SISTEMA DE LIBERACIÓN DE FÁRMACO DEL TIPO POLÍMERO BIODEGRADABLE.

Un método para la producción de un sistema de liberación de un fármaco basado en un polímero biodegradable que comprende los pasos:

220ºC, 1) fundir por calor poli(ácido láctico) con un peso molecular medio ponderado de 3.000-40.000 a 140­ 2) dejar que el poli(ácido láctico) fundido se enfríe hasta solidificar a una temperatura de 20-30ºC o a una temperatura inferior, 3) pulverizar el poli(ácido láctico) solidificado a una temperatura de 20-30ºC hasta material en polvo, y 4) mezclar, opcionalmente, el material en polvo con un material en polvo de un compuesto biológicamente activo, y 5) comprimir el material en polvo obtenido en el paso 3) o la mezcla de material en polvo obtenida en el paso 4) en un molde a una temperatura de 20-30ºC para dar lugar a que el poli(ácido láctico) funda en un producto moldeado de una forma predeterminada

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2002/001577.

Solicitante: SENJU PHARMACEUTICAL CO., LTD.
TOJO, KAKUJI
.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 5-8, HIRANOMACHI 2-CHOME, CHUO-KU OSAKA-SHI, OSAKA 541-0046 JAPON.

Inventor/es: TOJO, KAKUJI, FUJIKAWA,Yoshiko.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 21 de Febrero de 2002.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K47/34 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores o aditivos inertes; Agentes de direccionamiento o agentes modificadores enlazados químicamente al ingrediente activo. › Compuestos macromoleculares obtenidos por reacciones distintas a aquellas en las que intervienen solamente enlaces insaturados carbono-carbono, p. ej. poliésteres, poly(amino ácidos), polisiloxanos, polifosfacinas, copolímeros de polialquilenglicol o poloxámeros (A61K 47/10 tiene prioridad).
  • A61K9/20H6D4
  • A61K9/20P

Clasificación PCT:

  • A61K39/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53).
  • A61K45/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00.
  • A61K47/34 A61K 47/00 […] › Compuestos macromoleculares obtenidos por reacciones distintas a aquellas en las que intervienen solamente enlaces insaturados carbono-carbono, p. ej. poliésteres, poly(amino ácidos), polisiloxanos, polifosfacinas, copolímeros de polialquilenglicol o poloxámeros (A61K 47/10 tiene prioridad).
  • A61K9/00 A61K […] › Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular.
  • A61K9/14 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › en estado especial, p. ej. polvos (microcápsulas A61K 9/50).
  • A61P27/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 27/00 Medicamentos para tratar los trastornos de los sentidos. › Agentes oftálmicos.
  • A61P27/06 A61P 27/00 […] › Agentes antiglaucoma o mióticos.
  • A61P31/04 A61P […] › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Agentes antibacterianos.
  • A61P31/12 A61P 31/00 […] › Antivirales.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • A61P9/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.

Clasificación antigua:

  • A61K39/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53).
  • A61K45/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00.
  • A61K47/34 A61K 47/00 […] › Compuestos macromoleculares obtenidos por reacciones distintas a aquellas en las que intervienen solamente enlaces insaturados carbono-carbono, p. ej. poliésteres, poly(amino ácidos), polisiloxanos, polifosfacinas, copolímeros de polialquilenglicol o poloxámeros (A61K 47/10 tiene prioridad).
  • A61K9/00 A61K […] › Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular.
  • A61K9/14 A61K 9/00 […] › en estado especial, p. ej. polvos (microcápsulas A61K 9/50).
  • A61P27/02 A61P 27/00 […] › Agentes oftálmicos.
  • A61P27/06 A61P 27/00 […] › Agentes antiglaucoma o mióticos.
  • A61P31/04 A61P 31/00 […] › Agentes antibacterianos.
  • A61P31/12 A61P 31/00 […] › Antivirales.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • A61P9/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2358319_T3.pdf

 

SISTEMA DE LIBERACIÓN DE FÁRMACO DEL TIPO POLÍMERO BIODEGRADABLE.
SISTEMA DE LIBERACIÓN DE FÁRMACO DEL TIPO POLÍMERO BIODEGRADABLE.

Fragmento de la descripción:

Campo de la técnica

La presente invención se refiere a un sistema de liberación de un fármaco basado en un polímero biodegradable, particularmente a un sistema tal que utiliza un cierto polímero biodegradable para la liberación controlada de fármacos o los productos químicos agrícolas.

