PROCESO PARA PRODUCIR COMPUESTOS DE EPOXITRIAZOL E INTERMEDIO A ESTE EFECTO.
Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula** en la que Ar representa un grupo difluorofenilo
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2004/017992.
Solicitante: SUMITOMO CHEMICAL CO., LTD.
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: 27-1, SHINKAWA 2-CHOME, CHUO-KU TOKYO 104-8260 JAPON.
Inventor/es: WANG,WEIQI, IKEMOTO,TETSUYA.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 26 de Noviembre de 2004.
Fecha Concesión Europea: 8 de Septiembre de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07C49/84 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 49/00 Cetonas; Cetenas; Dímeros de cetena; Quelatos de cetona. › conteniendo grupos éter, grupos, grupos, grupos.
- C07D249/08 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 249/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen tres átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Triazoles 1,2,4; Triazoles 1,2,4 hidrogenados.
- C07D303/22 C07D […] › C07D 303/00 Compuestos que contienen ciclos de tres miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › con compuestos monohidroxi.
Clasificación PCT:
- C07C49/84 C07C 49/00 […] › conteniendo grupos éter, grupos, grupos, grupos.
- C07D249/08 C07D 249/00 […] › Triazoles 1,2,4; Triazoles 1,2,4 hidrogenados.
- C07D303/22 C07D 303/00 […] › con compuestos monohidroxi.
- C07D405/06 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
Clasificación antigua:
- C07C49/84 C07C 49/00 […] › conteniendo grupos éter, grupos, grupos, grupos.
- C07D249/08 C07D 249/00 […] › Triazoles 1,2,4; Triazoles 1,2,4 hidrogenados.
- C07D303/22 C07D 303/00 […] › con compuestos monohidroxi.
- C07D405/06 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre.
Fragmento de la descripción:
CAMPO TÉCNICO [0001] La presente invención se refiere a un proceso para producir compuestos de epoxitriazol útiles como productos
5 intermedios para la síntesis de agentes antifúngicos
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN [0002] El compuesto epoxitriazol representado por la fórmula
(VII) (en adelante, también denominado compuesto epoxitriazol 10 (VII)):
**(Ver fórmula)**
en la que Ar representa un grupo difluorofenilo, es un compuesto útil que es adecuado para su uso como producto intermedio para la síntesis de un agente antifúngico (ver, por ejemplo JP HO4-356471-A).[0003] Hasta la fecha, se han propuesto varios procesos para producir un compuesto de epoxitriazol (VII) (ver por ejemplo, JP HO4-356471-A, EP 421600-A, JP H05-2300038-A, “Chemical & Pharmaceutical Bulletin”, The Pharmaceutical Society of Japan, 1993, vol. 41, Nº 6, p. 1035-1042, etc.) y son procesos en los que se utiliza un compuesto representado por la fórmula (1) (en adelante denominado también compuesto (1)) en el que el grupo hidroxilo está protegido con un grupo tetrahidropiranilo, como materia prima, tal como se muestra en el siguiente esquema: en el que Ar representa un grupo difluorofenilo.[0004] No obstante, el compuesto (1) como material prima común para estos procesos de producción apenas se purifica por recristalización, ya que está en estado líquido a la temperatura normal y es una mezcla de dos estereoisómeros. Por otra parte, resulta difícil la purificación por destilación ya que el grupo tetrahidropiranilo, como grupo protector, se elimina fácilmente con calor.[0005] La producción de productos farmacéuticos está sujeta obligatoriamente a rígidas normas de control de la calidad con arreglo a una Buena Práctica de Fabricación (en adelante abreviado GMP) con el fin de garantizar la seguridad. Sin embargo, tal como se ha descrito antes, el compuesto (1) como material de partida de un método convencional apenas se purifica desde un punto de vista industrial, y por lo tanto es difícil controlar su pureza. Por consiguiente, existe el problema de un control de calidad en la producción del compuesto de epoxitriazol (VII) que es un importante producto intermedio de síntesis con arreglo a GMP.[0006] Un objeto de la presente invención consiste en proporcionar un nuevo proceso con el que se pueda producir un compuesto de epoxitriazol (VII) como producto intermedio de síntesis de un producto farmacéutico bajo un control de calidad apropiado.
**(Ver fórmula)**
Otro objeto de la presente invención consiste en proporcionar un producto intermedio que es útil en dichos procesos de producción.[0008] Estos objetos junto con otros objetos se pondrán de
5 manifiesto con las siguientes descripciones.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN [0009] Los autores de la presente invención han realizado un exhaustivo estudio sobre los grupos protectores que se pueden reemplazar con un grupo tetrahidropiranilo del compuesto (1) y con el fin de alcanzar los objetivos mencionados, de manera que han completado la presente invención.[0010] Es decir, la presente invención se refiere a lo siguiente:
**(Ver fórmula)**
<2> El compuesto según <1>, en el que Ar es un grupo 2,4difluorofenilo. <3> El compuesto según <1> ó <2> que tiene una configuración estérica de fórmula (1a):
**(Ver fórmula)**
en la que Ar tiene el mismo significado que se ha dado antes.
