SALES Y POLIMORFOS DE UN COMPUESTO DE INDOLINONA SUSTITUIDOS CON PIRROL.
- Una sal maleato cristalina y anhidra de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,
2-dihidro- 3H-indol-3-iliden)metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3- 5 carboxamida, donde dicha sal tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que com- prende picos a ángulos de difracción (2θ) de 13,1º y 15,9º, donde dichos picos tienen in- tensidad relativa (I/Imax) de 17% y 100% respectivamente
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2004/003070.
Solicitante: PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 7000 PORTAGE ROAD KALAMAZOO, MI 49001 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: JIN, QINGWU, VONDERWELL,BRENDA,SUE PFIZER GLOBAL R & D, SONG,DIAN, BLASKO,ANDREI, LU,QUN, MAURAGIS,MICHAEL,ANTHONY PFIZER GLOBAL R & D.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 20 de Septiembre de 2004.
Fecha Concesión Europea: 7 de Julio de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D403/06 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
Clasificación PCT:
- A61K31/404 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Indoles, p. ej. pindolol.
- A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
- C07D403/06 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
Clasificación antigua:
- A61K31/404 A61K 31/00 […] › Indoles, p. ej. pindolol.
- A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
- C07D403/06 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre.
Fragmento de la descripción:
Fundamento de la invención
Esta invención se refiere a formas de sales y polimorfos de la 5-[(Z)-(5-fluoro-2ºxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil1H-pirrol-3-carboxamida que son útiles en el tratamiento de crecimientos celulares anormales, tal como el cáncer, en mamíferos. Esta invención también se refiere a composiciones que incluyen dichas sales.
El compuesto 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-N-[(2S)-2
hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida, mostrado en la fórmula
estructural 1
**(Ver fórmula)**
damente RTK, por su expresión en inglés receptor tyrosine kinases) implicadas en las
es un potente inhibidor selectivo por vía oral de las tirosina-quinasas receptoras (abreviacascadas de señalización que desencadenan el crecimiento tumoral, la progresión y la supervivencia. En estudios in vivo se ha demostrado que este compuesto tiene actividad anti-tumoral en diversos modelos de xenoinjerto de cáncer sólido y hematopoyético preclínicos. Este compuesto, su preparación y su uso se describen adicionalmente en la publicación de solicitud de patente de EE.UU. nº US 2003/0092917, publicada el 15 de Mayo del 2003.20 En su forma de base libre, la 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3iliden)metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida es un producto bastante cristalino, química y enantioméricamente estable, y relativamente no higroscópico. Sin embargo, sería ventajoso obtener formas salinas que tuvieran propiedades mejoradas, tal como cristalinidad mejorada y/o higroscopicidad disminuida, al mismo tiempo que mantuvieran sus propiedades químicas y de estabilidad de enantiómeros.
Sumario de la Invención
En una realización, la invención proporciona una sal de maleato cristalina y anhidra de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida de Forma polimórfica 2.
30 La Forma polimórfica 2 es un polimorfo cristalino y anhidro que tiene picos en el espectro de difracción de rayos X por polvo (PXRD) característicos en ángulos de difracción (2º) de 13,1 y 15,9º. Más particularmente, la Forma polimórfica 2 tiene un espectro PXRD que incluye los picos que se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1: PXRD de la Forma polimórfica 2
2º (º) I/Imax (%) 2º (º) I/Imax (%) 7,31 6 19,52 28 10,97 35 20,30 28 11,87 26 22,28 46 13,10 17 22,82 41 14,63 43 23,96 34 15,89 100 24,56 67 17,42 39 25,88 47 18,14 87 27,02 44 18,98 39Un experto en la técnica apreciará que las posiciones de los picos (2º) mostrarán alguna variabilidad entre aparatos, típicamente tanto como 0,1º. Además, un experto en la 10 técnica apreciará que las intensidades relativas de los picos mostrarán variabilidad entre aparatos, así como variabilidad debida al grado de cristalinidad, la orientación preferida, la superficie de la muestra preparada y otros factores conocidos por los expertos en la técnica y que solamente deben de ser tomados como medidas cualitativas. Aún más particularmente, la Forma polimórfica 2 tiene un espectro PXRD esencialmente el mismo que el
15 mostrado en la Figura 2, en donde “esencialmente el mismo” abarca variabilidad de la posición típica de los picos y de la intensidad, como se ha señalado anteriormente. En un aspecto de esta realización, la forma polimórfica es sustancialmente pura. Una sal “sustancialmente pura” de la Forma polimórfica 2 incluye menos de 10%, preferiblemente menos de 5%, preferiblemente menos de 3%, preferiblemente menos de 1% en
20 peso de la Forma polimórfica 1 o cualquier otra Forma polimórfica. En otra realización, la invención proporciona una sal de maleato cristalina y anhidra de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida que tiene un patrón de difracción de rayos X por polvo que comprende picos en ángulos de difracción (2º) esencialmente el
25 mismo que el mostrado en la figura 2, donde “esencialmente el mismo” es como se ha
definido anteriormente.
