Proceso para preparar compuestos de piridinona.
Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula**
que comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de ácido carboxílico de Fórmula (III):**Fórmula**
o un compuesto de ácido carboxílico activado del mismo, y un compuesto de anilina de Fórmula (II):**Fórmula**
en la que PAm es un grupo amino protegido, seleccionado entre iminas, alquilaminas, arilaminas, carbamatos, amidas, imidas, bencilaminas, alilaminas, sililaminas, fosfonamidas, sulfonamidas y triazinanonas, para proporcionar un compuesto de Fórmula (IV):**Fórmula**
y
(b) convertir dicho grupo amino protegido unido a dicho compuesto de Fórmula (IV) en un grupo amino para proporcionar dicho compuesto de Fórmula (I);**Fórmula**
en la que:
Gis**Fórmula**
cada R1 es independientemente alquilo, haloalquilo, halógeno o CN;
cada R2 es independientemente alquilo, haloalquilo, halógeno o CN;
R3 es fenilo sustituido con alquilo, haloalquilo, halógeno o CN;
cada R4 es independientemente alquilo, haloalquilo, alcoxi, halógeno o CN;
m es cero, 1, 2, 3 o 4;
n es cero, 1, 2 o 3;
p es cero, 1 o 2; y
q es cero, 1, 2 o 3.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/031665.
Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: Route 206 and Province Line Road Princeton, NJ 08543 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: GALLAGHER,WILLIAM P, LIVINGSTON,ROBERT C.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/4427 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo otros sistemas heterocíclicos.
- A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
- C07D213/63 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Un átomo de oxígeno.
- C07D213/74 C07D 213/00 […] › Radicales amino o imino sustituidos por radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos.
- C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
PDF original: ES-2531396_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Proceso para preparar compuestos de piridinona
La presente invención se refiere por lo general a procesos para preparar compuestos de piridinona.
Met, también denominado receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (HGFR), se expresa predominantemente en células epiteliales pero también se ha identificado en células endoteliales, mioblastos, células hematopoyéticas, y neuronas motoras. La sobreexpresión del factor de crecimiento de hepatocitos y la activación de Met se ha asociado con el inicio y la progresión de una serie de diferentes tipos de tumores así como en la promoción de enfermedades metastásicas.
La Publicación de la Solicitud de Patente de Estados Unidos N2 28/11433 A1 desvela un compuesto de piridinona útil para tratar cánceres relacionados con Met. El compuesto de piridinona que se desvela, que comprende una unión de amida y un grupo piridilo sustituido con amino, tiene la estructura de Fórmula (la):
da).
La referencia también desvela un proceso de síntesis de múltiples etapas para preparar el compuesto de piridinona. Este proceso incluye la reacción entre un compuesto de anilina y un compuesto de ácido carboxílico para formar la unión de amida en el compuesto de Fórmula (la). El proceso desvelado también incluye una reacción de Transposición de Hofmann para convertir un sustituyente amida en un grupo amino, para proporcionar el grupo piridilo sustituido con amino en la estructura de Fórmula (la).
Existen dificultades asociadas con la adaptación de la síntesis de múltiples etapas que se desvela en la Publicación de la Solicitud de Patente de Estados Unidos N2 28/11433 A1 para una síntesis a mayor escala, tal como producción en una planta piloto o en una escala de fabricación. Una dificultad es que la etapa de Transposición de Hofmann no se podía adaptar fácilmente a la síntesis a escala comercial. Además, existe una continua necesidad de encontrar un proceso que proporcione rendimientos más elevados con el fin de a mejorar la economía en la fabricación y/o reducir los residuos. Preferentemente, un nuevo proceso usará materiales de partida menos costosos.
Se desea un proceso que se ha adecuado para preparar cantidades mayores del compuesto de piridinona de Fórmula (I) que por lo general se prepara mediante procesos a escala de laboratorio. También se desea un proceso que proporcione rendimientos más elevados del compuesto de piridinona de Fórmula (I) que los procesos que se han desvelado anteriormente. El documento de patente WO 25/117867 desvela la preparación de derivados de fenoxi piridina.
La presente invención se refiere a uno o ambos de éstos, así como a otros aspectos importantes.