<4> Un compuesto representado por la fórmula (II): en la que Ar representa un grupo difluorofenilo.
**(Ver fórmula)**
<5> El compuesto según <4>, en el que Ar es un grupo-2,4difluorofenilo.
<6> El compuesto según <4> o <5>, que tiene una configuración estérica de fórmula (IIa);
**(Ver fórmula)**
en la que Ar tiene el mismo significado que se ha dado antes.
<7> Un compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo;
**(Ver fórmula)**
en la que Ar tiene el mismo significado que se ha dado antes
<8> El compuesto o una sal del mismo según <7>, en el que Ar es un grupo 2,4-difluorofenilo.
<9> El compuesto o una sal del mismo según <7>, que tiene una configuración estérica de fórmula (IIIa);
**(Ver fórmula)**
en la que Ar tiene el mismo significado que antes.
<10> Un proceso para producir un compuesto de fórmula (VII) o una sal del mismo;
**(Ver fórmula)**
10 en la que Ar representa un grupo difluorofenilo. que comprende las siguientes etapas (a), (b), (c) y (d). Etapa (a): una etapa para epoxidar un compuesto de fórmula
**(Ver fórmula)**
para obtener un compuesto de fórmula (II);
**(Ver fórmula)**
en la que Ar tiene el mismo significado que se ha dado antes Etapa (b): una etapa para desproteger el compuesto de fórmula
(II) para obtener un compuesto de fórmula (IV):
**(Ver fórmula)**
en la que Ar tiene el mismo significado que se ha dado antes. Etapa (c): una etapa para hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V)
RSO2X (V)
en la que R representa un grupo alquilo inferior, un grupo fenilo o un grupo tolilo, y X representa un átomo de halógeno, para obtener un compuesto de fórmula (VI);
**(Ver fórmula)**
20 fórmula (VI) con 1,2,4-triazol para obtener un compuesto de fórmula (VII)
<11> Un proceso para producir un compuesto de fórmula (VII) o una sal del mismo;
en la que Ar representa un grupo difluorofenilo, que comprende las siguientes etapas (a), (e), (f), (g) y (h). Etapa (a): una etapa para epoxidar un compuesto de fórmula
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
en la que Ar tiene el mismo significado que se ha dado antes, 10 para obtener un compuesto de fórmula (II):
**(Ver fórmula)**
en la que Ar tiene el mismo significado que se ha dado antes. Etapa (e): una etapa para hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II) con 1,2,4-triazol para obtener un compuesto de
15 fórmula (III) o una sal del mismo:
**(Ver fórmula)**
(III) o la sal del mismo para obtener un compuesto de fórmula
(VIII) o una sal del mismo;
**(Ver fórmula)**
en la que Ar tiene el mismo significado que se ha dado antes; Etapa (g): una etapa para hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII) o la sal del mismo con un compuesto de fórmula (V):
RSO2X (V) en la que R representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo fenilo o un grupo tolilo, y X representa un átomo de halógeno, para obtener un compuesto de fórmula (IX);
**(Ver fórmula)**
en la que R y X tienen los mismos significados que se han dado antes; Etapa (h); una etapa para tratar el compuesto de fórmula (IX) o una sal del mismo con una base para obtener el compuesto de fórmula (VII) o una sal del mismo.
<12> Un proceso para producir un compuesto de fórmula (I):
**(Ver fórmula)**
en la que Ar representa un grupo difluorofenilo, que 10 comprende una etapa para hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XI);
ArX2 (XI) en la que Ar representa un grupo difluorofenilo y X2 representa un átomo de halógeno, con un reactivo de Grignard de fórmula (X):
R1MgX1 (X)
en la que R1 representa un grupo hidrocarburo y X1 representa un átomo de halógeno para obtener un haluro de aril magnesio de fórmula (XII); ArMgX1 (XII)
en la que Ar y X1 tienen el mismo significado que se ha dado antes, y una etapa para hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en la que P representa un grupo (1-metoxi-1-metil)etilo, y R2 y R3 representan cada uno de ellos independientemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o R2 y R3 se unen para formar un grupo hidrocarburo acíclico divalente que forma un anillo heterocíclico alifático junto con un átomo de nitrógeno adyacente, y uno de los –CH2-en el grupo hidrocarburo acíclico divalente puede estar sustituido por – O-, siempre y cuando R2 y R3 no representen grupos alcoxi que tengan de 1 a 8 átomos de carbono...
Reivindicaciones:
Reivindicaciones
**(Ver fórmula)**
en la que Ar representa un grupo difluorofenilo.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar es un grupo 2,4-difluorofenilo.
3. El compuesto según la reivindicación 1 tiene una 10 configuración estérica de fórmula (Ia):
**(Ver fórmula)**
en la que Ar tiene el mismo significado que se ha dado antes.
**(Ver fórmula)**
6. El compuesto según la reivindicación 4, que tiene una
**(Ver fórmula)**
en la que Ar tiene el mismo significado que se ha dado antes.
7. Un compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo;
**(Ver fórmula)**
en la que Ar tiene el mismo significado que se ha dado antes.
