo, se obtuvo la máxima inhibición con el anticuerpo denominado 4D5, que inhibe la proliferación celular en 56%. Otros anticuerpos en el panel redujeron la proliferación celular en un grado menor en este ensayo. También se descubrió que el anticuerpo 4D5 sensibiliza a líneas de células de tumor de mama que sobreexpresan ErbB2 frente a los efectos citotóxicos del TNF-. Véase también la patente de EEUU n.º 5.677.171, expedida el 14 de octubre, 1997. Los anticuerpos anti-ErbB2 analizados en Hudziak et al. han sido caracterizados más a fondo en Fendly et al., Cancer Research, 50:1550-1558 (1990) ; Kotts et al., In Vitro, 26 (3) :59A (1990) ; Sarup et al., Growth Regulation, 1:72-82 (1991) ; Shepard et al., J. Clin. Immunol., 11 (3) :117-127 (1991) ; Kumar et al., Mol. Cell. Biol., 11 (2) :979-986 (1991) ; Lewis et al., Cancer Immunol. Immunother., 37:255-263 (1993) ; Pietras et al., Oncogene, 9:1829-1838 (1994) ; Vitetta et al., Cancer Research, 54:5301-5309 (1994) ; Sliwkowski et al., J. Biol. Chem., 269 (20) :14661-14665 (1994) ; Scott et al., J. Biol. Chem., 266:14300-5 (1991) ; D'souza et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 91:7202-7206 (1994) ; Lewis et al., Cancer Research, 56:1457-1465 (1996) ; y Schaefer et al., Oncogene, 15:1385-1394 (1997) .

El anticuerpo anti-HER2 monoclonal murino inhibe el crecimiento de líneas de cáncer de mama que sobreexpresan HER2 en el nivel 2+ y 3+, pero no presenta actividad sobre células que expresan niveles más bajos de HER2 (Lewis et al., Cancer Immunol. Immunother. (1993) ) . Basándose en esta observación, el anticuerpo 4D5 se humanizó (Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89: 4285-4289 (1992) ) . La versión humanizada denominada HERCEPTIN (huMAb4D5-8, rhuMAb HER2, patente de EEUU n.º 5.821.337) se ensayó en pacientes con cáncer de mama cuyos tumores sobreexpresan HER2, pero que han avanzado después de una quimioterapia convencional (Baselga et al., J. Clin. Oncol., 14:737-744 (1996) ) ; Cobleigh et al., J. Clin. Oncol., 17: 2639-2648 (1999) ) . La mayoría de los pacientes en este ensayo expresan HER2 al nivel 3+, aunque una fracción la constituían tumores 2+. De forma notable, HERCEPTIN induce respuestas clínicas en 15% de los pacientes (una respuesta completa en 4% de los pacientes, y respuestas parciales en 11%) , y la mediana de la duración de estas respuests fue de 9, 1 meses. HERCEPTIN ha recibido el permiso de comercialización de the Food and Drug Administration el 25 de septiembre, 1998, para el tartamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos tumores... [Seguir leyendo]

1. Conjugado huMAb4D5-8 (Herceptin®) -maitansinoide, conjugado de fragmento de anticuerpo huMAb4D5-8 que se une a antígeno-maitansinoide, o una formulación farmacéutica que comprende dicho conjugado huMAb4D5

8 (Herceptin®) -maitansinoide o un conjugado de fragmento de anticuerpo huMAb4D5-8 que se une a antígenomaitansinoide, para utilizar en un método de tratamiento de un tumor, en el que el tumor se caracteriza por la sobreexpresión de ErbB2 y no responde o responde mal al tratamiento con huMAb4D5-8 (Herceptin®) .

2. Conjugado, según la reivindicación 1, o formulación farmacéutica, según la reivindicación 1, para utilizar en dicho 10 método de tratamiento de un tumor, en el que el maitansinoide es maitansina, maitansinol o un éster de maitansinol.

3. Conjugado, según la reivindicación 1 ó 2, o formulación farmacéutica, según la reivindicación 1 ó 2, para utilizar en dicho método de tratamiento de un tumor, en el que el maitansinoide es DM1.

4. Conjugado, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o formulación farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para utilizar en dicho método de tratamiento de un tumor, en el que se utiliza un segundo anticuerpo anti-ErbB2 en dicho método de tratamiento de un tumor.

5. Conjugado, según la reivindicación 4, o formulación farmacéutica, según la reivindicación 4, para utilizar en dicho método de tratamiento de un tumor, en el que el segundo anticuerpo anti-ErbB2 es un anticuerpo que bloquea la activación de ligando de ErbB2.

6. Conjugado, según la reivindicación 4, o formulación farmacéutica, según la reivindicación 4, para utilizar en dicho método de tratamiento de un tumor, en el que el segundo anticuerpo anti-ErbB2 es 2C4 humanizado (ATCC HB25 12697) .

7. Conjugado, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o formulación farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para utilizar en dicho método de tratamiento de un tumor, en el que el cáncer se caracteriza por la sobreexpresión del receptor ErbB2 en un nivel 2+ o superior.

8. Conjugado, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o formulación farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para utilizar en dicho método de tratamiento de un tumor, en el que el cáncer es un cáncer de mama.