Terapia de combinación con acetato de glatiramero y rasagilina para el tratamiento de esclerosis múltiple.

Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de acetato de glatiramero y una cantidad derasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para aliviar un síntoma de una forma de esclerosismúltiple en un sujeto administrando periódicamente la composición farmacéutica al sujeto.

Terapia de combinación con acetato de glatiramero y rasagilina para el tratamiento de esclerosis múltiple Campo de la invención La presente invención se refiere a terapia de combinación para tratar esclerosis múltiple.

Antecedentes de la invención Una de las enfermedades neurológicas más comunes en seres humanos adultos es la esclerosis múltiple. Esta afección es una enfermedad inflamatoria crónica del SNC caracterizada patológicamente por desmielinización. Existen cinco formas principales de esclerosis múltiple 1) esclerosis múltiple benigna; 2) esclerosis múltiple recidivante remitente (EMRR) ; 3) esclerosis múltiple progresiva secundaria (EMPS) ; 4) esclerosis múltiple progresiva 10 primaria (EMPP) ; y 5) esclerosis múltiple progresiva recidivante (EMPR) . La esclerosis múltiple benigna está caracterizada por 1-2 reagudizaciones con recuperación completa, no existe discapacidad duradera y no hay progresión de la enfermedad durante 10-15 años después del brote inicial. No obstante, la esclerosis múltiple benigna puede progresar dando otras formas de esclerosis múltiple. Los pacientes que padecen EMRR experimentan reagudizaciones esporádicas o recidivas, así como periodos de remisión. Las lesiones y la evidencia 15 de pérdida axonal pueden o no pueden ser visibles por MRI en pacientes con EMRR. La EMPS puede desarrollarse a partir de la EMRR. Las pacientes que padecen EMPS tienen recidivas, un grado disminuido de recuperación durante las remisiones, menos frecuencia de remisiones y déficits neurológicos más pronunciados que los pacientes con EMRR. Ventrículos agrandados, que son marcadores de atrofia del cuerpo calloso, el centro de la línea media y la médula espinal son visibles por MRI en pacientes con EMPS. La EMPP está caracterizada por una progresión continua de déficits neurológicos crecientes sin ataques distintivos ni remisiones. Lesiones cerebrales, daños en la medula espinal difusos y evidencias de pérdida axonal son evidentes por MRI en pacientes con EMPP. La EMPR tiene periodos de empeoramientos agudos mientras se continúa a lo largo de un transcurso de déficits neuronales crecientes sin remisiones. Las lesiones son evidentes por MRI en pacientes que padecen EMPR (Multiple sclerosis: its diagnosis, symptoms, types and stages, 2003 <http://www.albany.net/~tjc/multiple-sclerosis.html>)

Algunos investigadores han planteado la hipótesis de que la esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmunitaria (Compston, Genetic susceptibility to multiple sclerosis, en McAlpine’s Mutiple Sclerosis, Matthews, B. ed., Londres: Churchill Livingstone, 1991, 301-319; Hafler y Weiner, MS: A CNS and systemic autoimmune disease, Imnunol. Today, 1989, 10:104-107; Olsson, Inmunology of multiple sclerosis, Curr. Opin. Neurol. Neurosurg., 1992, 5:195202) . Una hipótesis autonimunitaria está apoyada por el modelo de encefalomielitis alérgica experimental (EAE) de esclerosis múltiple, en el que la inyección de determinados componentes de mielina en animales genéticamente susceptibles conduce a desmielinización del SNC mediada por linfocitos T (Parkman, Graft-versus-host Disease, Ann. Rev. Med., 1991, 42: 189-197) . Otra teoría con respecto a la patogénesis de la esclerosis múltiple es que un virus, bacteria u otro agente precipita una respuesta inflamatoria en el SNC que conduce a la destrucción de mielina directa o indirecta (”espectadora”) , potencialmente con un componente autoinmunitario inducido (Lampert,

