La presente invención está relacionada con la preparación de unos nuevos análogos taxánicos y los intermedios preparados a partir de las ciclohexenonas que incorporan el anillo C al sistema policíclico,

así como un novedoso método para acceder a dichos compuestos. Estos poseen el sistema biciclo[5.3.1]undecano (anillos A y B) fusionado a un anillo de seis miembros (C), y debido a sus características estructurales poseen propiedades farmacológicas de interés

Taxanos, sus precursores y procedimiento para su obtención.

Sector de la técnica

La presente invención se refiere a una nueva clase de análogos taxánicos y a los procedimientos para su preparación. Debido a sus características estructurales poseen propiedades farmacológicas de interés, las cuales también son objeto de esta patente. La presente invención también se refiere a nuevos intermedios que pueden ser empleados en el procedimiento sintético.

Antecedentes de la invención

El Taxol (paclitaxel) es un derivado taxano-terpénico, que se aisló en 1971 de la corteza del taxus brevifolia y que desde 1992 se utiliza (aprobada por la FDA, US Food and Drug Administration) en el tratamiento de metástasis del cáncer de ovario y posteriormente para el tratamiento del cáncer de pecho (revisión sobre este tema véase Taxol: Science and Applications; Suffness, M., Ed.; CRC: Boca Raton, FL, 1995. Taxane Anticancer Agents: Basic Science and Current Status; Georg, G. I., Chen, T. T., Ojima, I., Vyaqs, D. M. Eds.; ACS Symposium Series 583; American Chemical Society: Washington, DC, 1995). El mecanismo de acción se cree que implica la formación y hiperestabilización de los microtúbulos, y de esta forma no se produce la disociación de los microtúbulos, etapa esencial para completar el ciclo de la división celular. También se ha publicado que el Taxol induce la expresión de citoxinas, y que afecta la actividad de las quinasas, bloqueando procesos esenciales de la metástasis mediante un mecanismo aún no determinado. Por todo ello, el taxol ha atraído la atención de los científicos, no solo por su inusual mecanismo de acción, sino también por su actividad contra todo tipo de cánceres que se ha probado, y porque es miembro de una familia de compuestos naturales, los taxanos. Los taxanos poseen en común los tres anillos básicos (ABC), diferenciándose en los diversos sustituyentes que poseen en las distintas posiciones del esqueleto carbocíclico. Los análogos más interesantes de todos ellos son el taxotere (docetaxel) que presenta una mayor solubilidad y actividad y IDN5109 que es el primero con una buena biodisponibilidad oral y potente actividad antitumoral (Nicoletti, M. I. y col. Cancer Research, 2000, 60, 842). Actualmente, tanto el taxol (paclitaxel) como el taxotere (docetaxel) están considerados entre los fármacos antitumorales más importantes en tratamientos de quimioterapia, y de hecho ya empiezan a utilizarse genéricos. Sin embargo, el tratamiento con estas drogas a menudo ocasiona una serie de efectos secundarios indeseados, así como "resistencia a múltiples fármacos" (MDR, multidrug resistance), un problema frecuente que se da en la quimioterapia, y por el que las células tumorales se hacen resistentes a varios agentes citotóxicos debido generalmente a la sobreexpresión de la P-glicoproteína (Pgp), una proteína transmembrana (Galletti, E. y col. ChemMedChem, 2007, 2, 920). La Pgp actúa como una bomba que expulsa las citotoxinas de la célula, manteniendo la concentración intracelular del fármaco a niveles inocuos (Verweij, J.; Clavel, M.; Chevalier, B. Ann. Oncol. 1994, 5, 495. Casazza, A. M.; Fairchild, C. R. In Drug Resistance Cancer Treatment and Research; Freidreich, E. J., Series Ed.; Hait, W. N., Ed.; Kluwer Academic Publishers: New York, 1996; Chapter 6, pp 149. Horwitz, S. B. Taxol: Mechanism of Action and Resistance. In Stony Brook Symposium on Taxol and Taxotere; May 14, 1993; The State University of New York at Stony Brook: Stony Brook, NY, 1993; Abstracts 23. Gottesmann, M. M.; Pastan, I. Annu. Rev. Biochem. 1993, 62, 385. Rose, W. C.; Clark, J. L.; Lee, F. Y.; Casazza, A. M. Cancer Chemother. Pharmacol. 1997, 39, 446. Georg, G. I.; Boge, T. C.; Cheruvallath, Z. S.; Clowers, J. S.; Harriman, G. C. B.; Hepperle, M.; Park, H. In Taxol: Science and Applications; CRC Press: New York, 1995; p 317). Otro de los problemas que se encuentran a la hora de utilizar estos compuestos es el de su baja solubilidad en agua, lo cual dificulta su administración. Por todo ello, la investigación en el campo de la química de los taxanos ha ido derivando en los últimos años hacia la búsqueda de análogos del paclitaxel que sean más efectivos y menos tóxicos, mediante la modificación de su estructura básica, lo que ha resultado en la preparación de numerosos análogos que surgen de modificaciones de los anillos A, B, C, del anillo de oxetano y de la cadena lateral. Sin embargo, de los más de 200 taxoides que se han preparado a lo largo de los últimos años, principalmente mediante la modificación de taxanos naturales, muy pocos han dado lugar a análogos más potentes y selectivos, o solubles ni con mejor índice terapéutico. Alguno de estos análogos se encuentran en etapas avanzadas de estudios clínicos ya que además son activos con tumores que presentan MDR, tales como Milataxel, Simotaxel y TL-310 por Wyeth; IDN5109 por Bayer/Indexa; BMS-184476, BMS-188797 y BMS-275183 por Bristol-Myers Squibb; DJ-927 Daichi Pharmaceuticals y XRP9881, XRP6258 por Aventis. En general aquellos compuestos que presentan una mayor actividad, tienen un espectro de acción tan amplio como el del propio taxol. Los diversos estudios de relación estructura-actividad (SAR) del taxol llevados a cabo (The Chemistry and Farmacology of Taxol and its Derivates, Farina, V., Ed.; Elsevier: Amsterdam, 1995. Kingston, D. G. I. J. Nat. Prod. 2000, 63, 726. Kingston, D. G. I.; Yuan, H.; Jagtap, P. J.; Samala, L. The Chemistry of Taxol and Related Compounds in Progress in the Chemistry of Organic Natural Products; Herz, W.; Kirby, G. W.; Moore, R. E.; Steglich, W.; Tamm, Ch. Eds.; Springer-Verlag: New York, 2002, Vol. 84) han permitido construir una imagen bastante buena de dicha relación. En general, podemos estimar que los grupos con orientación α (benzoato en C2, acetato en C4, cadena lateral) juegan un papel fundamental en su actividad, admitiendo pequeñas modificaciones que pueden mejorar su actividad, mientras que los grupos de orientación β difieren bastante entre ellos, siendo el acetato en C10 fundamental para su actividad. A pesar de todo, es complicado predecir el efecto que inducirá una determinada modificación en la estructura.

