SOLUCIÓN ANESTÉSICA TRANSPARENTE DE PROPOFOL, CON BAJA IRRITACIÓN VENOSA,

caracterizada por estar compuesta por lo menos por un 90% al 55% de Propofol, disuelto en un 10% al 45% de un Macrogol 15 hidroestearato (Solutol)

Antecedentes en el arte:

Por más de medio siglo, se ha empleado como agente inductor anestésico por vía indovenosa al tiopental sódico.

Con el pasaje del tiempo desde aproximadamente el año 1935 hasta 1990 se han introducido una variedad de medicamentos inductores indovenosos, los cuales sin desplazar al tiobarbiturato de su primer puesto, han presentado ventajas y desventajas las que son mejor ilustradas en al siguiente Tabla:

10 TIOP = Tiopental º = Leve incidencia MTOX = Metohexital ºº = Incidencia regular PRPN = Propanidina ººº = Fuerte incidencia ALTS = Altesin KET = Cetamida ETOM = Etomidato PRPFL = Propofol En la Tabla se han considerado las cualidades más importantes derivadas de la composición química de cada inductor,

su distribución y redistribución, así como los efectos más importantes sobre el sistema respiratorio, cardiovascular y neurológico. Se compararon sus efectos analgésicos, o anti analgésicos, así como las posibles Inter-acciones fármacológicas con otros medicamentos (relajantes musculares). Dentro de estos factores, el dolor a la inyección es un factor importante a considerar por ser un efecto sumamente indeseable, que los paciente perciben y recuerdan en ese breve momento antes de perder la conciencia.

En el año 1989 la FDA procedió a la aprobación del inductor PROPOFOL, el cual rápidamente adquirió gran popularidad por su seguridad y benevolencia en los sistemas mencionados, así como su rápido metabolismo y eliminación. Sin embargo persiste una grave desventaja: Tal como lo indica la tabal arriba citada, presenta un muy bajo umbral al dolor, habiéndose constatado en un 80% de los pacientes un rechazo al fuerte dolor recibido al ser inyectados con Propofol.

El Propofol (2,6-diisopropifenol) es un compuesto fenólico, poco hidrosoluble que se presenta en emulsión con aceite de soja, glicerol y lecitina de huevo. Al ser usualmente expendido en ampollas estériles, sin conservantes, junto con los excipientes arriba citados permite el desarrollo bacteriano y la producción de endotoxinas.

Este conjunto de particularidades, tanto en el Propofol intrínsicamente hablando, como en las emulsiones conocidas para su administración, implican que su administración por vía indovenosa es dolorosa y la vida útil del producto una vez abierta la ampolla, es muy corta (unas 8 horas).

Se han efectuado esfuerzos para eliminar o paliar tal defecto, sin un mayor resultado hasta la fecha. Entre los métodos ensayados para reducir el dolor ocasionado por el Propofol se puede mencionar:

• Calentamiento de las emulsiones conocidas;

• Enfriamiento de las emulsiones;

• Mezclar las emulsiones con sangre humana;

• Agregado de lidocaina;

• Inyectar por las venas del antebrazo;

• Preceder su inyección con lidocaina, procaina, prilocaina;

• Precederla con metacloropropamida, Fentanilo, cetorolac;

• Agregar glucosa o Intralípido a la emulsión;

• Administrar el inductor mezclado con un venoclisis rápida.

Sin embargo, ninguno de estos esfuerzos han sido efectivos, solo algunos han prevenido parcialmente el dolor, y el resto ha fracasado completamente. En realidad el dolor a la inyección de Propofol es aparentemente producido por la formulacion de este inductor, y sería sumamente deseable poder alterarla a una formulacion sustancialmente indolora, y sin modificar sus efectos hipnóticos.

En efecto, las actuales emulsiones conocidas de Propofol, como ya se dijo, presentan los siguientes inconvenientes:

• Son muy irritantes;

Esto es debido al hecho que el Propofol es un aceite, y por lo tanto

constituye emulsiones con los vehículos conocidos, con lo cual su solubilidad es muy baja; son líquidos densos y no homogéneos, y a esto se le suma el hecho que el Propofol por sí mismo es irritante.

• Las emulsiones conocidas de Propofol no guardan un grado de transparencia aceptable;

La transparencia del producto final es un atributo de suma importancia pues permite visualizar la ausencia de grumos, suspensiones o coágulos, los cuales inclusive pueden inducir trombos en los pacientes. Las emulsiones de Propofol conocidas son opacas y de un color blanco-lechoso

• Constituyen un caldo de cultivo bacteriano;

Las composiciones conocidas contienen aceite de soja, glicerol, lecitina de huevo. Esta combinación de sustancias constituye una base para la proliferación y crecimiento de bacterias y microorganismos, lo que implica que, una vez abierto el envase, las emulsiones conocidas de Propofol tienen una vida útil de producto muy corta, o una gran inestabilidad del mismo.