Autoimmune and virus-induced demyelinating diseases. A review, Am. J. Path., 1978, 91:176-208; Martyn, The epidemiology of multiple sclerosis, in McAlpine’s Multiple Sclerosis, Matthews, B., ed., Londres: Churchil Livingstone, 1991, 3-40) . Another experimental model of multiple sclerosis, Theiler’s murine encephalomyelitis virus (TNEV) (Dal Canto, M.C. y H.L. Lipton. 1977. Multiple sclerosis. Animal model: Theiler’s virus infection in mice. Am. J. Path. 88:497-500; Rodriguez M. y col. 1987. Theiler’s murine encephalomyelitis: a model of demyelination and persistence of virus. Crit. Rev. Immunol., 7:325) , apoyan la teoría de que un agente extraño inicia la esclerosis múltiple. En el modelo TMEV, la inyección del virus tiene como consecuencia la desmielinización de la médula espinal.

El acetato de glatiramero (GA) , también conocido como copolímero 1, se ha demostrado que es eficaz en el tratamiento de esclerosis múltiple (EM) (Lampert, Autoimmune and virus-induced demyelinating diseases. A review, Am. J. Path., 1978, 91:176-208) . Las inyecciones diarias por vía subcutánea de acetato de glatiramero (20

mg/inyección) reducen las tasas de recidiva, la progresión de discapacidad, la aparición de nuevas lesiones por imagen de resonancia magnética (MRI) , (Johnson y col., Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disabilíty in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind placebo-controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group, Neurol., 1995, 45:1268.) y la aparición de “agujeros negros” (Filippi y col., Glatiramero acetate reduces the proportion of MS lesions evolving into black holes, Neurol., 2001, 57:731-733) .

COPAXONE® es la denominación comercial de una formulación que contiene acetato de glatiramero como ingrediente activo. El acetato de glatiramero está autorizado para reducir la frecuencia de recidiva en esclerosis múltiple recidivante remitente. El acetato de glatiramero está constituido por sales acetato de polipéptidos sintéticos que contienen cuatro aminoácidos naturales: ácido L-glutámico, L-alanina, L-tirosina y L-lisina con una fracción molar promedio en el COPAXONE® de 0, 141, 0, 427, 0, 095 y 0, 338, respectivamente. En el COPAXONE®, el peso 55 molecular promedio del acetato de glatiramero es 4.700-11.000 daltons. Químicamente, el acetato de glatiramero se denomina (sal) acetato del polímero de ácido L-glutámico con L-alanina, L-lisina y L-tirosina. Su fórmula estructural es:

(Glu, Ala, Lys, Tyr) x CH3COOH (C5H9NO4·C3H7NO2·C6H14N2O2·C9H11NO3) x x C2H4O2

CAS – 147245-92-9.

El calendario de dosificación recomendado de COPAXONE® para esclerosis múltiple recidivante remitente es de 20 mg por día inyectados por vía subcutánea (“COPAXONE® en Physician’s Desk Reference, Medical Economics Co., 5 Inc., Montvale, NJ, 2003, 3214-3218; véanse también patente de Estados Unidos Nº 3.849.550, publicada el 19 de noviembre de 1974 por Teitelbaum y col.; patente de Estados Unidos Nº 5.800.808, publicada el 1 de septiembre de 1998 por Konfino y col.; patente de Estados Unidos Nº 5.858.964, publicada el 12 de enero de 1999 por Aharoni y col.; patente de Estados Unidos Nº 5.981.589, publicada el 9 de noviembre de 1999 por Konfino y col.; patente de Estados Unidos Nº 6.048.898, publicada el 11 de abril de 2000 por Konfino y col.; patente de Estados Unidos Nº

6.054.430, publicada el 25 de abril de 2000 por Konfino y col.; patente de Estados Unidos Nº 6.214.791, publicada el 10 de abril de 2001 por Arnon y col.; patente de Estados Unidos Nº 6.342.476, publicada el 29 de enero de 2002 por Konfino y col.; patente de Estados Unidos Nº 6.362.161, publicada el 26 de marzo de 2002 por Konfino y col., todas las cuales se incorporan al presente documento por referencia) .

