Sales solubles estables de ácido fenilbencimidazolsulfónico de pH 6,0 a menos de 6,8.

Preparación que tiene un valor de pH en el intervalo de 6,0 a menos de 6,

8, que comprende:

(i) 1-8% en peso, en base al peso total de la formulación, de ácido 2-fenilbencimidazol-5-sulfónico (ácidofenilbencimidazolsulfónico) y

(ii) un total del al menos el 50% en peso de uno o más aminoácidos básicos, en base a la cantidad de ácidofenilbencimidazolsulfónico (i).

Sales solubles estables de ácido fenilbencimidazolsulfónico de pH 6, 0 a menos de 6, 8.

La invención se refiere a preparaciones, en particular, a preparaciones cosméticas o farmacéuticas/dermatológicas, que contienen ácido fenilbencimidazolsulfónico (es decir, ácido 2-fenilbencimidazol-5-sulfónico) neutralizado con aminoácidos básicos tales como arginina, lisina, ornitina e histidina para que el pH de la preparación pueda ser de 6 a menos de 6, 8, sin provocar la cristalización del ácido fenilbencimidazolsulfónico.

Los rayos UV se clasifican según la longitud de onda como rayos UVA (320-400 nm, UVA-I: 340-400 nm, UVA-II: 320-340 nm) o rayos UVB (280-320 nm) . Los rayos UV pueden causar un daño agudo y crónico de la piel, dependiendo el tipo de daño de la longitud de onda de la radiación. Por ejemplo, la radiación UVB puede causar quemaduras solares (eritema) que derivan en una quemadura más grave de la piel; la reducción de las actividades enzimáticas, el debilitamiento del sistema inmunológico, las alteraciones de la estructura del ADN y los cambios en la membrana celular también se conocen como efectos nocivos de los rayos UVB. Los rayos UVA penetran en las capas más profundas de la piel, en las que pueden acelerar el proceso de envejecimiento de la piel. La radiación UVA-II de onda más corta contribuye además al desarrollo de las quemaduras solares. Además, la radiación UVA puede desencadenar reacciones cutáneas fototóxicas o fotoalérgicas. La irradiación muy frecuente y sin protección de la piel por la luz solar conduce a una pérdida de elasticidad de la piel y a un mayor desarrollo de arrugas. En casos extremos, se observan cambios patógenos en la piel que derivan en cáncer de piel.

Para atenuar estos efectos negativos de la radiación UV, en las preparaciones cosméticas o farmacológicas, se usan materiales que absorben o reflejan la luz UV, denominados, en general, absorbentes de UV. Los absorbentes de UV se clasifican en absorbentes de UVA y absorbentes de UVB dependiendo de la ubicación de sus máximos de absorción; si un absorbente de UV absorbe la radiación tanto UVA como UVB, se denomina absorbente de banda ancha UV-A/B.

Los productos de protección solar modernos contienen mezclas de filtros de UV para absorber la radiación tanto UVB como UVA, y se ha investigado mucho en busca de nuevos absorbentes de UV, pero resulta muy costoso, no sólo por el coste de los esfuerzos de I+D, sino por las exhaustivas pruebas toxicológicas y el procedimiento de registro necesarios para permitir el uso de los nuevos filtros. Por tanto, es deseable aumentar los materiales absorbentes de UV seguros y eficaces actualmente permitidos usados para las preparaciones cosméticas o farmacológicas. A este respecto, uno de los materiales absorbentes de UVB más eficientes que ha estado en uso comercial desde 1934, el ácido fenilbencimidazolsulfónico, tiene una importante desventaja en la manera en que se formula actualmente. Es muy insoluble en agua (0, 25% (p/p) ; por lo tanto, se debe neutralizar con una base fuerte tal como, por ejemplo, pero sin limitación, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o con aminas tales como, por ejemplo, pero sin limitación, trietanolamina o aminometilpropanol o trishidroxiaminometano, con el fin de volver soluble el filtro UV en una preparación cosmética o farmacológica. Es importante destacar que, si el ácido fenilbencimidazolsulfónico no se neutraliza suficientemente, formará cristales en la preparación cosmética o farmacológica (véase la Fig. 1) , volviéndolo menos eficaz y dando a las preparaciones un tacto arenoso o granuloso inaceptable. La formación de cristales comienza a pH 7, 0; generalmente, el pH de una formulación cosmética que comprende ácido fenilbencimidazolsulfónico tiene que mantenerse por encima de 6, 8 con el fin de evitar la recristalización del ácido libre (W. Johncock, Cosmetic & Toiletries Magazine, septiembre de 1999, vol. 114, páginas 75-82) . Esta restricción ha impedido el uso del ácido fenilbencimidazolsulfónico en formulaciones con pH igual o inferior a 7, 0, en particular, en las numerosas formulaciones de preparaciones cosméticas o farmacológicas con un pH de 5, 5 a 7, 0 y de 6, 0 a 7, 0. Por tanto, es deseable encontrar una manera que permita formular preparaciones cosméticas o farmacológicas con ácido fenilbencimidazolsulfónico a un pH de o inferior a 7, 0 con el fin de ampliar su aplicación.

