Compuestos de tiazolopiridina moduladores de sirtuina.

Un compuesto representado por la Fórmula Estructural (III):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde:

R3 se selecciona de hidrógeno, metoxipropilo, metoxiprop-1-inilo,**Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/068865.

Solicitante: GLAXOSMITHKLINE LLC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: Corporation Service Company, 2711 Centreville Road, Suite 400 Wilmington, Delaware 19808 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: PERNI,ROBERT B, NG,PUI YEE, DISCH,JEREMY S, OALMANN,CHRISTOPHER.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/437 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina.
  • A61K31/496 A61K 31/00 […] › Piperazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos, p. ej. rifampicina, tiotixeno.
  • A61K31/5377 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos, p. ej. timolol.
  • A61P19/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto.
  • A61P25/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • A61P3/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00).
  • A61P31/00 A61P […] › Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos.
  • A61P37/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos.
  • A61P5/50 A61P […] › A61P 5/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema endocrino. › para aumentar o potenciar la actividad de la insulina.
  • A61P9/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
  • C07D513/04 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 513/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por los grupos C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 499/00 - C07D 507/00. › Sistemas orto-condensados.

PDF original: ES-2544258_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Compuestos detiazolopiridina moduladores de sirtuina Antecedentes La familia de genes del regulador de información silenciada (SIR, por sus siglas en inglés) representa un grupo altamente conservado de genes presente en los genomas de organismos que abarcan desde arqueobacterias hasta eucariotas superiores. Las proteínas SIR codificadas están implicadas en diversos procesos, desde la regulación del silenciamiento de genes hasta la reparación del ADN. Las proteínas codificadas por miembros de la familia génica SIR muestran una elevada conservación de secuencia en un dominio central de 250 aminoácidos. Un gen bien caracterizado de esta familia es SIR2 de S. cerevisiae, que está implicado en el silenciamiento de locus HM que contienen información que especifica el tipo de reproducción sexual de la levadura, efectos de la posición de telómeros y el envejecimiento celular. La proteína Sir2 de levadura pertenece a una familia de histona desacetilasas. El homólogo de Sir2, CobB, en Salmonella typhimurium, funciona como una ADP-ribosil transferasa dependiente de NAD (nicotinamida adenina dinucleótido) .

La proteína Sir2 es una desacetilasa de clase III que utiliza NAD como cosustrato. A diferencia de otras desacetilasas, muchas de las cuales están implicadas en el silenciamiento de genes, la Sir2 es insensible a inhibidores de histona desacetilasa de clases I y II tales como la tricostatina A (TSA) .

La desacetilación de acetil-lisina por Sir2 está estrechamente acoplada a la hidrólisis de NAD, que produce nicotinamida y un nuevo compuesto de acetil-ADP ribosa. La actividad de desacetilasa dependiente de NAD de Sir2 es esencial para aquellas de sus funciones que pueden conectar su papel biológico con el metabolismo celular de la levadura. Los homólogos de Sir2 en mamíferos poseen actividad de histona desacetilasa dependiente de NAD. La mayoría dela información sobrelas funciones mediadas por Sir2 procede de estudios en levaduras.

Los estudios bioquímicos han demostrado que Sir2 puede desacetilar fácilmente las colas aminoterminales de histonas H3 y H4, dando como resultado la formación de 1-O-acetil-ADP-ribosa y nicotinamida. Las cepas con copias adicionales de SIR2 presentan un mayor silenciamiento de ADNr y una duración de vida 30% mayor. Se ha demostrado recientemente que copias adicionales del homólogo de SIR2 en C. elegans, sir-2.1 y el gen dSir2 de D. melanogaster prolongan considerablemente la duración de vida de estos organismos. Esto implica que la vía reguladora dependiente de SIR2 para el envejecimiento ha surgido tempranamente en la evolución y se ha conservado bien. Hoy en día se cree que los genes Sir2 han evolucionado para potenciar la salud y la resistencia al estrés de un organismo con el fin de aumentar sus probabilidades de sobrevivir ala adversidad.

En los seres humanos existen siete genes similares a Sir2 (SIRT1-SIRT7) que comparten el dominio catalítico conservado de Sir2. SIRT1 es una proteína nuclear que tiene el mayor grado de similitud de secuencia con respecto a Sir2. SIRT1 regula por desacetilación múltiples dianas celulares, entre ellas el supresor tumoral p53, el factor de señalización celular NF-κB y el factor de transcripción FOXO.

SIRT3 es una homóloga de SIRT1 que está conservada en procariotas y eucariotas. La proteína SIRT3 tiene como diana las crestas mitocondriales por medio de un dominio único localizado en el extremo N-terminal. SIRT3 tiene actividad de proteína desacetilasa dependiente de NAD+ y se expresa de manera ubicua, particularmente en tejidos metabólicamente activos. Una vez transferida a las mitocondrias, se cree que SIRT3 es escindida por una peptidasa de procesamiento dematrizmitocondrial (MPP, por sus siglas en inglés) para dar una forma activa más pequeña.