La rasagilina tiene la denominación química R (+) -N-propargil-1—aminoindano y su fórmula estructural es:

La rasagilina ha mostrado ser eficaz en modelos de apoplejía (Speiser Z. y col.; Eliash S. y col.) y en modelos de traumatismo craneoencefálico (Huang W. y col.) . La rasagilina, sus sales, su preparación y su uso para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, trastornos de memoria y otros trastornos neurológicos ha sido el objeto de numerosas patentes, incluidas la patente de Estados Unidos Nº 5.387.612, publicada el 7 de febrero de 1995 por 20 Youdim y col., la patente de Estados Unidos Nº 5.453.446, publicada el 26 de septiembre de 1995 por Youdim y col.; la patente de Estados Unidos Nº 5.457.133, publicada el 10 de octubre de 1995 por Youdim y col.; la patente de Estados Unidos Nº 5.519.061, publicada el 21 de mayo de 1996 por Youdim y col.; la patente de Estados Unidos Nº 5.532.415, publicada el 2 de julio de 1996 por Youdim y col.; la patente de Estados Unidos Nº 5.576.353, publicada el 19 de noviembre 1996 por Youdim y col.; la patente de Estados Unidos Nº 5.599.991, publicada el 4 de febrero 25 1997 por Youdim y col.; la patente de Estados Unidos Nº 5.668.181, publicada el 16 de septiembre 1997 por Youdim y col.; la patente de Estados Unidos Nº 5.786.390, publicada el 28 de julio de 1998 por Youdim y col.; la patente de Estados Unidos Nº 5.519.061, publicada el 21 de mayo de... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de acetato de glatiramero y una cantidad de rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para aliviar un síntoma de una forma de esclerosis múltiple en un sujeto administrando periódicamente la composición farmacéutica al sujeto.

2. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de acetato de glatiramero para aliviar un síntoma de una forma de esclerosis múltiple en un sujeto en combinación con rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma administrando periódicamente la composición farmacéutica y la rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma al sujeto.

3. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para aliviar un síntoma de una forma de esclerosis múltiple en un sujeto en combinación con acetato de glatiramero administrando periódicamente la composición farmacéutica y el acetato de glatiramero al sujeto.

4. Un envase con las composiciones i) y ii) para su uso en el alivio de un síntoma de una forma de esclerosis múltiple que comprende i) una primera composición farmacéutica que comprende una cantidad de acetato de glatiramero y un vehículo 15 farmacéuticamente aceptable;

ii) una segunda composición farmacéutica que comprende una cantidad de rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo farmacéuticamente aceptable; y

iii) instrucciones de uso de la primera y segunda composiciones farmacéuticas conjuntamente para aliviar un síntoma de una forma de esclerosis múltiple en un sujeto.

5. La composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o el envase para su uso según la reivindicación 4, en los que la forma de esclerosis múltiple es esclerosis múltiple recidivante remitente.

6. La composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o 5 o el envase para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 4-5, en los que el síntoma es la frecuencia de las recidivas, la frecuencia de reagudizaciones clínicas o la acumulación de discapacidad física.

7. La composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o 5-6 o el envase para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 4-6, en los que la cantidad de acetato de glatiramero está en el intervalo de 10 a 600 mg/semana.

8. La composición farmacéutica o el envase para su uso según la reivindicación 7, en los que la cantidad de acetato de glatiramero es de 300 mg/semana.

9. La composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o 5-8 o el envase para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 4-8, en los que la cantidad de acetato de glatiramero está en el intervalo de 50 a 150 mg/día.

10. La composición farmacéutica o el envase para su uso según la reivindicación 9, en los que la cantidad de acetato de glatiramero es de 100 mg/día.

11. La composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o 5-6 o el envase para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 4-6, en los que la cantidad de acetato de glatiramero está en el intervalo de 10 a 80 mg/día.

12. La composición farmacéutica o el envase para su uso según la reivindicación 11, en los que la cantidad de acetato de glatiramero es de 20 mg/día.

13. La composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o 5-12 o el envase para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 4-12, en los que la cantidad de rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma está en el intervalo de 0, 01 mg/día a 100 mg/día.