La patente estadounidense n.º 6.153.176 indicaba la posibilidad de preparar formulaciones de bajo pH que contenían ácido fenilbencimidazolsulfónico en las que del 75% al 95% del ácido se mantenía en su forma no neutralizada, pero los autores no indicaron si los ácidos recristalizaban o no. De hecho, en los ejemplos de formulaciones dados en la patente, se encontró que el ácido recristalizó.

Sorprendentemente y de forma inesperada se ha encontrado que cuando se usa un aminoácido básico, preferentemente, pero sin limitación, arginina, histidina, ornitina y lisina o sus derivados, para neutralizar el ácido fenilbencimidazolsulfónico, se puede llevar el pH por debajo de 7, 0 e inferior, hasta tan bajo como a 5, 5, consiguiéndose una mejor estabilización del ácido fenilbencimidazolsulfónico en las composiciones cosméticas mediante una bajada de pH de hasta 6, 0 sin causar la recristalización del ácido fenilbencimidazolsulfónico. La estabilización en el sentido de la presente invención se consigue cuando una formulación que comprende ácido fenilbencimidazolsulfónico (estando todo el ácido fenilbencimidazolsulfónico originariamente en estado no cristalino, preferentemente, disuelto) está libre de cristales de ácido fenilbencimidazolsulfónico, al menos tras un almacenamiento de la formulación a 20ºC durante dos días o más, preferentemente, durante cinco días o más. El punto isoeléctrico de otros aminoácidos (véase la tabla 1) impide la formación de sales cuando simplemente se mezclan con ácido fenilbencimidazolsulfónico.

Tabla 1. Puntos isoeléctricos y valores de pK de algunos aminoácidos básicos preferidos

Aminoácido Punto isoeléctrico pK1 (a-COOH) pK2 (a-+NH3)

Histidina 7, 60 1, 80 9, 33

Lisina 9, 60 2, 16 9, 06

Arginina 10, 76 1, 82 8, 99

El documento EP 1 325 735 enseña el uso del aminoácido básico arginina y sus derivados como un precursor de monóxido de nitrógeno (NO) para promover la melanogénesis en productos fotoprotectores para el cuidado de la 5 piel. No enseña el uso de la arginina ni sus derivados como una base adecuada para neutralizar el ácido fenilbencimidazolsulfónico con el fin de obtener un pH por debajo de 7, 0.

El documento EP 0 802 783 enseña el uso de la combinación de arginina o sus sales, amidas o ésteres con ácido fólico, urea y antioxidantes, con o sin la presencia de materiales absorbentes de UV para la profilaxis y/o el tratamiento de la piel seca y escamosa, y de la piel envejecida, en particular, de la piel dañada por el envejecimiento endógeno o cronológico. No enseña el uso de la arginina ni sus derivados como una base adecuada para neutralizar el ácido fenilbencimidazolsulfónico con el fin de obtener un pH por debajo de 7, 0.