8. El compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 7, en el que Ar es un grupo 2,4difluorofenilo.
9. El compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 7, que tiene una configuración estérica de fórmula (IIIa);
**(Ver fórmula)**
en la que Ar tiene el mismo significado que antes.
10. Un proceso para producir un compuesto de fórmula
**(Ver fórmula)**
en la que Ar representa un grupo difluorofenilo.
que comprende las siguientes etapas (a), (b), (c) y (d). 10 Etapa (a): una etapa para epoxidar un compuesto de fórmula
**(Ver fórmula)**
en la que Ar tiene el mismo significado que se ha dado antes, para obtener un compuesto de fórmula (II);
**(Ver fórmula)**
en la que Ar tiene el mismo significado que se ha dado antes Etapa (b): una etapa para desproteger el compuesto de fórmula
(II) para obtener un compuesto de fórmula (IV):
**(Ver fórmula)**
en la que Ar tiene el mismo significado que se ha dado antes. Etapa (c): una etapa para hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V)
10 RSO2X (V)
en la que R representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo fenilo o un grupo tolilo, y X representa un átomo de halógeno, para obtener un compuesto de fórmula (VI);
**(Ver fórmula)**
20 Etapa (d): una etapa para hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) con 1,2,4-triazol para obtener un compuesto de fórmula (VII).
11. Un proceso para producir un compuesto de fórmula
**(Ver fórmula)**
10 en la que Ar tiene el mismo significado que se ha dado antes, para obtener un compuesto de fórmula (II):
**(Ver fórmula)**
en la que Ar tiene el mismo significado que se ha dado antes. Etapa (e): una etapa para hacer reaccionar el compuesto de 15 fórmula (II) con 1,2,4-triazol para obtener un compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo:
(III) o la sal del mismo para obtener un compuesto de fórmula
(VIII) o una sal del mismo;
**(Ver fórmula)**
en la que Ar tiene el mismo significado que se ha dado antes; Etapa (g): una etapa para hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII) o la sal del mismo con un compuesto de fórmula (V):
RSO2X (V) en la que R representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo fenilo o un grupo tolilo, y X representa un átomo de halógeno, para obtener un compuesto de fórmula (IX);
Etapa (h): una etapa para tratar el compuesto de fórmula (IX) 5 o una sal del mismo con una base para obtener el compuesto de fórmula (VII) o una sal del mismo.
12. Un proceso para producir un compuesto de fórmula (I):
en la que Ar representa un grupo difluorofenilo, que comprende una etapa para hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XI);
15 ArX2 (XI)
en la que Ar representa un grupo difluorofenilo y X2 representa un átomo de halógeno, con un reactivo de Grignard de fórmula (X):
R1MgX1 (X) en la que R1 representa un grupo hidrocarburo y X1 representa un átomo de halógeno para obtener un haluro de aril magnesio de fórmula (XII);
ArMgX1 (XII)
en la que Ar y X1 tienen el mismo significado que se ha dado antes, y una etapa para hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en la que P representa un grupo (1-metoxi-1-metil)etilo, y R2 y R3 representan cada uno de ellos independientemente un 15 grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o R2 y R3 se unen para formar un grupo hidrocarburo acíclico divalente que forma un anillo heterocíclico alifático junto con un átomo de nitrógeno adyacente, y uno de los –CH2-en el grupo hidrocarburo acíclico divalente puede estar sustituido por – O-, siempre y cuando R2 y R3 no representen grupos alcoxi que tengan de 1 a 8 átomos de carbono simultáneamente. con el compuesto del haluro de aril magnesio de fórmula (XII).
13. Un proceso para producir un compuesto de fórmula (I):en la que Ar representa un grupo difluorofenilo, que comprende las siguientes etapas (i), (j), (k) y (l). Etapa (i): una etapa para hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XI):
**(Ver fórmula)**
ArX2 (XI)
en la que Ar representa un grupo difluorofenilo y X2 representa un átomo de halógeno, con un reactivo de Grignard de fórmula (X):
R1MgX1 (X)
en la que R1 representa un grupo hidrocarburo y X1 representa un átomo de halógeno, para obtener un haluro de aril magnesio de fórmula (XII):
ArMgX1 (XII)
en la que Ar y X1 tienen el mismo significado que se ha dado antes;
en la que P es un grupo protector para un grupo hidroxilo, y R2 y R3 representan cada uno de ellos independientemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o R2 y R3 se 5 unen para formar un grupo hidrocarburo acíclico divalente que forma un anillo heterocíclico alifático junto con el átomo de nitrógeno adyacente, y uno de los –CH2-en el grupo hidrocarburo acíclico divalente puede estar sustituido por – O-, siempre y cuando R2 y R3 no representen grupos alcoxi que tienen de 1 a 8 átomos de carbono simultáneamente, con el compuesto del haluro de aril magnesio de fórmula (XII)
Etapa (k): una etapa para desproteger el compuesto de fórmula
(XIV) para obtener un compuesto de fórmula (XV):
Etapa (l): una etapa para hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XV) con 2-metoxipropeno para obtener el compuesto de fórmula (I).
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