Sumario de la invención
En el presente documento se describe un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (I):
C'.ü
h2n n
que comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de ácido carboxílico de Fórmula (III):
hohTg
° am
o un compuesto de ácido carboxílico activado del mismo, y un compuesto de anilina de Fórmula (II):
en la que PAm es un grupo amino protegido, para proporcionar un compuesto de Fórmula (IV):
y
(b) convertir dicho grupo amino protegido unido a dicho compuesto de Fórmula (IV) a un grupo amino para proporcionar dicho compuesto de Fórmula (I); en la que: G es
cada R1 es independientemente alquilo, haloalquilo, halógeno, o CN; cada R2 es independientemente alquilo, haloalquilo, halógeno, o CN;
R3 es fenilo sustituido con alquilo, haloalquilo, halógeno, o CN;
cada R4 es independientemente alquilo, haloalquilo, alcoxi, halógeno, o CN;
m es cero, 1,2, 3 o 4;
n es cero, 1,2 o 3;
p es cero, 1 o 2; y q es cero, 1,2 o 3.
También se desvelan compuestos útiles en el proceso que se ha mencionado anteriormente en el presente documento y procesos para preparar estos compuestos.
Descripción detallada
A continuación se indican definiciones de diversos términos usados para describir la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos ya que se usan a través de toda la memoria descriptiva (a menos que se limiten de otro modo en casos específicos) individualmente o como parte de un grupo más grande.
El término "alquilo" y "alq" se refieren a un radical alcano de cadena lineal o ramificada (hidrocarburo) que contiene de 1 a 12 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono, y más preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos "alquilo" y/o "alq" a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, y dodecilo.
La expresión "alquilo inferior" se refiere a un grupo "alquilo" y/o "alq" que contiene de 1 a 4 átomos de carbono y preferentemente de 1 a 2 átomos de carbono. Cuando se usa un subíndice con referencia a un grupo alquilo u otro grupo, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que el grupo puede contener. Por ejemplo, el término "alquilo Co-C4" incluye un enlace y un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, y el término "alquilo C1-C4" se refiere a grupos alquilo que contienen de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquilo inferior a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, e isobutilo.
Los términos "halógeno", y "halo" se refieren a flúor, cloro, bromo, y yodo.
El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido en una o más posiciones con sustituyeles halo. Los grupos haloalquilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, haloalquilos que tienen un solo sustituyente halo tal como -CH2F, -CH2CI, y -Ch^Br, y haloalquilos que tienen múltiples sustituyentes halo tales como -CHF2, - CF3, -CHCI2, y -CCI3.
El término "ciano" se refiere a -CN.
El término "amina" se refiere a -NH2.
El término "ácido carboxílico" se refiere a -C()OH, que se puede representar como:
OH
O
El término "alcoxi" se refiere a -O-alquilo. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n- propoxi, n-butoxi, y t-butoxi.
El término "unión de amida" se refiere a -NHC(O)-, que se puede representar como:
kA
H
El compuesto de piridinona de Fórmula (V) puede existir en la forma enol representada mediante la fórmula que sigue a continuación:
OH
PAm'
N (V-enol).
Tal como se usa en el presente documento, las expresiones "compuesto de Fórmula (V)" y "compuesto de Fórmula (V-enol)" se refieren al compuesto de Fórmula (V) en la forma ceto, la forma enol, o cualquier mezcla que comprende las formas ceto y enol.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para preparar el compuesto de Fórmula (I) en la que el compuesto de Fórmula (I) comprende una unión de amida y un grupo piridilo sustituido con una amina.
(I).
La unión amida en el compuesto de Fórmula (I) se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto de ácido carboxílico de Fórmula (III) o un compuesto de ácido carboxílico activado del mismo, con el compuesto de anilina de Fórmula (II), en la que el compuesto de anilina de Fórmula (II) comprende un grupo piridilo que tiene un grupo amino protegido (PAm). La unión amida se forma por reacción del grupo amino unido al anillo de fenilo (el grupo anilina del compuesto de Fórmula (II)) y el grupo ácido carboxílico del compuesto de Fórmula (III) o un grupo ácido carboxílico activado del mismo. El grupo amino protegido minimiza y/o elimina reacciones laterales de competición entre el grupo funcional amino unido al grupo piridilo del compuesto de Fórmula (II) y el compuesto de ácido carboxílico de Fórmula (III) o un compuesto de ácido carboxílico activado del mismo.