El documento FR 2 791 564 enseña que, en contraste con el uso del ácido azelaico solo, cuando el ácido azelaico se neutraliza con arginina o lisina a un pH entre 5 y 7, obtiene propiedades antioxidantes y es útil para proteger la piel contra el estrés oxidativo inducido por la radiación UV. No enseña el uso de la arginina ni sus derivados como una base adecuada para neutralizar el ácido fenilbencimidazolsulfónico con el fin de obtener un pH por debajo de 7, 0.

El documento US 6.365.167 enseña el uso del ácido para-aminobenzoico (PABA) neutralizado con arginina para el tratamiento de heridas, laceraciones, quemaduras y úlceras de la piel humana y animal. El uso de arginina no sirve para mejorar la solubilidad del PABA y, en particular, la patente no enseña el uso de la arginina para volver solubles las sales de PABA a valores de pH por debajo de 7, 0. La patente enseña el uso de la arginina o sus derivados como una base adecuada para neutralizar el ácido fenilbencimidazolsulfónico con el fin de obtener un pH por debajo de 7, 0.

El documento KR 900000847 B enseña el uso de arginina con filtros de UV de p-aminobenzoato, salicilato, cinamato y benzofenona, pero no de ácido fenilbencimidazolsulfónico, para controlar el color de las composiciones cosméticas cuando se exponen a la luz UV. El pH de estas composiciones se controla mediante el uso bien de ácido cítrico o de trietanolamina a pH 5, 0 a 8, 0. En este caso, la arginina no se usa como agente de neutralización.

El documento EP 0 711 539 enseña el uso de aminas,... [Seguir leyendo]

1. Preparación que tiene un valor de pH en el intervalo de 6, 0 a menos de 6, 8, que comprende:

(i) 1-8% en peso, en base al peso total de la formulación, de ácido 2-fenilbencimidazol-5-sulfónico (ácido fenilbencimidazolsulfónico) y

(ii) un total del al menos el 50% en peso de uno o más aminoácidos básicos, en base a la cantidad de ácido fenilbencimidazolsulfónico (i) .

2. Preparación según la reivindicación 1, en la que el uno o más aminoácidos básicos se selecciona/n del grupo constituido por arginina, lisina, histidina y ornitina.

3. Preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, siendo la preparación una preparación cosmética o dermatológica.

4. Preparación según cualquier reivindicación anterior que comprende lisina y/u ornitina y que tiene un valor de pH de al menos 6, 2.

5. Preparación según cualquier reivindicación anterior que comprende uno o más absorbentes de UV adicionales y en la que, preferentemente, la cantidad total de absorbentes de UV está en el intervalo del 0, 1% al 40% en peso, en base al peso total de la preparación.

6. Preparación según la reivindicación 5 que comprende ácido fenilbencimidazolsulfónico en una cantidad suficiente para el aumento sinérgico de la absorción de UV de uno o más absorbentes de UV adicionales.

7. Preparación según cualquier reivindicación anterior, en la que la cantidad total de todos los filtros de UV hidrosolubles sulfonados está en el intervalo del 0, 1 al 15, 0% en peso, en base al peso total de la preparación.

8. Preparación según cualquier reivindicación anterior que tiene un factor de fotoprotección de al menos 2.

9. Preparación según cualquier reivindicación anterior que tiene un valor de pH de 6, 2 a menos de 6, 8 y que comprende:

- ácido fenilbencimidazolsulfónico: del 1 al 8% en peso en base al peso total de la preparación;

- un total de.

6. 150% en peso de uno o más aminoácidos básicos, en base a la cantidad de ácido fenilbencimidazolsulfónico, y

a) una fase oleaginosa del 5 al 75% en peso en base al peso total de la preparación y/o b) una fase acuosa del 5 al 75% en peso en base al peso total de la preparación.

10. Uso de uno o más aminoácidos básicos para la prevención o el retraso de la cristalización del ácido fenilbencimidazolsulfónico a un valor de pH de 6, 0 a menos de 6, 8.

11. Uso de una mezcla que tiene un pH de 6, 0 a menos de 6, 8 que comprende ácido fenilbencimidazolsulfónico y uno o más aminoácidos básicos estabilizadores del ácido fenilbencimidazolsulfónico para aumentar sinérgicamente la absorción de UV de uno o más absorbentes de UV dicionales.