Proceso para la eliminación del disolvente de las sales de omeprazol.

Un proceso para remover un disolvente orgánico de una sal de omeprazol,

que comprende la etapa de(i) tratar una sal de omeprazol que contiene al menos un disolvente orgánico con un gas que contiene vapor deagua.

Proceso para la eliminación del disolvente de las sales de omeprazol

Campo de la invención La presente invención se refiere en general al campo de las composiciones farmacéuticas y en particular a la preparación de una sal de omeprazol, en particular una sal de magnesio de omeprazol, que se puede usar en una composición farmacéutica.

Antecedentes de la invención El compuesto conocido bajo el nombre genérico de omeprazol, se divulga en el documento EP 0 005 129.

El omeprazol es útil para inhibir la secreción de ácido gástrico y tiene actividad protectora de la mucosa gástrica en mamíferos y en el hombre. El omeprazol puede utilizarse para la prevención y el tratamiento de trastornos relacionados con el ácido gástrico y enfermedades inflamatorias gastrointestinales en los mamíferos y en el hombre, incluyendo, por ejemplo gastritis, úlcera gástrica y úlcera duodenal.

El S-omeprazol magnésico, el nombre genérico de bis (5-metoxi-2-[ (S) -[ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metil]sulfinil]1H-bencimidazol) magnesio, es un conocido inhibidor gástrico de la bomba de protones y ha estado disponible en el comercio por parte de la compañía AstraZeneca bajo el nombre comercial NEXIUM desde 2001.

Ciertas sales de omeprazol se divulgan en el documento EP 0 124 495. La patente canadiense 2166794 divulgó una forma de omeprazol magnésico dihidratado, que tiene un mayor grado de cristalinidad. Esta forma tiene un contenido de metanol de menos de 0, 1%.

La solicitud de patente canadiense No. 2254572 divulga un proceso para la producción de omeprazol magnésico cristalino dihidratado.

El documento WO 97/41114 describe un procedimiento para la preparación de omeprazol magnésico y S-omeprazol magnésico con un bajo contenido de impurezas inorgánicas.

El documento EP 1 230 237 describe un procedimiento para la eliminación de disolventes residuales en el omeprazol magnésico y el documento EP 1 375 497 un procedimiento para la eliminación de disolventes residuales en el S-omeprazol magnésico mediante evaporación instantánea, pero los productos tienen una cristalinidad baja irrepetible entre el estado amorfo y un grado de cristalinidad de alrededor del 25% y aún contiene diversas cantidades de disolventes residuales.

Se preparó un enantiómero de omeprazol mediante la separación de mezclas de diastereoisoméricas de derivados de omeprazol con una conversión adicional hasta un enantiómero aislado como una sustancia almibarada en el documento WO 92/08716.

Se hizo un procedimiento más conveniente para la preparación del isómero particular por medio de oxidación quiral de un sulfuro de partida por parte del peróxido de cumeno en presencia de un catalizador de titanio, tartrato de dietilo y una base. El proceso se divulga en el documento WO 96/02535. La enantioselectividad de la transformación anterior era alta, pero todavía existía la necesidad de remover el enantiómeros R y los productos de sobreoxidación tales como las sulfonas.

El documento WO 97/02261 describe un método de enriquecimiento adicional del enantiómero S de omeprazol a partir de mezclas ya parcialmente enriquecida por medio de precipitación del racemato en disolventes seleccionados.

El documento WO 96/17077 describe enantiorresolución enzimática de omeprazol y un procedimiento de HPLC analítica para la determinación del enantiómero.

El documento WO 03/008406 describe un procedimiento para la eliminación de los productos de sobreoxidación del enantiómero S de omeprazol por medio de la extracción del enantiómero S de omeprazol con una solución acuosa que tiene valores seleccionados de pH.

El documento WO 94/27988 describe una forma sólida del S-omeprazol magnésico.

El documento WO 95/01977 describe omeprazol magnésico sólido con un grado de cristalinidad superior al 70%.

