TRATAMIENTO DE TRASTORNOS GENERALIZADOS DEL DESARROLLO.

La presente invención se refiere al tratamiento nutricional de trastornos generalizados del desarrollo, por ejemplo autismo. Antecedentes de la invención ES 2 365 469 T3 El autismo es una enfermedad del desarrollo compleja que se caracteriza por deficiencias en la interrelación social, la comunicación y la flexibilidad de pensamiento y comportamiento (Wing, 96). Las deficiencias se hacen evidentes en la niñez temprana (aproximadamente 2 años) y se mantienen hasta la edad adulta, teniendo un grave efecto sobre el aprendizaje y la integración social del individuo. Las estimaciones de prevalencia han aumentado en gran medida en estos últimos años, probablemente debido a unos mejores métodos de diagnóstico y a una mayor conciencia pública y clínida del trastorno (Wing, 02): las mejores estimaciones actuales varían de 1:1000 a 1:200 (Fombonne, 99). El autismo es un miembro de una familia extensa de trastornos generalizados del desarrollo (TGD), que también incluyen los trastornos de Asperger y de Rett. Todos los PDD requieren para su diagnóstico la tríada de deficiencias sociales, de comunicación y de comportamiento identificada por Wing. Otros trastornos similares, tales como el trastorno de déficit de atención (TDA), los trastornos de hiperactividad y la esquizofrenia, en general muestran dichas deficiencias, pero no se requiere su presencia para el diagnóstico. El grupo de trastornos que habitualmente presentan la tríada de Wing, tanto si se requiere para el diagnóstico como si no, a menudo se denominan el espectro autista. La etiología de la enfermedad es desconocida, siendo la opinión consensuada de los expertos que una predisposición genética puede interaccionar con factores ambientales multivariables para provocar el trastorno. La incertidumbre acerca de las posibles causas y los mecanismos de la enfermedad ha provocado que las opciones terapéuticas disponibles para los individuos afectados sean escasas. Los tratamientos farmacéuticos actuales en general abordan los síntomas secundarios de la enfermedad, no los aspectos esenciales. Por ejemplo, habitualmente se emplean neurolépticos para moderar el comportamiento de agresión y de mordeduras, se utilizan SSRI para tratar la depresión, y estimulantes para mejorar el control de los impulsos o la hiperactividad. Se admite que estas estrategias tienen un valor restringido para controlar el trastorno en general (Bostic, 05). Los péptidos opioides de la orina de niños autistas fueron observados por primera vez a finales de los 80 (Israngkun, 86). Estos péptidos se forman mediante el procesamiento de las proteínas gluten y caseína de la dieta en el intestino, y normalmente no se absorben hacia el cuerpo. El gluten forma gliadomorfinas y la caseína forma casomorfinas. Estos péptidos, que se denominan colectivamente exorfinas (Zioudrou, 79), tienen una estructura fundamentalmente idéntica y son potentes factores inductores de psicosis (Lindstrom, 84). Si se compromete la estructura del intestino, estos péptidos pueden entrar en el cuerpo. Se ha desarrollado la hipótesis del intestino permeable o exceso de opioides, que propone que el autismo, al menos en un subconjunto de la población, puede ser provocado por la entrada de exorfinas en el cuerpo procedentes de un intestino permeable, lo cual permite su transporte en sangre hasta el cerebro y el posterior daño al cerebro. La hipótesis ha ido acumulando respaldo a lo largo de los años tras la caracterización más a fondo de los péptidos urinarios (Shattock, 90; Reichelt, 91), la definitiva demostración de un intestino permeable en autistas (por ejemplo, DEufemia, 96), así como la caracterización estructural de la patología GI. También se ha sugerido que la intolerancia a proteínas de los alimentos y/o la alergia a las proteínas de los alimentos desempeñan un papel en el autismo, y parece haber aspectos paralelos entre el autismo y los trastornos inflamatorios. Se ha propuesto la hipótesis de que la relación entre el autismo y la desregulación inmunológica GI puede estar relacionada con enterocolitis e hiperplasia linfoide ileal observada de modo macroscópico. Aunque la hiperplasia linfoide ileal puede ser más prevalente en niños con autismo regresivo, también se observa en niños con alergias alimentarias y estreñimiento grave, siendo este último un descubrimiento extremadamente común en niños autistas. Se han indicado desequilibrios en los procesos inmunológicos e inflamatorios en pacientes autistas. Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) obtenidas de niños autistas con síntomas GI producen más factor de necrosis tumoral- (TNF-) que los sujetos control en respuesta a la estimulación con proteína de la leche de vaca, 2 lo cual sugiere el papel de la alergia alimentaria no-IgE. Se han advertido problemas GI asociados con el autismo, y se estima que afectan a aproximadamente 20-30% de la población. Los síntomas varían de hinchamiento y dolor abdominal a deposiciones sueltas y diarrea, y se han advertido correlaciones con intolerancias alimentarias (por ejemplo, Goodwin, 71; Lightdale, 01). De manera interesante, los péptidos urinarios están presentes en >90% de los autistas, lo cual sugiere que puede haber una disfunción GI subclínica en la mayoría de los autistas, que sólo se expresa como problemas GI significativos en el 20-30% indicado anteriormente. Las observaciones originales de los péptidos urinarios y la hipótesis del intestino permeable/exceso de opioides condujeron a los primeros estudios clínicos sobre intervenciones en la dieta, de modo específico dietas exentas de caseína y gluten (Reichelt, 90; Knivsberg, 95; Lucarelli, 95). Por desgracia, aunque estos estudios sugirieron que una intervención en la dieta podía mejorar las mediciones GI y autistas a lo largo de periodos de tiempo largos (hasta 4 años), su diseño no permitió confirmar un efecto directo entre el control de la dieta y la eficacia clínica. Existen estudios que se están desarrollando en la actualidad para confirmar la eficacia de una dieta de exclusión (por ejemplo, NIMH 04), pero un estudio recientemente publicado ha logrado la calidad metodológica requerida para apoyar el efecto clínico (Knivsberg, 02). El estudio compara el impacto de una dieta exenta de caseína/gluten frente a una dieta normal en las mediciones autistas clínicas a lo largo de un año en 20 niños autistas con unos niveles de péptidos urinarios anormalmente altos. Se observó una reducción significativa en los rasgos autistas en los niños con dieta restringida. Además de informes anecdóticos de los padres, los estudios de casos y los estudios sin control, este estudio presta un apoyo provisional a la intervención en la dieta como una opción eficaz en el autismo (Millward, 05). Los datos disponibles sugieren que existe una deficiencia GI subclínica en la mayoría de los autistas que se expresa como síntomas gastrointestinales a gran escala, tales como una función de barrera disminuida y diarrea, en un subconjunto significativo de la población. Las dietas de exclusión han demostrado mejorar la función GI y autista, y mantener la mejoría durante periodos de tiempo largos. Sumario de la invención Según un primer aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de una formulación nutricional administrable por vía oral, que comprende (a) aminoácidos libres como única fuente de proteínas, (b) grasa, y (c) carbohidratos, en la que: a. la composición de aminoácidos comprende al menos L-alanina, L-arginina, L-ácido aspártico, L-cistina, glicina, Lhistidina, L-isoleucina, L-lisina, L-metionina, L-fenilalanina, L-prolina, L-serina, L-treonina, L-triptófano, L-tirosina, Lvalina, L-carnitina y taurina; b. la grasa comprende ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga; y c. los carbohidratos comprenden fibras dietéticas; para la fabricación de un medicamento para la administración como única fuente diaria de proteínas, o como suplemento nutricional para dietas de exclusión, siendo dichos aminoácidos en la formulación nutricional la única fuente diaria de proteínas, o suplementan en parte las deficiencias provocadas por la exclusión de ciertas proteínas en la dieta, para el tratamiento de trastornos generalizados del desarrollo. Según un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona una formulación nutricional que comprende (a) aminoácidos libres como única fuente de proteínas, (b) grasa, y (c) carbohidratos, en la que: a. la composición de aminoácidos comprende al menos L-alanina, L-arginina, L-ácido aspártico, L-cistina, glicina, Lhistidina, L-isoleucina, L-lisina, L-metionina, L-fenilalanina, L-prolina, L-serina, L-treonina, L-triptófano, L-tirosina, Lvalina, L-carnitina y taurina; b. la grasa comprende ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga; y c. los carbohidratos comprenden fibras dietéticas; ES 2 365 469 T3 para... [Seguir leyendo]

