Derivados de purina para su uso en el tratamiento de enfermedades alérgicas, inflamatorias e infecciosas.

Un compuesto de estructura:**Fórmula**

que es 6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-[5-(1-piperidinil)pentil]-7,

9-dihidro-8H-purin-8-ona, o una sal del mismo.

Derivados de purina para su uso en el tratamiento de enfermedades alérgicas, Inflamatorias e infecciosas Antecedentes de la invención

La presente divulgación se refiere a compuestos, a procedimientos para su preparación, a composiciones que los contienen, a su uso en el tratamiento de diversos trastornos, en particular enfermedades alérgicas y otras afecciones Inflamatorias, por ejemplo, rinitis alérgica y asma, enfermedades infecciosas, cáncer y como adyuvantes de vacunas.

Los vertebrados están constantemente amenazados por la invasión de microorganismos y han desarrollado mecanismos de defensa ¡nmunltaria para eliminar patógenos infecciosos. En los mamíferos, este sistema ¡nmunltarlo comprende dos ramas: inmunidad innata e inmunidad adquirida. La primera línea de defensa del huésped es el sistema ¡nmunltarlo innato, que está mediado por macrófagos y células dendríticas. La inmunidad adquirida implica la eliminación de patógenos en los estadios tardíos de infección y también permite la generación de memoria ¡nmunológica. La inmunidad adquirida es sumamente específica, debido al amplio repertorio de linfocitos con receptores específicos de antígeno que se han sometido a transposición de genes.

Se pensó originalmente que la respuesta inmunitaria innata no era específica, pero ahora se sabe que puede discriminar entre uno mismo y una variedad de patógenos. El sistema inmunitano innato reconoce microbios mediante un número limitado de receptores de reconocimiento de patrones (RRP) codificados en la línea germinal que tienen varias características importantes.

Los receptores similares a Toll (RST) son una familia de diez receptores de reconocimiento de patrones descritos en el hombre. Los RST se expresan predominantemente por células ¡nmunitarias innatas en las que su función es monitohzar el entorno buscando síntomas de infección y, con la activación, movilizar los mecanismos de defensa que tienen como objetivo la eliminación de patógenos invasores. Las respuestas ¡nmunitarias innatas tempranas provocadas por los RST limitan la extensión de la infección, mientras que las citocinas y las quimiocinas pro- inflamatorias que inducen conducen al reclutamiento y a la activación de células presentadoras de antígeno, células B y células T. Los RST pueden modular la naturaleza de las respuestas ¡nmunitarias adaptativas para dar protección apropiada mediante la activación de células dendríticas y la liberación de citocinas (Alara S. y col., Nat. Immunol. 2001: 2, 675-680). El perfil de la respuesta vista desde diferentes agonistas de RST depende del tipo de célula activada.

El RST7 es un miembro del subgrupo de RST (RST 3, 7, 8 y 9) localizado en el compartimento endosómico de células que se han especializado para detectar ácidos nucleicos no propios. El RST7 desempeña una función clave en la defensa antiviral mediante el reconocimiento de ARNcs (Diebold S.S. y col., Science, 2004: 303, 1529-1531; y Lund J. M. y col., PNAS, 2004: 101, 5598-5603). El RST7 tiene un perfil de expresión limitado en el hombre y se expresa predominantemente por células B y células dendríticas plasmacitoides (CDp), y en un menor grado por monocitos. Las CD plasmacitoides son una población única de células dendríticas derivadas de linfáticas (0,2-0,8% de células mononucleares de sangre periférica (CMSP) que son las células productoras de interferón de tipo I que segregan altos niveles de ¡nterferón-alfa (IFNa) e ¡nterferón-beta (IFNp) en respuesta a infecciones virales (Liu Y-J, Annu. Rev. Immunol. 2005: 23, 275-306).

Las enfermedades alérgicas están asociadas a una respuesta inmunitaria sesgada de Th2 a alérgenos. Las respuestas de Th2 están asociadas a niveles elevados de IgE que, mediante sus efectos sobre los mastocitos, promueve una hipersensibilidad a alérgenos, dando como resultado los síntomas observados, por ejemplo, en rinitis alérgica. En individuos sanos, la respuesta inmunitaria a alérgenos está más equilibrada con una respuesta mixta de Th2/Th1 y células T reguladoras. Se ha mostrado que los ligandos de RST7 reducen la citocina Th2 y potencian la liberación de citocinas Th1 in vitro y mejoran las respuestas inflamatorias de tipo Th2 en modelos de pulmón alérgico in vivo (Fili L. y col., J. AH. Clin. Immunol. 2006: 118, 511-517; Moisan J. y col., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2006: 290, L987-995; Tao y col.. Chin. Med. J. 2006: 119, 640-648). Por tanto, los ligandos de RST7 tienen la posibilidad de reequilibrar la respuesta inmunitaria observada en individuos alérgicos y conducir a una modificación de la enfermedad.

Fundamentales para la generación de una respuesta inmunitaria innata eficaz en mamíferos son los mecanismos que provocan la inducción de ¡nterferones y otras citocinas que actúan en células para inducir varios efectos. Estos efectos pueden incluir la activación de expresión génica anti-infecciosa, la activación de presentación de antígeno en células para impulsar una fuerte inmunidad específica de antígeno y la promoción de fagocitosis en células fagocíticas.