El documento WO 98/54171 describe una sal de magnesio de S-omeprazol trihidratado caracterizado por ser altamente cristalino y estable. El documento divulga también formas polimórficas (A y B) de la sal de magnesio dihidratada del S-omeprazol y procesos para su preparación utilizando la sal de potasio del S-omeprazol como un compuesto intermedio.

El documento WO 04/020436 divulga una sal amoría de magnesio de S-omeprazol en una forma hidratada.

El documento WO 04/046134 describe una sal de magnesio cristalina trihidratada de S-omeprazol forma II en la que se utiliza el término trihidratada para definir un material cristalino en el que moléculas de agua están enlazadas en la red cristalina.

El documento WO 03/051867 describe la separación de los enantiómeros de omeprazol mediante el uso de cromatografía de lecho móvil simulado. La separación requiere del uso de procedimientos tecnológicamente exigentes de cromatografía en columna quiral para permitir la enantiorresolución de 2-piridinilmetilsulfinil-1Hbencimidazoles.

En vista de lo anterior, el objetivo de la presente invención era producir una sal de omeprazol o su enantiómero S que tiene niveles aceptablemente bajos de disolvente orgánico y puede ser producido por medio de un proceso simple.

Resumen de la invención En general, la presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de una sal de omeprazol, en particular una sal de magnesio de omeprazol.

En un aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la eliminación de un disolvente orgánico de una sal de omeprazol, que comprende la etapa de (I) tratar una sal de omeprazol que contiene al menos un disolvente orgánico con un gas que contiene vapor de agua.

Preferiblemente, la sal de omeprazol es una sal magnésica de omeprazol.

De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un proceso para la eliminación de un disolvente orgánico de una sal de magnesio de omeprazol como se describe más arriba, en el que la sal de magnesio de omeprazol que contiene al menos un disolvente orgánico se obtiene mediante un proceso que comprende las etapas de:

(a) hacer reaccionar omeprazol con una fuente de magnesio en una solución de un disolvente orgánico,

(b) remover parcialmente dicho disolvente orgánico,

(c) aislar una sal de magnesio de omeprazol que contiene hasta 5% en peso de dicho disolvente orgánico.

La etapa (b) puede ser opcional para ciertas realizaciones.

La presente invención también proporciona un proceso para remover un disolvente orgánico de una sal de omeprazol, en particular una sal de magnesio de omeprazol, como se describe más arriba, en el que el disolvente orgánico es un alcohol de 1 a 4 átomos de carbono o acetona, preferiblemente metanol. La fuente de magnesio es preferiblemente un alcoholato de magnesio de un alcohol de 1 a 4 átomos de carbono.

La presente invención también proporciona un proceso para remover un disolvente orgánico de una sal de omeprazol, en particular una sal de magnesio de omeprazol como se describe más arriba, en el que la sal de omeprazol, en particular la sal de magnesio de omeprazol, contiene más de 95% de la correspondiente sal de omeprazol y menos de 5% de omeprazol. La sal de omeprazol, en particular la sal de magnesio de omeprazol, preferiblemente es una sal sólida de omeprazol, en particular una sal de magnesio sólida de omeprazol. En particular, la sal sólida de omeprazol es cristalina o amoría. También puede estar en forma hidratada, en particular, dihidratada o trihidratada. En particular, el omeprazol es el S-omeprazol.

De acuerdo con una realización, la presente invención proporciona un proceso para remover un disolvente orgánico de una sal de omeprazol como se describe más arriba, en el que el gas que contiene vapor de agua es aire o nitrógeno que contiene vapor de agua, preferiblemente aire o nitrógeno saturado con agua. La etapa (i) se realiza preferiblemente a temperatura ambiente.

La presente invención proporciona además un proceso para remover un disolvente orgánico de una sal de omeprazol como se describe más arriba, donde la etapa (i) comprende soplar un gas que contiene vapor de agua a través de la sal de omeprazol que contiene al menos un disolvente orgánico. Preferiblemente, el gas es una corriente de gas.