Antecedentes de la técnica

Son conocidos los sistemas para la liberación controlada de compuestos biológicamente activos, por ejemplo, aquellos que contienen un compuesto biológicamente activo en una base de polímeros biodegradables adecuados tales como poli(ácido láctico) o poli(ácido glicólico). Para producir tales sistemas, es necesario mezclar un polímero biodegradable con un compuesto biológicamente activo y moldear después la mezcla así preparada en ciertas formas, por ejemplo, en forma de varilla, en forma de lámina o en forma esférica, etc., apropiada para las maneras pretendidas respectivas de uso. Los procedimientos para moldear la mezcla en esas formas incluyen, generalmente, o la fusión por calor de la mezcla y verterla en un molde, seguido de enfriamiento y solidificación, o disolver la mezcla en un disolvente, vertiendo la solución en un molde, y evaporando después el disolvente. Sin embargo, se requieren altas temperaturas para fusión por calor, es decir, 140-175ºC para poli(ácido DL-láctico) o poli(ácido láctico)/poli(ácido glicólico), y 190220ºC para poli(ácido D-láctico) o poli(ácido L-láctico). Muchos de los compuestos biológicamente activos no pueden resistir las altas temperaturas de este tipo. Por tanto, un método que incluye un proceso de fusión por calor de una mezcla de un compuesto biológicamente activo con un poli(ácido láctico) o poli(ácido glicólico) no es adecuado como método general para preparar un sistema de liberación de un fármaco. También, en un método que incluye un proceso de moldear poli(ácido láctico) o poli(ácido láctico)/poli(ácido glicólico) disolviéndolos después en un disolvente, llega a ser necesaria la eliminación completa del disolvente desde el producto moldeado, que en general es muy difícil, siendo tal método inadecuado como método general para preparar un sistema de liberación de un fármaco.

Por otra parte, la publicación de la solicitud de patente japonesa S61-172813 describe un material compuesto que se prepara mezclando mecánicamente un compuesto biológicamente activo con poli(ácido DL-láctico) que tiene un peso molecular de 1.000-5.000 o poli(ácido L-láctico o D-láctico) que tiene un peso molecular de 1.000, y ablandando por calor la mezcla a 30-50ºC bajo la presión de 200 kgf/cm2 (=1,96·103 N/cm2). La publicación de la solicitud de patente japonesa nº S62-207227 describe un sistema de liberación que se prepara por tratamiento por calor de ácido poli(DLláctico) (Mn= 15.000) a 40ºC durante 10 segundos bajo la presión de 50 kgf/cm2 (=4,9·102 N/cm2).

La solicitud de patente JP 04018035 describe la preparación de productos farmacéuticos de liberación sostenida que comprende los pasos: a) fundir por calor una mezcla de poli(ácido DL-láctico) y éster graso de sacarosa calentando a 70ºC, b) pulverizar, c) mezclar el material en polvo con tripsina activa calentando a 60ºC, d) moldeo por compresión a 60ºC bajo 150 kgf/cm2.

Sin embargo, en el método para preparar los sistemas descritos en estas publicaciones es, típicamente, el poli(ácido DL-láctico) el que se demuestra que es moldeable sin calentamiento, de acuerdo a lo que se describe en los ejemplos. Ejemplos que emplean uno de los isómeros ópticos, poli(ácido D-láctico o ácido L-láctico), solo se describen pero se limitan a los que tienen un peso molecular muy pequeño (1.000). Como se ha mencionado anteriormente, la temperatura de fusión de poli(ácido láctico) difiere dependiendo de si el poli(ácido láctico) es la forma DL-, D- o L-, entre los cuales también las temperaturas de ablandamiento difieren de forma natural. Las temperaturas de fusión y ablandamiento varían dependiendo del peso molecular; cuanto mayor es el peso molecular más difícil llegan a ser ablandar y fundir. Por ejemplo, un estudio realizado por los autores de la presente invención usando material en polvo directamente preparado por pulverización de poli(ácido L-láctico) que tiene un peso molecular medio ponderado de alrededor de 3.000, su compresión a temperatura ambiente no causó la fusión de las partículas, no siendo capaz de dar un producto moldeado.

Por encima de este antecedente, el objetivo de la presente invención es proporcionar un método para producir un sistema de liberación de un fármaco conteniendo poli(ácido láctico) y un compuesto biológicamente activo, en el que el método no requiere ni calentamiento ni disolvente en el moldeo de la mezcla del compuesto biológicamente activo y del poli(ácido láctico).