1.- El uso de una formulación nutricional administrable por vía oral, que comprende (a) aminoácidos libres como única fuente de proteínas, (b) grasa, y (c) carbohidratos, en el que: a. la composición de aminoácidos comprende al menos L-alanina, L-arginina, L-ácido aspártico, L-cistina, glicina, Lhistidina, L-isoleucina, L-lisina, L-metionina, L-fenilalanina, L-prolina, L-serina, L-treonina, L-triptófano, L-tirosina, Lvalina, L-carnitina y taurina; b. la grasa comprende ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga; y c. los carbohidratos comprenden fibras dietéticas; para la fabricación de un medicamento para la administración como única fuente diaria de proteínas, o como suplemento nutricional para dietas de exclusión, siendo dichos aminoácidos en la formulación nutricional la única fuente diaria de proteínas, o suplementan en parte las deficiencias provocadas por la exclusión de ciertas proteínas en la dieta, para el tratamiento de trastornos generalizados del desarrollo. 2.- El uso según la reivindicación 1, en el que el trastorno generalizado del desarrollo es el autismo. 3.- El uso según la reivindicación 1, en el que el trastorno generalizado del desarrollo es el trastorno de Asperger o el trastorno de Rett. 4.- El uso según la reivindicación 1, en el que: b. la grasa comprende al menos 10% en peso de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga, basado en el peso de la grasa en la composición; c. los carbohidratos comprenden entre 5% y 50% en peso de fibras dietéticas, basado en el peso total de los carbohidratos en la composición; y en el que el porcentaje en peso de los aminoácidos es al menos 5%, de grasa es hasta 20%, y los carbohidratos son entre 10% y 70% del peso seco de la composición. 5.- El uso según la reivindicación 4, en el que los aminoácidos libres comprenden también L-glutamina. 6.- El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la formulación incorpora bacterias probióticas. 7.- Una formulación nutricional que comprende (a) aminoácidos libres como única fuente de proteínas, (b) grasa, y (c) carbohidratos, en la que: a. la composición de aminoácidos comprende al menos L-alanina, L-arginina, L-ácido aspártico, L-cistina, glicina, Lhistidina, L-isoleucina, L-lisina, L-metionina, L-fenilalanina, L-prolina, L-serina, L-treonina, L-triptófano, L-tirosina, Lvalina, b-carnitina y taurina; b. la grasa comprende ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga; y c. los carbohidratos comprenden fibras dietéticas; ES 2 365 469 T3 para el tratamiento de trastornos generalizados del desarrollo. 8.- Una formulación según la reivindicación 7, en la que el trastorno generalizado del desarrollo es el autismo. 9.- Una formulación según la reivindicación 7, en la que el trastorno generalizado del desarrollo es el trastorno de Asperger o el trastorno de Rett. 10.- Una formulación según la reivindicación 7, en la que: b. la grasa comprende al menos 10% en peso de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga, basado en el peso de la grasa en la composición; c. los carbohidratos comprenden entre 5% y 50% en peso de fibras dietéticas, basado en el peso total de los carbohidratos en la composición; y 11 ES 2 365 469 T3 en la que el porcentaje en peso de los aminoácidos es al menos 6%, de grasa es hasta 20%, y los carbohidratos son entre 10% y 70% del peso seco de la composición. 11.- Una formulación según la reivindicación 10, en la que los aminoácidos libres comprenden también L-glutamina. 12.- Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en la que la formulación incorpora 5 bacterias probióticas. 13.- Una composición que comprende aminoácidos como única fuente de proteínas, grasa, y carbohidratos, en la que: b. la composición de aminoácidos comprende al menos L-alanina, L-arginina, L-ácido aspártico, L-cistina, glicina, Lhistidina, L-isoleucina, L-lisina, L-metionina, L-fenilalanina, L-prolina, L-serina, L-treonina, L-triptófano, L-tirosina, L- 10 valina, L-carnitina y taurina; c. la grasa comprende al menos 10% en peso de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga, basado en el peso de la grasa en la composición; d. los carbohidratos comprenden entre 5% y 50% en peso de fibras dietéticas, basado en el peso total de los carbohidratos en la composición; y 15 en la que el porcentaje en peso de los aminoácidos es al menos 5%, de grasa es hasta 20%, y los carbohidratos son entre 10% y 70% del peso seco de la composición. 14.- Una composición según la reivindicación 13, que comprende además bacterias probióticas. 12