En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende la sal de cualquiera de las realizaciones precedentes.
En otra realización la invención proporciona una cápsula que comprende cualquiera de las composiciones farmacéuticas de la invención. En aspectos particulares de esta realización, la cápsula comprende de 5 a 75 mg, preferiblemente de 10 a 25 mg, el equivalente de la base libre de la sal de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3iliden)metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
En otra realización, la invención proporciona la sal de la invención para usar para tratar el cáncer en un mamífero, incluyendo un ser humano.
En otra realización, la invención proporciona el uso de la sal de la invención en la fabricación de un medicamento para tratar cáncer en un mamífero, incluyendo un ser humano.
En un aspecto particular de cualquiera de las realizaciones precedentes, la sal de la invención se puede administrar con uno o más agentes antitumorales, agentes antiangiogénesis, inhibidores de la transducción de señales o agentes antiproliferantes.
La invención también se refiere a la sal de la invención para usar en el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, incluyendo un ser humano, en una cantidad que es eficaz en tratar el crecimiento celular anormal. En una realización de este uso, el crecimiento celular anormal es cáncer, incluyendo, pero sin estar limitado a los siguientes tipos: cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o el cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovarios, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de pecho, cáncer de útero, carcinoma de los tubos de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello de la matriz, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcomas de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñón o de la uretra, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfomas primarios del SNC, tumores del eje espinal, gliomas de células madres del cerebro, adenoma de pituitaria, o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. En otra realización de dicho método, dicho crecimiento celular anormal es una enfermedad proliferativa benigna, incluyendo aunque sin estar limitada a ella, la psoriasis, la hipertrofia prostática benigna o la restenosis.
Esta invención también se refiere a la sal de la invención para usar en el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, donde dicha sal se administra en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste en: inhibido-res de la mitosis, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalantes, inhibido-res de factores del crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, agentes citotóxicos, agentes antihormonas y agentes antiandrógenos.
Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de la sal de la invención, que es efectiva en tratar el crecimiento celular anormal, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización de dicha composición, dicho crecimiento celular anormal es cáncer incluyendo, pero sin estar limitado a los siguientes: cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o el cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovarios, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de pecho, cáncer de útero,...
Reivindicaciones:
1. Una sal maleato cristalina y anhidra de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro3H-indol-3-iliden)metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3carboxamida, donde dicha sal tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a ángulos de difracción (2º) de 13,1º y 15,9º, donde dichos picos tienen intensidad relativa (I/Imax) de 17% y 100% respectivamente.
2. La sal de la reivindicación 1, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo, que incluye los siguientes picos:
2º (º) I/Imax (%) 2º (º) I/Imax (%) 7,31 6 19,52 28 10,97 35 20,30 28 11,87 26 22,28 46 13,10 17 22,82 41 14,63 43 23,96 34 15,89 100 24,56 67 17,42 39 25,88 47 18,14 87 27,02 44 18,98 393. Una composición farmacéutica que comprende la sal de la reivindicación 1 ó 2. 4. Una cápsula que comprende la composición farmacéutica de la reivindica15 ción 3.
5. La cápsula de la reivindicación 4, que comprende de 5 a 75mg de equivalente de base libre de la sal de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-N[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
6. La cápsula de la reivindicación 5, que comprende de 10 a 25 mg de equiva20 lente de base libre de la sal de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-N
[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida. 7. La sal de la reivindicación 1 ó 2, para usar como un medicamento. 8. La sal de la reivindicación 7, para usar en el tratamiento del cáncer. 9. Uso de la sal de la reivindicación 1 ó 2, en la fabricación de un medicamen
25 to para el tratamiento del cáncer.
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