Durante estos últimos anos diversos grupos de investigación han estudiado extensamente distintos métodos para la preparación tanto total como parcial del taxol y sus derivados así como de otros taxanos. Las primeras síntesis totales fueron descritas por Nicolaou (Nature 1994, 367, 630) y Holton (J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1597 and 1599) de forma casi simultánea. La ruta de Nicolaou se basaba en una estrategia convergente en la que se construían por separado los anillos A y C, que posteriormente eran unidos por la parte inferior del esqueleto mediante una reacción de Shapiro. Posteriormente el anillo B se completaba mediante una reacción de McMurray, quedando las últimas etapas para la construcción del anillo D e introducción de la cadena aminoacídica.

Holton empleó el producto natural (-)-borneol como material de partida para generar un alcohol protegido cuya posterior epoxidación y fragmentación condujeron a la formación del esqueleto AB del taxol, que finalmente se transformó en el sistema ABC. Las últimas etapas suponen la elaboración del anillo de oxetano.

La síntesis de Danishefsky (J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2843) es la única hasta la fecha que comienza con el anillo D preformado. La clave para el éxito de esta aproximación fue la protección del grupo hidroxilo de C4 como un éter bencílico en lugar de con un grupo acetilo, evitando así complicaciones de participación del grupo vecino por su parte. El derivado que contiene el sistema bicíclico CD se preparó a partir de la cetona de Wieland-Miescher, y luego se acopló con el anillo A. El anillo central de ocho miembros se preparó mediante un acoplamiento de Fleck intramolecular, proporcionado el sistema tetracíclico ABCD, que finalmente se transformó en el taxol...

1. Compuestos de fórmula I

cada uno de sus enantiómeros, sus estereómeros o sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde,

excepto los compuestos en los que W¹ y W² son ambos grupos metilo.

2. Compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, en donde

3. Compuestos de fórmula I, según la reivindicación 2, en donde

4. Compuestos de fórmula 7

o cada uno de sus estereoisómeros, en donde,

excepto los compuestos en los que W¹ y W² son ambos grupos metilo.

5. Compuestos de fórmula 7, según la reivindicación 4, en donde

6. Compuestos de fórmula 7, según la reivindicación 5, en donde

7. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula 7, o cada uno de sus estereómeros,

que comprende una ciclación de metátesis del dienino de fórmula general (6) en el que los grupos alílico y enínico de las posiciones C3 y C8 están en disposición trans,

catalizada por uno o varios catalizadores metalocarbénicos en un disolvente adecuado, en donde

W¹, W², W³, W⁴, W⁷ y W⁹ son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre los siguientes grupos funcionales

hidrógeno, halógeno, hidroxi (-OH), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR₂), amina (-NH₂), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), aminocarbamoilo (-NRCOOR), ciano (-CN), tio (-SH), mercaptano (-SR), o los radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos radicales eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi, oxo (=O), tio, alcoxi, aciloxi, acilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil, carbonato, carbamato, amina, amina mono o disustituida, carboxiamida mono o disustituida, urea, heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;

W¹ y W² juntos son seleccionados entre oxo (=O), o los grupos cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados de cinco o más miembros (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno o los radicales hidroxi (-OH), oxo (=O), tio (-SH), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR₂), amina (-NH₂), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR) di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;