El interferón se describió en primer lugar como una sustancia que podría proteger a las células de infección viral (Isaacs & Lindemann, J. Virus Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci. 1957:147, 258-267). En el hombre, los ¡nterferones de tipo I son una familia de proteínas relacionadas codificadas por genes en el cromosoma 9 y que codifican al menos 13 ¡soformas de interferón alfa (IFNa) y una isoforma de interferón beta (IFNj5). El IFNa recombinante fue el primer terapéutico autorizado y ha llegado a ser una terapia importante en infecciones virales y en cáncer. Además de actividad antiviral directa sobre células, se sabe que los ¡nterferones son potentes

moduladores de la respuesta inmunitaria, actuando sobre células del sistema inmunitarlo.

Como una terapia de primera línea para la enfermedad por el virus de la hepatitis C (VHC), las combinaciones de ¡nterferones pueden ser sumamente eficaces en la reducción de la carga viral y en algunos sujetos en la eliminación de la replicación viral. Sin embargo, muchos pacientes dejarán de mostrar una respuesta viral sostenida y en estos pacientes no está controlada la carga viral. Adicionalmente, la terapia con interferón inyectado puede asociarse a varios efectos adversos no deseados que se muestra que afectan al cumplimiento (Dudley T, y col., Gut. 2006: 55(9), 1362-3).

La administración de un compuesto de moléculas pequeñas que podría estimular la respuesta inmunitaria innata, incluyendo la activación de ¡nterferones de tipo I y otras citocinas, podría llegar a ser una estrategia importante para el tratamiento o la prevención de enfermedades humanas que incluyen infecciones virales. Este tipo de estrategia inmunomoduladora tiene la posibilidad de identificar compuestos que pueden ser útiles no sólo en enfermedades infecciosas, sino también en cáncer (Krieg. Curr. Oncol. Rep. 2004: 6(2), 88-95), enfermedades alérgicas (Moisan J. y col., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2006: 290, L987-995), otras afecciones inflamatorias tales como enfermedad del intestino irritable (Rakoff-Nahoum S. Cell. 2004, 23, 118(2): 229-41) y como adyuvantes de vacunas (Persing y col. Trends Microbio!. 2002:10(10 supl.), S32-7).

En modelos animales, el imiquimod demostró actividades de adyuvante tanto por vía tópica (Adams S. y col., J. Immunol. 2008, 181:776-84, Johnston D. y col., Vaccine, 2006, 24:1958-65) como sistémica (Fransen F. y col., Infecí. Immun. 2007, 75:5939-46). También se ha mostrado que el resiquimod y otros agonistas de RST7/8 relacionados muestran actividad de adyuvante (Ma R. y col., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007, 361:537-42; Wille-Reece U. y col., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 2005, 102:15190-4; Wille-Reece U. y col., documento US2006045885 A1).

Los mecanismos que conducen a la inducción de ¡nterferones de tipo I sólo se entienden parcialmente. Un mecanismo que puede conducir a la inducción de interferón en muchos tipos de células es el reconocimiento de ARN viral de cadena doble mediante las helicasas de ARN RIG-I y MDA5. Se cree que este mecanismo es el mecanismo primario por el que los ¡nterferones son inducidos por la infección por el virus Sendai de células.

Otros mecanismos para la inducción de ¡nterferones son mediante acontecimientos de señalización dependientes de RST. En el hombre, las células dendríticas plasmacitoides (CDp) son células profesionales productoras de ¡nterferones, que pueden producir grandes cantidades de ¡nterferones en respuesta a, por ejemplo, infección viral. Se muestra que estas CDp expresan preferentemente RST7 y RST9 y la estimulación de estos receptores con ARN o ADN viral puede inducir... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de estructura:

O

que es 6-amino-2-{[( 1 S)-1 -metilbutil]oxi}-9-[5-(1 -p¡peridinil)pentil]-7,9-dihidro-8/-/-purin-8-ona, o una sal del mismo.

5 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 6-amino-2-{[(1 S)-1-metilbutil]ox¡}-9-[5-( 1 -

piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8/-/-purin-8-ona, como una sal farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 6-amino-2-{[(1 S)-1-metilbutil]oxi}-9-[5-( 1 - piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8/-/-purin-8-ona, como la base libre.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o con la reivindicación 3 para su uso en terapia.

10 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o con la reivindicación 3 para su uso en el tratamiento de

enfermedades alérgicas y otras afecciones inflamatorias, enfermedades infecciosas y cáncer.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o con la reivindicación 3 para su uso en el tratamiento de rinitis alérgica.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o con la reivindicación 3 para su uso en el tratamiento del 15 asma.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o con la reivindicación 3 y uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 que es adecuada para administración intranasal o inhalada.

20 10. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o con la reivindicación 3 para la fabricación de un

medicamento para el tratamiento de enfermedades alérgicas y otras afecciones inflamatorias, enfermedades infecciosas y cáncer.

11. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o con la reivindicación 3 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de rinitis alérgica.

25 12. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o con la reivindicación 3 para la fabricación de un

medicamento para el tratamiento de asma.