Descripción de la Invención

Los autores de la presente invención encontraron que el material en polvo obtenido a través de un proceso en el que poli(ácido láctico) era una vez fundido por calor a una temperatura en un intervalo predeterminado, después enfriado hasta solidificar a una temperatura normal o inferior, y pulverizado a una temperatura normal se comporta de forma diferente bajo presión a partir del material en polvo que se obtenía pulverizando directamente poli(ácido láctico) que no se había sometido a un proceso de fusión por calor a una temperatura predeterminada. Más específicamente, aunque el material en polvo preparado por pulverización simple de poli(ácido L-láctico) no podía ser moldeado bajo presión a una temperatura normal, manteniendo así la forma de material en polvo, el material en polvo preparado pulverizando poli(ácido láctico) una vez que se había fundido por calor y enfriado hasta solidificar a una temperatura normal o inferior, permite la fácil fusión de partículas de poli(ácido láctico), dando por ello bajo suave presión un producto moldeado transparente a través de fácil fusión y unificación del material en polvo de poli(ácido láctico).

También se encontró que una mezcla preparada mezclando tal material en polvo a partir de poli(ácido láctico) fundido por calor con otros ingredientes, por ejemplo, un compuesto biológicamente activo, permite la fusión y unificación de poli(ácido láctico) bajo presión suave, dando así un producto moldeado que contiene un compuesto biológicamente activo dispersado. Se encontró además que un producto moldeado preparado en una manera de ese tipo libera un compuesto biológicamente activo de forma continua casi sin impulsión inicial, y a una velocidad sustancialmente constante (de orden cero), en oposición a una liberación de dos fases observada con un producto moldeado preparado por un método convencional de compresión con calentamiento. La presente invención se realiza a través de estudios adicionales acerca de varias aplicaciones basadas en estos descubrimientos.

Por eso, la presente invención proporciona un método para la producción de un producto moldeado por compresión del fundido basado en poli(ácido láctico) que comprende los pasos:

1) fundir por calor poli(ácido láctico) con un peso molecular medio ponderado de 3.000-40.000 a 140-220ºC,

2) dejar que el poli(ácido láctico) fundido se enfríe hasta solidificar a una temperatura normal o inferior,

3) pulverizar el poli(ácido láctico) solidificado a una temperatura normal en material en polvo, y

4) mezclar, opcionalmente, el material en polvo con un material en polvo de un compuesto biológicamente activo, y

5) comprimir el material en polvo, o una mezcla del material en polvo preparada por adición de otro

ingrediente al material en polvo soporte, en un molde a una temperatura normal para dar lugar a que el

poli(ácido láctico) funda en un producto moldeado de una forma predeterminada.

El método de producción puede comprender además una etapa de producir uno o más productos moldeados de tamaño más pequeño cortando una longitud de producto moldeado preparado mediante los pasos anteriormente definidos en partes más cortas.

El método de producción puede comprender además un paso de producir uno o más sistemas de liberación de un fármaco de tamaño más pequeño cortando una longitud de sistema moldeado preparado mediante los pasos anteriormente definidos en partes más cortas.

En la presente invención, puede emplearse cualquier poli(ácido DL-láctico, D-láctico y L-láctico). En la presente invención, el intervalo... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un método para la producción de un sistema de liberación de un fármaco basado en un polímero biodegradable que comprende los pasos:

1) fundir por calor poli(ácido láctico) con un peso molecular medio ponderado de 3.000-40.000 a 140220ºC,

2) dejar que el poli(ácido láctico) fundido se enfríe hasta solidificar a una temperatura de 20-30ºC o a una temperatura inferior,

3) pulverizar el poli(ácido láctico) solidificado a una temperatura de 20-30ºC hasta material en polvo, y

4) mezclar, opcionalmente, el material en polvo con un material en polvo de un compuesto biológicamente activo, y

5) comprimir el material en polvo obtenido en el paso 3) o la mezcla de material en polvo obtenida en el paso 4) en un molde a una temperatura de 20-30ºC para dar lugar a que el poli(ácido láctico) funda en un producto moldeado de una forma predeterminada.

2. El método de la reivindicación 1, en el que el poli(ácido láctico) es poli(ácido DL-láctico), poli(ácido D-láctico) o poli(ácido L-láctico).

3. El método de la reivindicación 1, en el que el poli(ácido láctico) es poli(ácido DL-láctico) y el peso molecular medio ponderado del poli(acido láctico) es 8.000-30.000.

4. El método de la reivindicación 1, en el que el poli(ácido láctico) es poli(ácido D-láctico) o poli(ácido L-láctico). ) y el peso molecular medio ponderado del poli(acido láctico) es 3.000-30.000.

5. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la relación en peso del otro ingrediente del compuesto biológicamente activo frente a poli(ácido láctico) no es más que 2/5 en la mezcla en polvo.

6. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el molde tiene una superficie interna cilíndrica y la mezcla en polvo se comprime en la dirección del eje del molde.

