Alovudina para usar en el tratamiento o prevención de VIH con administración simultánea o secuencial de zidovudina en una relación molar de alovudina a zidovudina en el intervalo de 1:100 a 1:350

Campo técnico

Esta invención se refiere al tratamiento de VIH y composiciones farmacéuticas en las que los antivirales de VIH conocidos, alovudina y zidovudina, se administran en una relación especificada, opcionalmente en combinación con otros antivirales.

Técnica antecedente

La zidovudina, también conocida como AZT o 2'3'–didesoxi–3'–azido–timidina, fue el primer análogo nucleósido registrado para usaren el tratamiento de VIH. La zidovudina inhibe la enzima de la transcriptasa inversa viralmente codificada, bloqueando así el ciclo de replicación viral y reduciendo efectivamente la progresión de SIDA. Cuando se introdujo en primer lugar y se prescribió como monoterapia a largo plazo, la zidovudina se asoció con varias patologías tisulares que presentan los síntomas de disfunción mitocondrial, incluyendo miopatía del músculo esquelético, cardiomiopatía dilatada y hepatoxicidad. Aunque todavía se usa ampliamente junto con otros antivirales de VIH, la toxicidad, en particular la toxicidad hematológica, y los temas de desarrollo de la resistencia limitan el uso clínico de zidovudina. La pauta de administración actual es una dosificación de dos veces al día, típicamente 300 mg dos veces al día (esto es, una dosis diaria para un adulto de 600 mg tomada en forma de comprimidos separados de 300 mg por la mañana y por la noche).

Incluso las formas farmacéuticas unitarias de combinación tales como CombivirTM (zidovudina más lamivudina) o TrizivirTM (zidovudina más lamivudina más abacavir) se deben tomar dos veces al día. Esto no es una pauta de dosificación conveniente la mayoría de las veces desde el punto de vista del cumplimiento de un paciente. Sin embargo, es peor con pacientes de VIH ya que muchos pacientes con prescripción de zidovudina necesitan tomar todavía más fármacos antivirales de VIH tales como inhibidores de proteasa y/o inhibidores no nucleósidos o medicaciones sintomáticas tales como antifúngicos, antivirales anti–CMV, antipsicóticos o estimuladores inmunes. Estos productos farmacéuticos adicionales se toman con frecuencia a una periodicidad diferente a la de zidovudina (una vez al día, tres veces al día, etc.) llevando a pautas de administración de pastillas muy complejas con escaso cumplimiento. Por ejemplo, es común que los pacientes con VIH avanzado tengan una carga de pastillas en exceso de 15 – 20 comprimidos al día, en varios momentos durante el día, algunos en ayunas y algunos con las comidas, y con un número variable de pastillas en cada momento.

El incumplimiento de las pautas de dosificación es de vital importancia en el caso de VIH, en el que los mutantes de escape del fármaco surgen fácilmente debido a la escasa capacidad de corrección de pruebas de la maquinaria reproductora de VIH. La selección y propagación de los mutantes de escape del fármaco se acelera de manera espectacular si la concentración mínima de suero de las medicaciones de VIH y la concentración intracelular de trifosfatos nucleósidos se sitúa por debajo de cierto umbral. Esto sucede rápidamente en pacientes de VIH si la pauta de administración prescrita no se sigue de forma exhaustiva.

La alovudina (también conocida como FLT o 2',3'–didesoxi–3'–fluorotimidina) era un antiviral prometedor de VIH en el desarrollo clínico a principios de los años 90. Su desarrollo se terminó después de que se observara toxicidad hematológica dependiente de la dosis en pacientes infectados con el virus. En base a los experimentos de cultivos celulares, esta toxicidad hemopoética se atribuyó por parte de Sundseth y col. Antmicrob Ag Chemother 1996 40 (2): 331 – 335 a la fragmentación de AND y apoptosis. Sin embargo, estudios recientes revelan que la toxicidad de alovudina se debe a la inhibición de la síntesis de ADN mitocondrial.

La solicitud de patente internacional WO91/01137 que se presentó antes de que se terminara el desarrollo original de alovudina, describe un efecto antiviral sinérgico de combinaciones de antivirales 3'–fluorados tales como FLT (ahora conocido como alovudina por la DCI) y ciertos nucleótidos 2',3'–didesoxi entre los que se incluye AZT (ahora conocido como zidovudina por la DCI). La solicitud de patente ilustra las combinaciones con una relación de AZT:FLT de 1:1 y 8:1 en experimentos in vitro y animales. La solicitud de patente deja claro que se prefiere que la FLT y AZT se administren en cantidades sustancialmente iguales. Por ejemplo, en la línea 16 de la página 5 de la solicitud de patente se indica que el intervalo preferido de FLT a AZT que proporciona un efecto sinérgico es de 10:1 a 1:20, siendo el intervalo óptimo de 1:1 a 1:10 FLT:AZT. La Tabla 1 del documento WO91/01137 indica que FLT:AZT en la relación 1:1 tenía un índice terapéutico superior, CI50/CI50 relativo a la relación FLT:AZT 1:8 como se mide por medio de un ensayo de inmunofluorescencia y un índice terapéutico comparable como se mide por medio de ELISA.