14. La composición farmacéutica o el envase para su uso según la reivindicación 13, en los que la cantidad de rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es de 2 mg/día.

15. La composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2, 3 o 5-14, en la que la administración periódica de acetato de glatiramero se efectúa diariamente.

16. La composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2, 3 o 5-14, en la que la administración periódica de acetato de glatiramero se efectúa dos veces al día con la mitad de la cantidad.

17. La composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2, 3 o 5-14, en la que la 50 administración periódica de acetato de glatiramero se efectúa una vez cada 5 a 9 días.

18. La composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2, 3 o 5-17, en la que la administración del acetato de glatiramero precede sustancialmente la administración de la rasagilina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

19. La composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2, 3 o 5-17, en la que la

administración de la rasagilina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma precede la administración del acetato de glatiramero.

20. La composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2, 3 o 5-19, en la que la administración del acetato de glatiramero se efectúa por vía subcutánea, intraperitoneal, intravenosa, intramuscular, intraocular u oral y la administración de rasagilina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se efectúa por

vía oral.

21. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 20, en la que la administración de acetato de glatiramero se efectúa por vía subcutánea y la administración de rasagilina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se efectúa por vía oral.

22. El envase para su uso según la reivindicación 4, en el que la cantidad de acetato de glatiramero está en el 15 intervalo de 10 a 600 mg.

23. El envase para su uso según la reivindicación 22, en el que la cantidad de acetato de glatiramero es de 300 mg.

24. El envase para su uso según la reivindicación 22, en el que la cantidad de acetato de glatiramero es de 20 mg.

25. El envase para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 4 .

2. 24, en el que la cantidad de rasagilina

o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma está en el intervalo de 0, 1 mg a 100 mg.

26. El envase para su uso según la reivindicación 25, en el que la cantidad de rasagilina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma es de 2 mg.

27. Un producto que contiene acetato de glatiramero y rasagilina como una preparación combinada para su uso simultáneamente, por separado o secuencialmente en tratamiento.

28. El producto para su uso según la reivindicación 27 para su uso simultáneamente, por separado o 25 secuencialmente en el tratamiento de esclerosis múltiple.

29. El producto para su uso según una cualquiera de las reivindicacione.

2. 28, en el que el uso es secuencial a un intervalo de hasta 24 horas.

30. El producto para su uso según la reivindicación 29, en el que el intervalo es de 1 a 12 horas.

31. El producto para su uso según la reivindicación 30, en el que el intervalo es de 2 horas. 30 32. El producto para su uso según una cualquiera de las reivindicacione.

2. 28, en el que el uso es por separado.

33. El producto para su uso según una cualquiera de las reivindicacione.

2. 28, en el que el uso es simultáneo.

34. Acetato de glatiramero y rasagilina para su uso en el tratamiento de esclerosis múltiple, administrándose el acetato de glatiramero y la rasagilina simultáneamente, por separado o secuencialmente.

35. El acetato de glatiramero y la rasagilina para su uso según la reivindicación 34, administrándose el acetato de 35 glatiramero y la rasagilina secuencialmente en un intervalo de hasta 24 horas.

36. El acetato de glatiramero y la rasagilina para su uso según la reivindicación 35, siendo el intervalo de 1 a 12 horas.

37. El acetato de glatiramero y la rasagilina para su uso según la reivindicación 36, siendo el intervalo de 2 horas.

38. El acetato de glatiramero y la rasagilina para su uso según la reivindicación 34, administrándose el acetato de 40 glatiramero y la rasagilina por separado.

39. El acetato de glatiramero y la rasagilina para su uso según la reivindicación 34, administrándose el acetato de glatiramero y la rasagilina simultáneamente.

40. Rasagilina para su uso en el tratamiento de esclerosis múltiple en un paciente que está siendo tratado con acetato de glatiramero para el tratamiento de esclerosis múltiple.

41. Rasagilina para su uso en el tratamiento de esclerosis múltiple en una población de pacientes que están siendo tratado con acetato de glatiramero para el tratamiento de esclerosis múltiple.