Desde hace más de 70 años se sabe que la restricción calórica mejora la salud y prolonga la duración de vida de los mamíferos. También se prolonga la duración de vida de la levadura, al igual que la de los metazoos, con intervenciones que se asemejen a la restricción calórica, por ejemplo la disminución de glucosa. El descubrimiento de que tanto la levadura como las moscas que carecen del gen SIR2 no viven más tiempo cuando se les somete a restricción calórica proporciona una prueba de que los genes SIR2 intervienen en los efectos beneficiosos para la salud de una dieta calórica restringida. Además, las mutaciones que reducen la actividad de la vía de PKA dependiente de cAMP (adenosina 3’, 5’-monofosfato) sensible a glucosa, de la levadura, prolongan la vida en células de tipo salvaje pero no en cepas sir2 mutantes, demostrando que probablemente SIR2 sea un componente clave situado en la ruta aguas abajo dela restricción calórica.

Los documentos US2007/037810, WO2008/156869, WO2007/019346 y WO2009/061453 describen derivados de tiazolo[5, 4-b]piridin-2-ilo como compuestosmoduladores de sirtuina.

Compendio En la presente memoria se proporcionan nuevos compuestos moduladores de sirtuina y métodos de uso de los mismos.

En un aspecto, la invención proporciona compuestos moduladores de sirtuina de la Fórmula Estructural (III) como se describen con detallemás adelante.

En otro aspecto, se describen métodos para usar compuestos moduladores de sirtuina, o composiciones que comprenden compuestos moduladores de sirtuina. En determinadas realizaciones, se pueden utilizar compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina para una diversidad de aplicaciones terapéuticas, que incluyen, por ejemplo, aumentar la duración de la vida de una célula y tratar y/o prevenir una amplia variedad de enfermedades y trastornos que incluyen, por ejemplo, enfermedades o trastornos relacionados con el envejecimiento o el estrés, diabetes, obesidad, enfermedades neurodegenerativas, neuropatía inducida por sustancias quimioterapéuticas, neuropatía asociada con un episodio isquémico, enfermedades y/o trastornos oculares, enfermedad cardiovascular, trastornos de la coagulación sanguínea, inflamación y/o enrojecimiento, etc. También se pueden emplear compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina para tratar una enfermedad o trastorno en un sujeto que se beneficiaría de una actividad mitocondrial incrementada, para potenciar el rendimientomuscular, para aumentar los niveles de ATP en el músculo o bien para tratar o prevenir lesiones del tejido muscular asociadas con hipoxia o isquemia. En otras realizaciones, se pueden emplear compuestos moduladores de sirtuina que reducen el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina para una diversidad de aplicaciones terapéuticas que incluyen, por ejemplo, aumentar la sensibilidad celular al estrés, aumentar la apoptosis, tratar el cáncer, estimular el apetito y/o estimular el aumento de peso, etc. Tal como se describirá con mayor detalle más adelante, los métodos comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuestomodulador de sirtuina.

En ciertos aspectos, se pueden administrar los compuestos moduladores de sirtuina solos o bien en combinación con otros compuestos, entre ellos otros compuestos moduladores de sirtuina u otros agentes terapéuticos.

Descripción detallada 1. Definiciones Cuando se empleen en la presente memoria, los siguientes términos y expresiones tendrán los significados expuestos a continuación. Salvo que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen el mismo significado que una persona con pericia ordinaria en la técnica entiende normalmente.

El término "agente" se emplea en la presente memoria para indicar un compuesto químico, una mezcla de compuestos químicos, una macromolécula biológica (como un ácido nucleico, un anticuerpo, una proteína o parte de la misma, por ejemplo un péptido) o un extracto preparado a partir de materiales biológicos tales como bacterias, plantas, hongos o células o tejidos animales (particularmente de mamíferos) . La actividad de tal agente puede hacerlo adecuado como "agente terapéutico", que es una sustancia (o sustancias) biológicamente, fisiológicamente o farmacéuticamente activa que actúalocal o sistémicamente en un sujeto.

La expresión "animales de compañía" se refiere a gatos y a perros. Tal como se emplea en la presente memoria, el término "perro" (o "perros") indica cualquier miembro de la especie Canis familiaris, de la que existe un gran número de razas distintas. El término "gato" (o "gatos") se refiere a un animal felino, incluidos gatos domésticos y otros miembros dela familia Felidae, género Felis.