Objetos del presente invento:

Es objeto del presente invento una solución anestésica inyectable de Propofol, es decir, hidrosoluble y que sea sustancialmente indolora.

Es también objeto del invento que dicha solución hidrosoluble inyectable sea totalmente transparente, sin grumos, coágulos o sedimentos en suspensión.

Es otro objeto del invento que esta solución inyectable de Propofol disminuya la capacidad de sus componentes para poder actuar como base de proliferación y de crecimiento de microorganismos y bacterias.

Es por último objeto del invento una solución anestésica inyectable a base de Propofol que permita la tarea de control durante su proceso de elaboración y envasamiento, para detectar la presencia de cuerpos extraños (partículas extrañas, puntos negros, rastros de vidrio, etc.).

Breve reseña del invento:

SOLUCIÓN ANESTÉSICA TRANSPARENTE DE PROPOFOL, CON BAJA IRRITACIÓN VENOSA, caracterizada por estar compuesta por lo menos por un 90% al 55% de Propofol, disuelto en un 10% al 45% de un Macrogol 15 hidroestearato (Solutol)..

Descripción detallada del presente invento:

A efectos de lograr determinar el presente invento, se adjuntan los siguientes ejemplos y explicaciones que lo ilustran, con el apoyo de la descripción de los mismos dada a continuación, debiendo interpretarse estos ejemplos de realización como una de las tantas posibles construcciones del invento, por lo que no corresponde asignarle ningún valor limitativo al mismo, incluyéndose dentro del ámbito de protección del mismo los posibles medios equivalentes a los ilustrados; siendo la amplitud del presente invento determinado por la primer reivindicación adjuntada en el capítulo de Reivindicaciones correspondiente.

Es Solutol HS 15 (marca registrada de la BASF AG, de Alemania) es un Macrogol 15 hidroestearato, es decir mono y diesteres del poliglicol 12-hidroxiesteárico con un 30% de polietileno glicol. A temperatura ambiente es una pasta amarillo-blanquecina que se torna líquida recién a los 30ºC. Es neutra y poco viscosa en agua.

El Solutol HS 15® no suele ser soluble en líquidos oleosos tal como la parafina líquida.

Es conocido su empleo en soluciones acuosas parenterales con vitaminas A, D, E y K y otras cantidades de agentes activos lipofílicos farmacéuticos.

Sin embargo no se conoce su empleo como vehículo solubilizador para sus-tancias oleosas, tal como el Propofol.

Se ha sorprendentemente hallado que es posible lograr una solución de Propofol solubilizado a temperatura ambiente con 10% al 45% de Solutol HS 15® , preferiblemente con un 15% al 35% de Solutol HS 15®, la cual es absolutamente transparente.

Aún más sorprendentemente se ha encontrado que esta solución provee un anestésico intravenoso, es decir inyectable, manteniendo sus propiedades anesté-sicas y reduciendo su factor de irratibilidad, con menor muestras de reacciones alérgicas, y obteniendo una solución con un elevado rango de vida útil, sin crear un caldo de cultivo de microorganismos, bacterias y endotoxinas.

Ejemplos de obtención:

Se han efectuado ensayos de laboratorio tomando dos lotes de canes mestizos y con un peso promedio de 25 kg.

La población de animales fue subdividida en dos lotes:

a) un primer lote denominado... [Seguir leyendo]

1. SOLUCIÓN ANESTÉSICA TRANSPARENTE DE PROPOFOL, CON BAJA IRRITACIÓN VENOSA,

caracterizada por estar compuesta por lo menos por un 90% al 55% de Propofol, disuelto en un 10% al 45% de un Macrogol 15 hidroestearato (Solutol).

2. SOLUCIÓN ANESTÉSICA TRANSPARENTE DE PROPOFOL, CON BAJA IRRITACIÓN VENOSA, según lo reivindicado en 1, caracterizada porque por cada 10,815 mg/ ml de Propofol tiene 25 % de un Macrogol 15 hidroestearato (Solutol).

3. SOLUCIÓN ANESTÉSICA TRANSPARENTE DE PROPOFOL, CON BAJA IRRITACIÓN VENOSA, según lo reivindicado en 1 y 2, caracterizada porque cada 10,815 mg/ ml de Propofol, contiene 0,0515 mg/ml de EDTA