De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un proceso para mejorar el grado de cristalinidad de una sal sólida de omeprazol por medio de (i) el tratamiento de una sal de omeprazol que contiene al menos un disolvente orgánico con un gas que contiene vapor de agua.

Preferiblemente, el grado de cristalinidad se mejora desde por debajo de 25% hasta aproximadamente 50% o más, más preferiblemente, el grado de cristalinidad se mejora desde por debajo de 30 a... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para remover un disolvente orgánico de una sal de omeprazol, que comprende la etapa de (i) tratar una sal de omeprazol que contiene al menos un disolvente orgánico con un gas que contiene vapor de agua.

2. El proceso de la reivindicación 1, en donde la sal de omeprazol es una sal de magnesio de omeprazol.

3. El proceso de la reivindicación 2, en el que la sal de magnesio de omeprazol que contiene al menos un disolvente orgánico se obtiene mediante un proceso que comprende las etapas de:

(a) hacer reaccionar omeprazol con una fuente de magnesio en una solución de un disolvente orgánico,

(b) remover parcialmente dicho disolvente orgánico,

(c) aislar una sal de magnesio de omeprazol que contiene hasta 5% en peso de dicho disolvente orgánico.

4. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la sal de omeprazol contiene más de 95% de una sal de omeprazol y menos de 5% de omeprazol.

5. El proceso de la reivindicación 4, en donde la sal de omeprazol contiene más de 95% de omeprazol de magnesio y menos de 5% de omeprazol.

6. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la sal de omeprazol es una sal sólida de omeprazol.

7. El proceso de la reivindicación 6, en donde la sal sólida de omeprazol es cristalina.

8. El proceso de la reivindicación 7, en donde si el omeprazol es S-omeprazol el sólido obtenido es la forma B.

9. El proceso de la reivindicación 7, en donde la sal sólida de omeprazol tiene una cristalinidad de más del 70%.

10. El proceso de la reivindicación 7, en donde sal sólida de omeprazol tiene una cristalinidad menor del 70%.

11. El proceso de la reivindicación 6, en donde la sal sólida de omeprazol es amoría.

12. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el disolvente orgánico es un alcohol de 1 a 4 átomos de carbono o acetona.

13. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 12, en donde la fuente de magnesio es alcoholato de magnesio de un alcohol de 1 a 4 átomos de carbono.

14. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 12 o 13, en donde el alcohol de 1 a 4 átomos de carbono es metanol.

15. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde el omeprazol es el S-omeprazol.

16. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde el omeprazol es una mezcla de S-omeprazol y R-omeprazol en e.e. de más del 90%, preferiblemente más del 96%, más preferiblemente más del 98%, lo más preferible más del 99, 5% .

17. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde el gas que contiene vapor de agua es aire o nitrógeno que contiene vapor de agua.

18. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde el gas que contiene vapor de agua es aire o nitrógeno saturado con agua.

19. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde la etapa (i) se realiza a temperatura ambiente.

20. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde la etapa (i) comprende soplar un gas que contiene vapor de agua a través de una sal de omeprazol que contiene al menos un disolvente orgánico.

21. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en donde el gas que contiene vapor de agua es una corriente de gas que contiene vapor de agua.

22. Un proceso para mejorar el grado de cristalinidad de una sal sólida de omeprazol por medio del

(i) tratamiento de una sal de omeprazol que contiene al menos un disolvente orgánico con un gas que contiene vapor de agua.

23. El proceso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el grado de cristalinidad se mejora desde por debajo del 25% hasta 50% o más.

24. El proceso de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el grado de cristalinidad se mejora desde por debajo de 30 a 50% hasta 60 a 75%.

25. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, en donde la sal de omeprazol es una sal de magnesio de omeprazol.

26. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 25, en donde omeprazol es el S-omeprazol.

27. El uso de un gas que contiene vapor de agua para la eliminación de un disolvente orgánico de una sal de omeprazol.

28. El uso de un gas que contiene vapor de agua de acuerdo con la reivindicación 27, en donde la sal de omeprazol es una sal de magnesio de omeprazol.