7. El método de la reivindicación 1, en el que en el paso opcional 4) la relación en peso del material en polvo del compuesto biológicamente activo frente al polvo obtenido en la etapa 3) no es más que 2/5 y

en el que en el paso 5) el polvo o la mezcla en polvo se comprime en un molde que está provisto, de forma que se puede retirar, de un cilindro a modo de núcleo a modo de columna colocado a lo largo del eje del molde, para formar el producto moldeado que define una zona hueca a modo de columna,

6) retirar el cilindro a modo de núcleo y o bien verter en la zona hueca una mezcla en polvo preparada mezclando el material en polvo producido a través de un proceso en el que el poli(ácido láctico) con un peso molecular medio ponderado de 3.000-40.000 se funde por calor a 140-220ºC, después se enfría hasta solidificar a una temperatura de 20-30ºC o a una temperatura inferior y se pulveriza a una temperatura de 20-30ºC, y el material en polvo de un compuesto biológicamente activo en una cantidad que da una relación en peso del último material en polvo frente al precedente de no más que 2/5, o bien insertar en la zona hueca un producto moldeado producido comprimiendo la mezcla en polvo a una temperatura de 20-30ºC, y

7) comprimir la mezcla en polvo, o el producto moldeado a partir de ella, en la zona hueca a una temperatura de 20-30ºC para dar lugar a que el poli(ácido láctico) en la mezcla en polvo funda y la mezcla en polvo sea moldeada presionada contra la pared interna de la zona hueca, obteniendo de ese modo un producto moldeado unido.

8. El método de la reivindicación 7, que comprende además los pasos:

8) verter en el molde sobre la cara final del producto moldeado con la zona hueca expuesta producida de acuerdo con la reivindicación 7 polvo producido por un proceso en el que el poli(ácido láctico) con un peso molecular medio ponderado de 3.000-40.000 se funde por calor a 140-220ºC, después se enfría hasta solidificar a una temperatura de 20-30ºC o a una temperatura inferior y se pulveriza a una temperatura de 20-30ºC o una mezcla de material en polvo preparada mezclando dicho material en polvo y material en polvo de un compuesto biológicamente activo en una cantidad que da una relación en peso del último material en polvo frente al precedente de no más que 2/5, y

9) comprimir dicha material en polvo o la mezcla en polvo en la dirección del eje del molde a una temperatura de 20-30ºC para dar lugar a que el poli(ácido láctico) funda, moldeando de ese modo el material en polvo de poli(ácido láctico) o la mezcla en polvo, dando así el producto moldeado unido junto con el producto moldeado producido de acuerdo con la reivindicación 7.

9. El método de la reivindicación 1, en el que en el paso opcional 4) la relación en peso del material en polvo del compuesto biológicamente activo frente al polvo obtenido en el paso 3) no es más que 2/5, y

en el que en el paso 5) el polvo o la mezcla en polvo se comprime en un molde que está provisto, de forma que se puede retirar, de un cilindro a modo de núcleo a modo de columna colocado a lo largo del eje del molde, para formar el producto moldeado que define una zona hueca a modo de columna,

6) retirar el cilindro a modo de núcleo y verter en la zona hueca un compuesto biológicamente activo o una composición que contiene el mismo,

7) verter sobre la cara final del producto moldeado con la zona hueca expuesta, polvo producido por un proceso en el que el poli(ácido láctico) con un peso molecular medio ponderado de 3.000-40.000 se funde por calor a 140-220ºC, después se enfría hasta solidificar a una temperatura de 20-30ºC o a una temperatura inferior y se pulveriza a una temperatura de 20-30ºC o una mezcla en polvo preparada mezclando dicho material en polvo y material en polvo de un compuesto biológicamente activo en una cantidad que da una relación en peso del último material en polvo frente al precedente de no más que 2/5, y

8) comprimir dicho material en polvo o la mezcla en polvo en la dirección del eje del molde a una temperatura de 20-30ºC para dar lugar a que el poli(ácido láctico) funda, moldeando de ese modo el material en polvo de poli(ácido láctico) o la mezcla en polvo, dando así el producto moldeado unido que contiene en la zona hueca herméticamente sellada un compuesto biológicamente activo o una composición del mismo.

10. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 7-9, en el que el poli(ácido láctico) es seleccionado del grupo constituido por poli(ácido DL-láctico) con un peso molecular medio ponderado de 8.000-30.000 y poli(D-láctico o L-láctico) con un peso molecular medio ponderado de 3.000-30.000.

11. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en el que la densidad en masa del producto moldeado de poli(ácido láctico) es 700-4.000 mg/cm3 en el sistema producido de liberación de un fármaco basado en un polímero biodegradable.

12. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que los demás ingredientes o el compuesto biológicamente activo se selecciona del grupo constituido por agentes antibióticos, antimicrobianos, antivíricos, supresores de vascularización, anti-glaucoma, agentes anti-cataratas, agentes antineoplásicos y antígenos de vacunas.

 

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