W⁵, W⁶ y W⁸ son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre los siguientes grupos funcionales

hidrógeno, halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR₂), amina (-NH₂), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), aminocarbamoilo (-NRCOOR), ciano (-CN), tio (-SH), mercaptano (-SR),

o los radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos radicales eventualmente sustituidos por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los halógenos, hidroxi, oxo, tio, alcoxi, aciloxi, acilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil, carbonato, carbamato, amina, amina mono o disustituida, carboxiamida mono o disustituida, urea, heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;

W⁴ y W⁵ juntos son seleccionados entre cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno o los radicales hidroxi (-OH), oxo (=O), tio (-SH), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR₂), amina (-NH₂), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR) di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 o 6 miembros;

P¹ y P² son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, radical alquílico lineal o ramificado, radical alquenílico lineal o ramificado, radical alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), acilo (-COR), alcoxicarbonil (-COOR), carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR);

R puede ser seleccionado entre los radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S); pudiendo estar cualquiera de dichos radicales eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi, oxo, tio, alcoxi, aciloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, carboxi o alcoxicarbonilo, heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 o 6 miembros;

e, Y puede ser un grupo metilo, propilo, etilo, isopropilo o tert-butilo.

8. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula 6, según la reivindicación 7, que comprende las siguientes etapas:

a) adición 1,4 a ciclohexenonas de fórmula (2),

de nucleófilos de fórmula (3) catalizado por metales, preferentemente Cu, Zn, Zr,

seguido de reacción del enolato resultante con un aldehído de fórmula (4),

obteniendo como producto de reacción un compuesto de fórmula (5):

b) modificaciones de grupos funcionales, tales como reducciones, oxidaciones, esterificaciones, alquilaciones, isomerizaciones, para dar lugar al compuesto de fórmula (6) en el que los sustituyentes, enínico (C3) y alílico (C8) se encuentran en disposición trans.,

en donde los grupos P¹ P², W¹, W², W³, W⁴, W⁵, W⁶, W⁷, W⁸ y W⁹ tienen el significado dado anteriormente en la reivindicación 7 y el grupo Y puede ser un grupo metilo, propilo, etilo, isopropilo o tert-butilo.

9. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula 7, según la reivindicación 7, caracterizado porque los catalizadores metalocarbénicos son preferiblemente alguno de los abajo indicados

y el disolvente se selecciona preferentemente entre diclorometano, tolueno, benceno, o tetracloroetano.

10. Un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I)

cada uno de sus enantiómeros, sus estereómeros o sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde,

que comprende, las siguientes etapas:

a) ciclación de metátesis del dienino de fórmula (6) catalizada por uno o varios catalizadores metalocarbénicos en un disolvente adecuado, para obtener los compuestos de fórmula (7),

en donde, Y puede ser un grupo metilo, propilo, etilo, isopropilo o tert-butilo;

b) reacción de oxidación del compuesto de fórmula (7), mediante epoxidación, que da lugar al diepóxido de fórmula (8):

que tras su tratamiento con [Cp₂TiCl]₂, da lugar a un diol de fórmula (9),

en la que ambos grupos hidroxilos están orientados hacia el mismo lado (cis),

c) acoplamiento de los compuestos de fórmula (9) con un compuesto de fórmula 28, en donde X puede ser hidroxilo o un buen grupo saliente, para dar lugar al compuesto de fórmula (I).

11. Un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I)

cada uno de sus enantiómeros, sus estereómeros o sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde,

que comprende las siguientes etapas:

a) ciclación de metátesis del dienino de fórmula (6) catalizada por uno o varios catalizadores metalocarbénicos en un disolvente adecuado,

en donde Y puede ser un grupo metilo, propilo, etilo, isopropilo o tert-butilo;

b) reacción de oxidación del compuesto de fórmula (7) mediante la epoxidación de dicho compuesto que da lugar a un derivado monoepoxidado de fórmula (10)

seguido de una reacción de hidroboración/oxidación en la que se forma el alcohol de fórmula (11),

c) reacción de oxidación del compuesto de fórmula (11), y posterior modificación del grupo hidroxilo resultante (esterificación, alquilación, etc.) en medio básico para dar lugar a un compuesto de fórmula (12):

cuya posterior reducción conduce al alcohol de fórmula (13),

con isomería trans entre los grupos C10 y C13,

d) acoplamiento de los compuestos de fórmula (13) con un compuesto de fórmula 28, en donde X puede ser hidroxilo o un buen grupo saliente, para dar lugar al compuesto de fórmula (I).

12. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en asociación con uno o varios productos farmacéuticamente aceptables.

13. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para preparar un medicamento destinado a un tratamiento antitumoral.

14. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6 para preparar un medicamento destinado a un tratamiento antifúngico.

15. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6 para preparar un medicamento destinado a un tratamiento antimicrobiano.

16. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6 para preparar un medicamento destinado a un tratamiento antivírico.

17. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6 para preparar un medicamento destinado a un tratamiento inmunosupresor.