Después de la formación de la unión amida, el grupo amino protegido (PAm) unido al compuesto de Fórmula (IV) se convierte a un grupo amino para proporcionar el compuesto de Fórmula (I):
El grupo amino protegido (PAm) comprende un átomo de nitrógeno que se une directamente al anillo de piridilo y comprende adicionalmente uno o dos grupos de bloqueo unidos al átomo de nitrógeno. Los grupos del bloqueo minimizan o eliminan reacciones del átomo de nitrógeno unido al anillo de piridilo durante la formación de la unión amida entre el compuesto de anilina y el compuesto de ácido carboxílico. El grupo amino protegido es no reactivo o básicamente no reactivo durante la formación de la unión amida. Después de la formación de la unión amida, los grupos de bloqueo se retiran para proporcionar el grupo piridilo sustituido... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (I):
(I)
que comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de ácido carboxílico de Fórmula (III):
H°-|TG
° (ni)
o un compuesto de ácido carboxílico activado del mismo, y un compuesto de anilina de Fórmula (II):
en la que PAm es un grupo amino protegido, seleccionado entre iminas, alquilaminas, arilaminas, carbamatos, amidas, imidas, bencilaminas, alilaminas, sililaminas, fosfonamidas, sulfonamidas y triazinanonas, para proporcionar un compuesto de Fórmula (IV):
y
(b) convertir dicho grupo amino protegido unido a dicho compuesto de Fórmula (IV) en un grupo amino para 25 proporcionar dicho compuesto de Fórmula (I);
en la que:
Gis
H
(R4),
R3
O o o
cada R1 es independientemente alquilo, haloalquilo, halógeno o CN; cada R2 es independientemente alquilo, haloalquilo, halógeno o CN;
R3 es fenilo sustituido con alquilo, haloalquilo, halógeno o CN;
cada R4 es independientemente alquilo, haloalquilo, alcoxi, halógeno o CN;
m es cero, 1,2, 3 o 4;
n es cero, 1,2 o 3;
p es cero, 1 o 2; y
q es cero, 1,2 o 3.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicha etapa (a) comprende hacer reaccionar dicho compuesto de ácido carboxílico activado de Fórmula (III).
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que:
PAm es -NH-Rb, -NHC()Ra, -NHC(=)Ra, -NH(CH2Rc), -NHSi(Rd)3, -NH(PO(ORd)2, -NHS2Re, -N(Rb)2, -N(C()Ra)2, -N(C()Ra)2, -N(CH2Rc)2, -N(Si(Rd)3), -N=C(Ra)2 o
cada Ra es independientemente H, alquilo, haloalquilo, bencilo y/o arilo;
cada Rb es independientemente alquilo, haloalquilo, bencilo, metoxibencilo y/o arilo;
cada R° es independientemente alilo o alcoxi;
cada Rd es independientemente alquilo;
Re es alquilo, alquilo sustituido con -Si(alquil)3, fenil o nitrofenilo; y cada Rf es independientemente alquilo y/o bencilo.
4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho compuesto de anilina de Fórmula (II) es:
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4 en el que dicho compuesto de ácido carboxílico de Fórmula (III) es:
O
O
6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5 en el que PAm es:
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
dicho compuesto de Fórmula (I) es:
dicho compuesto de anilina de Fórmula (II) es:
dicho compuesto de ácido carboxílico de Fórmula (III) es:
y dicho compuesto de Fórmula (IV) es:
8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: 5 dicho compuesto de Fórmula (I) es:
dicho compuesto de ácido carboxílico de Fórmula (III) es:
y dicho compuesto de Fórmula (IV) es:
9. Un compuesto que tiene la estructura:
o una sal del mismo, en la que:
X es NO2 o NH2; y
PAm es un grupo amino protegido seleccionado entre iminas, alquilaminas, arilaminas, carbamatos, amidas,
imidas, bencilaminas, alilaminas, sililaminas, fosfonamidas, sulfonamidas, y triazinanonas.
1. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, o una sal del mismo, en el que:
PAm es
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