La solicitud de patente internacional W02004/002433 describe una combinación alternativa de alovudina y otro inhibidor nucleósido de transcriptasa inversa, a saber abacavir. La actividad sinérgica en lo que se refiere a la reducción viral se identificó en ensayos clínicos de pacientes infectados con VIH en los que se recetó a los pacientes 7,5 mg de alovudina una vez al día como adicional a tratamientos antirretrovirales existentes. El diseño del estudio y los resultados globales se describen en Katlama y col. AIDS 2004 18 (9): 1299 – 1304. Se aprecia en particular que se han excluido los pacientes que ya se han tratado con zidovudina, ya que parecía que la estrecha similitud estructural de alovudina y zidovudina podría dar como resultado una toxicidad hematológica adicional. El abacavir se administra de forma típica 300 mg dos veces al día o 600 mg una vez al día. Esto corresponde a una relación molar de 1:70 alovudina a abacavir. Se confirmó la sinergia antiviral en la memoria descriptiva de la patente en el cultivo celular en una relación molar de 1:200. Sin embargo, no se midió la toxicidad celular ni mitocondrial de la combinación. Como se muestra en los ejemplos comparativos de la presente memoria descriptiva, alovudina:abacavir en una relación molar intermedia de estos valores no es capaz de invertir la toxicidad mitocondrial de alovudina.

La interacción de los inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa, en especial en lo que se refiere a la toxicidad mitocondrial es un fenómeno complejo y poco entendido. En una serie de estudios muy completos reseñados en Vidal y col. Antimicrob Ag Chemother 2006 50 (11): 3824 – 3832, el inhibidor nucleósido de transcriptasa inversa tenofovir mostró que potenciaba espectacularmente la toxicidad mitocondrial (como se mide por medio de depleción de ADN mt) de didanosina (ddl). A dosificaciones de didanosina 3 uM: tenofovir 30 uM (es decir, 1:10 sobre una base molar) la reducción en ADNmt era de aproximadamente el 80% y el >90% en relaciones molares superiores. Por el contrario, el tenofovir no afectaba a la toxicidad mitocondrial de zidovudina cuando se ensayó zidovudina 3, 40 y 200 uM a tenofovir 30 uM (es decir, 1:10, alrededor de 1:1 y alrededor de 6,5:1).

Breve descripción de la invención

Ahora los inventores han descubierto que la co–administración de alovudina y zidovudina en un intervalo particular de relaciones aparte de los de la técnica anterior producen una interacción con toxicidad mitocondrial sorprendentemente reducida, mientras que retienen la eficacia antiviral sinérgica de alovudina y zidovudina.

La presente solicitud desvela un procedimiento para el tratamiento o profilaxis de VIH que comprende la administración simultánea o secuencial de alovudina y zidovudina en una relación molar en el intervalo de 1:100 a 1:350. De forma adecuada, el procedimiento comprende la administración de una cantidad segura y eficaz de alovudina y zidovudina, a un sujeto con necesidad del mismo, para tratar o evitar de esta forma el VIH.

Por consiguiente, en un primer aspecto de la invención se proporciona alovudina para usar en el tratamiento o prevención de VIH con la administración simultánea o secuencial de zidovudina en una relación molar de alovudina a zidovudina en el intervalo de 1:100 a 1:350.

De forma adicional, se proporciona zidovudina para usar el tratamiento o prevención de VIH con la administración simultánea o secuencial de alovudina en una relación molar de alovudina a zidovudina en el intervalo de 100:1 a 350:1.

Un...

1. Alovudina para usar en el tratamiento o prevención de VIH con administración simultánea o secuencial de zidovudina en una relación molar de alovudina a zidovudina en el intervalo de 1:100 a 1:350.

2. Alovudina de acuerdo con la reivindicación 1, para usar con zidovudina en una relación molar de alovudina a zidovudina en el intervalo de 1:150 a 1:250, preferiblemente de

1:150 a 1:200.

3. Alovudina de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, en la que la administración de alovudina está en el intervalo de 2 -4 mg al día y la administración de zidovudina está en el intervalo de 300 -900 mg al día.

4. Alovudina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la dosis de alovudina es de 2 -4 mg una vez al día y zidovudina 300 mg dos veces al día.

5. Alovudina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la alovudina se administra en una forma de dosificación unitaria una vez al día.

6. Zidovudina para usar en el tratamiento o prevención de VIH con administración simultánea o secuencial de alovudina en una relación molar de alovudina a zidovudina en el intervalo de 1:100 a 1:350.

7. Zidovudina de acuerdo con la reivindicación 6, para usar con alovudina en una relación molar de alovudina a zidovudina en el intervalo de 1:150 a 1:250, preferiblemente de

1:150 a 1:200.

8. Zidovudina de acuerdo con la reivindicación 6 o reivindicación 7, en la que la dosificación de alovudina está en el intervalo de 2 -4 mg al día y la dosificación de zidovudina está en el intervalo de 300 -900 mg al día .

9. Zidovudina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en la que la dosis de alovudina es de 2 -4 mg una vez al día y zidovudina 300 mg dos veces al día.

10. Uso de alovudina y zidovudina en la fabricación de medicamentos para administración simultánea o secuencia, en el que los medicamentos se adaptan para fomentar la dosificación en una relación molar de alovudina a zidovudina en el intervalo de 1:100 a

1:350.

11. Una composición farmacéutica que comprende alovudina y zidovudina en una relación molar en el intervalo de 1:100 a 1:350 y en la que la alovudina está presente en el intervalo de 2 -4 mg y la zidovudina está presente en el intervalo de 300 -900 mg.

10 12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 en la que la relación está en el intervalo de 1:150 a 1:250, preferiblemente de 1:150 a 1:200.

13. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 ó 12, que comprende adicionalmente uno o dos agentes farmacéuticos adicionales.

14. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, presentada en una forma de dosificación unitaria una vez al día.

15. Un kit de partes que comprende: 20 (i) una composición farmacéutica que comprende alovudina; y

(ii) una composición farmacéutica que comprende zidovudina;

caracterizado porque la alovudina y zidovudina están presentes en el kit en una relación molar en el intervalo de 1:100 a 1:350.