"Diabetes" se refiere a nivel elevado de azúcar en sangre o cetoacidosis,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto representado por la Fórmula Estructural (III) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R3 se selecciona de hidrógeno, metoxipropilo, metoxiprop-1-inilo,

2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R3 se selecciona de hidrógeno,

3. Un compuesto según la reivindicación 1 que es 5- (3-metoxipropil) -2-fenil-N- (2- (6- (pirrolidin-110 ilmetil) tiazolo[5, 4-b]piridin-2-il) fenil) tiazol-4-carboxamida:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto según la reivindicación 1 que es 2-fenil-N- (2- (6- (pirrolidin-1-ilmetil) tiazolo[5, 4-b]piridin-2il) fenil) tiazol-4-carboxamida:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto según la reivindicación 1 que es 5- (3-metoxiprop-1-in-1-il) -2-fenil-N- (2- (6- (pirrolidin-1ilmetil) tiazolo[5, 4-b]piridin-2-il) fenil) tiazol-4-carboxamida:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y un 10 vehículofarmacéuticamenteaceptable.

7. La composición según la reivindicación 6, en donde la composiciónfarmacéutica está libre de pirógenos.

8. La composición según la reivindicación 7, que comprende además un agente activo adicional.

9. La composición según la reivindicación 8, en donde el agente activo adicional se selecciona entre: agentes

antiinflamatorios, analgésicos, agentes antimicrobianos, agentes antifúngicos, antibióticos, vitaminas, antioxidantes y 15 agentes bloqueadores solares.

10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para uso como una sustancia terapéutica activa.

11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para uso en el tratamiento de un paciente que padece o es susceptible a resistencia a la insulina, un síndrome metabólico, diabetes o sus complicaciones, o para aumentar la resistencia a la insulina en un paciente.

12. El compuesto para uso según la reivindicación 11, en donde el sujeto es un ser humano.

13. El compuesto para uso según la reivindicación 11, que comprende además administrar un agente activo adicional.

14. El compuesto para uso según la reivindicación 13, en donde el agente activo adicional se selecciona entre:

agentes antiinflamatorios, analgésicos, agentes antimicrobianos, agentes antifúngicos, antibióticos, vitaminas, 25 antioxidantes y agentes bloqueadores solares.


 

Patentes similares o relacionadas:

Imagen de 'CD52 soluble para su uso en el tratamiento o la prevención de…'CD52 soluble para su uso en el tratamiento o la prevención de la esclerosis múltiple o de la artritis reumatoide, del 29 de Julio de 2020, de THE WALTER AND ELIZA HALL INSTITUTE OF MEDICAL RESEARCH: Uno cualquiera o más de: i) glucoproteína CD52 soluble, ii) una proteína de fusión que comprende la glucoproteína CD52 soluble como una primera proteína, y una segunda proteína; […]

Compuestos y sus efectos sobre el control del apetito y la sensibilidad a la insulina, del 10 de Junio de 2020, de IMPERIAL COLLEGE INNOVATIONS LIMITED: Un éster de propionato de inulina para su uso en la terapia para la reducción del apetito, ingesta de alimentos y/o ingesta de calorías y/o para mejorar […]

Formulaciones de liberación sostenida utilizando vehículos no acuosos, del 29 de Abril de 2020, de Amylin Pharmaceuticals, LLC: Una formulación fabricada premezclada para inyección que comprende una suspensión de (i) un vehículo no acuoso farmacéuticamente aceptable que 5 comprende […]

Combinación de una insulina y un agonista de GLP-1, del 18 de Diciembre de 2019, de SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH: Combinación farmacéutica que comprende (a) Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-insulina humana o/y una sal de la misma tolerable desde el punto de vista […]

Bifidobacterias para el tratamiento de diabetes y afecciones relacionadas, del 30 de Octubre de 2019, de Dupont Nutrition Biosciences ApS: Una bacteria de la especie Bifidobacterium animalis subesp. lactis cepa 420 (B420) para su uso en el tratamiento de una o más de las siguientes […]

Composición que comprende la proteína HIP/PAP o uno de sus derivados para el tratamiento de la resistencia a la insulina, del 11 de Septiembre de 2019, de THE HEALTHY AGING COMPANY: Proteína HIP/PAP, o uno de sus derivados, para su utilización para el tratamiento o la prevención de la resistencia a la insulina en sujetos no insulino-requirientes, […]

Inhibidores de fumagilol metap2 modificados o conjugados con polímeros para uso en el tratamiento de la obesidad, del 17 de Julio de 2019, de Syndevrx, Inc: Un compuesto para uso terapéutico para causar pérdida de peso en un sujeto que lo necesita, en donde el sujeto tiene sobrepeso u obesidad, en donde […]

Formulaciones novedosas de agonistas de la exendina y métodos de administración de los mismos, del 15 de Mayo de 2019, de Amylin Pharmaceuticals, LLC: Una formulación farmacéutica que es una forma farmacéutica líquida estable adecuada para la administración en múltiples usos que comprende del 0, 005% al 0, 4% (p/v) de un […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .