Procedimientos para la preparación de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolinas sustituidas.

Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

o una de sus sales,

hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que:

cada uno de R1', R2', R3' y R4' es, independientemente en cada caso, hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, -CF3, -CN,-NO2, -NHProtG2 o -NR5R6;

cada uno de R5 y R6 es, independientemente en cada caso, hidrógeno o alquilo;

R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo o bencilo; y

ProtG2 es un grupo N-protector adecuado,

donde el procedimiento comprende las secuencias de etapas alternativas de:

(a) ciclar un compuesto de fórmula 2:**Fórmula**

, y

(b) transformar opcionalmente uno o más de los sustituyentes R1, R2, R3 y/o R4 del producto ciclado de fórmula3:**Fórmula**

en uno o más de los correspondientes sustituyentes R1', R2', R3' y/o R4', respectivamente, del compuesto defórmula I en una o más etapas; o

(a) transformar uno o más de los sustituyentes R1, R2, R3 y/o R4 de un compuesto de fórmula 2:en uno o más de los correspondientes sustituyentes R1', R2', R3' y/o R4', respectivamente, de un compuesto defórmula 4:**Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/031318.

Solicitante: CELGENE CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 86 MORRIS AVENUE SUMMIT, NJ 07901 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: MULLER, GEORGE, W., GE,CHUANSHENG, CHEN,ROGER, SAINDANE,MANOHAR TUKARAM.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D209/46 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 209/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › con un átomo de oxígeno en posición 1.
  • C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.

PDF original: ES-2437592_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Procedimientos para la preparación de 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolinas sustituidas La presente invención se refiere a procedimientos para la preparación de compuestos útiles para reducir los niveles de actividad del factor ! de necrosis tumoral en un mamífero. Más específicamente, la invención se refiere a procedimientos para la síntesis de 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolinas sustituidas. En particular la 3- (4amino-1-oxoisoindolin-2-il) -piperidina-2, 6-diona.

La producción excesiva o desregulada de factor ! de necrosis tumoral, o TNF!, ha sido implicada en varios estados de enfermedad. Estos incluyen endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico [Tracey et al., Nature 330, 662-664 (1987) y Hinshaw et al., Circ. Shock 30, 279-292 (1990) ], caquexia [Dezube et al., Lancet 335 (8690) , 662 (1990) ], y síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos [Millar et al., Lancet 2 (8665) , 712-714 (1989) ]. Se ha demostrado que algunas 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolinas sustituidas reducen los niveles de TNF! (Publicación Internacional Nº WO 98/03502) .

Una oxoisoindolina que ha demostrado ser particularmente prometedora desde el punto de vista terapéutico es la 3 (4-amino-1-oxoisoindolin-2-il) -piperidina-2, 6-diona (REVLIMIDTM) . Se ha demostrado que este compuesto es útil en el tratamiento y la prevención de una amplia variedad de enfermedades y estados incluyendo, pero sin limitarse a ellos, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes y cánceres, incluyendo tanto cánceres sólidos como homológicos. El REVLIMID ha recibido la denominación de urgente (“fast track”) por la Food and Drug Administration para el tratamiento de los síndromes de mieloma múltiple y mielodisplástico. Además, el REVLIMID está en la última etapa de los ensayos clínicos para el tratamiento de cánceres hematológicos y de tumores sólidos y de enfermedades inmunológicas e inflamatorias.

Los métodos existentes para sintetizar las 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolinas sustituidas se describen en la Publicación Internacional Nº WO 98/03502 (véase la página 7, línea 22, a la página 10, línea 33, y los ejemplos 1 a 18) y en Muller et al., Bioorgan. Med. Chem. Lett. 9, 1625-1630 (1999) . En un método existente, una glutamina Nprotegida se cicla y a continuación se desprotege para generar un hidrocloruro de !-aminoglutarimida. El hidrocloruro de !-aminoglutarimida se acopla con un 2-bromometilbenzoato de metilo sustituido para formar una 2 (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolina. A continuación un sustituyente del grupo venzo puede ser transformado en otro sustituyente si se desea.

Aunque estos métodos son habilitantes y útiles para la preparación de 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolinas sustituidas, hay posibilidades de variaciones que pueden producir una síntesis más eficaz.

La cita de cualquiera de las referencias anteriores no debe ser considerada como una admisión de que dicha referencia es el estado de la técnica de la presente solicitud.

La presente invención proporciona procedimientos para la producción comercial de 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1ºxoisoindolinas sustituidas como se definen en las reivindicaciones anexas. Los procedimientos son rentables y fácilmente escalables con reactivos comerciales. Los procedimientos pueden comprender las etapas de: (1) esterificar una glutamina N-protegida o N-desprotegida; (2) desproteger el grupo !-amino de la glutamina esterificada si está protegido; (3) acoplar la glutamina esterificada N-desprotegida con un 1-haloalquilbenzoato opcionalmente sustituido; (4) ciclar el producto acoplado; y (5) transformar opcionalmente uno o más sustituyentes del anillo benzo del producto ciclado en otro (s) sustituyente (s) en una o más etapas.

Alternativamente, los procedimientos pueden comprender las etapas de: (1) esterificar una glutamina N-protegida o N-desprotegida; (2) desproteger el grupo !-amino de la glutamina esterificada si está protegido; (3) acoplar la glutamina esterificada N-desprotegida con un 2-haloalquilbenzoato opcionalmente sustituido; (4) transformar uno o más sustituyentes del anillo benzo del producto ciclado en otro (s) sustituyente (s) en una o más etapas; y (5) ciclar el producto transformado.

En todavía otros modos de realización, la presente invención proporciona procedimientos para preparar 2- (2, 6dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolinas sustituidas como se indica en el esquema 1, en el que:

R1-R9, X y ProtG1 son como se describe a continuación. R1’-R4’ indican que uno o más de los sustituyentes R1-R4 pueden ser transformados opcionalmente en los sustituyentes R1’-R4’ correspondientes, respectivamente, en una o más etapas. Uno de estos modos de realización comprende las etapas 1, 2, 3, 4 y 5. Otro modo de realización comprende las etapas 1, 2, 3, 6 y 7.

En todavía otros modos de realización, la invención proporciona procedimientos para preparar la 2- (2, 6dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolinas mono-benzosustituidas como se indica en el esquema 2, en el que R1-R9, X y ProtG1 son como se describen a continuación. El sustituyente R1 del anillo benzo puede ser convertido en R2 si se desea. Uno de estos modos de realización comprende las etapas 1, 2, 3, 4 y 5. Otro modo de realización comprende las etapas 1, 2, 3, 6 y 7.

En todavía otros modos de realización, la invención proporciona procedimientos para sintetizar 3- (4-amino-1ºxoisoindolin-2-il) -piperidina-2, 6-diona como se indica en el esquema 3. Uno de estos modos de realización comprende las etapas 1, 2, 3, 4 y 5. Otro modo de realización comprende las etapas 1, 2, 3, 6 y 7.

En todavía otro modo de realización, los procedimientos de la presente invención son útiles para preparar 2- (2, 6dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolinas sustituidas o sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables. En todavía otro modo de realización, los procedimientos de la invención son útiles para preparar compuestos útiles para prevenir o tratar enfermedades o estados relacionados con un nivel o actividad anormalmente elevados del TNF!. En todavía otro modo de realización, los procedimientos de la invención son útiles para preparar compuestos útiles para tratar o prevenir estados oncológicos.

Terminología Como se usa en la presente memoria y a menos que se indique de otro modo, el término “halo”, “halógeno” o similares, significa –F, -Cl, -Br o –I.

Como se usa en la presente memoria y a menos que se indique de otro modo, el término “halógeno de peso molecular inferior” significa –F o –Cl.

Como se usa en la presente memoria y a menos que se indique de otro modo, el término “halógeno de peso molecular superior” significa –Br o –I.

Como se usa en la presente memoria y a menos que se indique de otro modo, el término “alquilo” significa una cadena hidrocarbonada saturada, monovalente, ramificada o sin ramificar. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin estar limitados a ellos, los grupos alquilo (C1-C6) , tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metilo, 1propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1-butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-3-butilo, 2, 2-dimetil-1-propilo, 1-metil-1-pentilo, 3metil-1-pentilo, 4-metil-1-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2, 2-dimetil-1-butilo, 3, 3-dimetil1-butilo, 2-etil-1-butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo y hexilo. Los grupos alquilo más largos incluyen heptilo, octilo, nonilo y decilo. Un grupo alquilo puede ser no sustituido o estar sustituido con uno o más sustituyentes adecuados.

Como se usa en la presente memoria y a menos que se indique de otro modo, el término “alcoxi” significa un grupo alquilo que está unido a otro grupo a través de un átomo de oxígeno (es decir, -O-alquilo) . Un grupo alcoxi puede ser no sustituido o estar sustituido con uno o más sustituyentes adecuados. Los ejemplos de grupo alcoxi incluyen, pero sin limitarse a ellos, grupos alcoxi (C1-C6) , tales como –O-metilo, -O-etilo, -O-propilo, -O-isopropilo, -O-2-metil-1propilo, -O-2-metil-2-propilo, -O-2-metil-1-butilo, -O-3-metil-1-butilo, -O-2-metil-3-butilo, -O-2, 2, -dimetil-1-propilo, -O2-metil-1-pentilo, 3-O-metil-1-pentilo, -O-4-metil-1-pentilo, -O-2-metil-2-pentilo, -O-3-metil-2-pentilo, -O-2, 2-dimetil-1butilo, -O-3, 3-dimetil-1-butilo, -O-2-etilo-1-butilo, -O-butilo, -O-isobutilo, -O-t-butilo, -O-pentilo, -O-isopentilo, -Oneopentilo y –O-hexilo.

Como se usa en la presente memoria y a menos que se indique de otro modo, el término “alquilo inferior” se refiere a un alquilo que... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I:

o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que:

cada uno de R1’, R2’, R3’ y R4’ es, independientemente en cada caso, hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, -CF3, -CN, -NO2, -NHProtG2 o –NR5R6; cada uno de R5 y R6 es, independientemente en cada caso, hidrógeno o alquilo; R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo o bencilo; y ProtG2 es un grupo N-protector adecuado,

donde el procedimiento comprende las secuencias de etapas alternativas de:

(1)

(a) ciclar un compuesto de fórmula 2:

(b) transformar opcionalmente uno o más de los sustituyentes R1, R2, R3 y/o R4 del producto ciclado de fórmula

3:

en uno o más de los correspondientes sustituyentes R1’, R2’, R3’ y/o R4’, respectivamente, del compuesto de fórmula I en una o más etapas; o (2)

(a) transformar uno o más de los sustituyentes R1, R2, R3 y/o R4 de un compuesto de fórmula 2:

en uno o más de los correspondientes sustituyentes R1’, R2’, R3’ y/o R4’, respectivamente, de un compuesto de fórmula 4:

en una o más etapas, y

(b) ciclar el producto transformado de fórmula 4, donde, para ambas secuencias de etapas, a menos que se indique de otro modo: cada uno de R1, R2, R3, R4, R1’, R2’, R3’ y R4’ es, independientemente en cada caso, hidrógeno, halógeno, alquilo,

alcoxi, -CF3, -CN, -NO2, -NHProtG2 o –NR5R6; cada uno de R5 y R6 es, independientemente en cada caso, hidrógeno o alquilo; R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo o bencilo; R8 es hidrógeno o bencilo; y ProtG2 es un grupo N-protector adecuado.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula 1 es racémico.

3. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula 1 es el enantiómero (+) o (-) .

4. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que para ambas secuencias de etapas, a menos que se indique de otro modo:

cada uno de R1, R2, R3 y R4 es, independientemente en cada caso, hidrógeno, -F, -Cl, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, -NO2, -NHProtG2 o –NR5R6; cada uno de R1’, R2’, R3’ y R4’ es, independientemente en cada caso, hidrógeno, -F, -Cl, alquilo que tiene de 1 a 4

átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, -NO2, -NHProtG2 o –NR5R6;

cada uno de R5 y R6 es, independientemente en cada caso, hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; R7 es hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; R8 es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono para la secuencia (1) e hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 4

átomos de carbono para la secuencia (2) ; y ProtG2 es un grupo acilo N-protector adecuado. 5. El procedimiento según la reivindicación 4, en el que para ambas secuencias de etapas, a menos que se indique

de otro modo: cada uno de R1, R2, R3 y R4 es, independientemente en cada caso, hidrógeno, -NO2 o -NHProtG2; cada uno de R1’, R2’, R3’ y R4’ es, independientemente en cada caso, hidrógeno, -NHProtG2 o –NH2; R7 es hidrógeno o metilo; R8 es metilo para la secuencia (1) e hidrógeno o metilo para la secuencia (2) ; y ProtG2 es Cbz, Boc, formilo, acetilo, trifluoroacetilo o pivaloilo. 6. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que si R8 es alquilo la ciclación se produce en condiciones

ácidas.

7. El procedimiento según la reivindicación 6, en el que la ciclación se produce en presencia de ácido ptoluenosulfónico. 8. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que si R8 es alquilo la ciclación se produce en condiciones

básicas.

9. El procedimiento según la reivindicación 8, en el que la ciclación se produce en presencia de KOtBu o en presencia de K2CO3.

10. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la transformación de uno o más de los sustituyentes R1, R2, R3 y/o R4 del compuesto de fórmula 2 ó 3 en uno o más de los sustituyentes R1’, R2’, R3’ y/o R4’ correspondientes, respectivamente, del compuesto de fórmula 4 ó 1, respectivamente, comprende reducir uno o más grupos -NO2 del anillo benzo en uno o más grupos -NH2 del anillo benzo.

11. El procedimiento según la reivindicación 10, en el que la reducción se facilita con un catalizador.

12. El procedimiento según la reivindicación 11, en el que el catalizador metálico es un catalizador de Pd.

13. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la transformación de uno o más de los sustituyentes R1, R2, R3 y/o R4 del compuesto de fórmula 2 ó 3 en uno o más de los sustituyentes R1’, R2’, R3’ y/o R4’ correspondientes, respectivamente, del compuesto de fórmula 4 ó 1, respectivamente, en una o más etapas, comprende desproteger uno o más grupos -NHProtG2 del anillo benzo para dar uno o más grupos -NH2 del anillo benzo en una o más etapas.

14. El procedimiento según la reivindicación 13, en el que la desprotección escinde uno o más grupos -NHCbz del anillo benzo por hidrogenolisis con un catalizador para dar uno o más grupos -NH2 del anillo benzo.

15. El procedimiento según la reivindicación 13, en el que la desprotección escinde uno o más grupos -NHBoc del anillo benzo en condiciones ácidas para dar uno o más grupos -NH2 del anillo benzo.

16. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula 2 se prepara por acoplamiento del compuesto de fórmula 5:

o una de sus sales, en la que: R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo, o bencilo, y R8 es alquilo o bencilo, con un compuesto de fórmula 6:

en la que:

cada uno de R1, R2, R3 y R4 es, independientemente en cada caso, hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, -CF3, -CN, - NO2, -NHProtG2 o –NR5R6; cada uno de R5 y R6 es, independientemente en cada caso, hidrógeno o alquilo; R9 es alquilo; X es halógeno; y ProtG2 es un grupo N-protector adecuado. 17. El procedimiento según la reivindicación 16, en el que:

cada uno de R1, R2, R3 y R4 es, independientemente en cada caso, hidrógeno, -F, -Cl, alquilo que tiene de 1 a 4

átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, -NO2, -NHProtG2 o –NR5R6; cada uno de R5 y R6 es, independientemente en cada caso, hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono;

R7 es hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; R8 es alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o bencilo; R9 es alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; X es –Br o –I; y ProtG2 es un grupo acilo N-protector adecuado.

18. El procedimiento según la reivindicación 17, en el que: cada uno de R1, R2, R3 y R4 es, independientemente en cada caso, hidrógeno, -NO2 o -NHProtG2; R7 es hidrógeno o metilo; R8 es metilo; R9 es metilo;

X es bromo; y ProtG2 es Cbz, Boc, formilo, acetilo, trifluoroacetilo o pivaloilo.

19. El procedimiento según la reivindicación 16, en el que el acoplamiento se produce en condiciones básicas.

20. El procedimiento según la reivindicación 19, en el que el acoplamiento se produce en presencia de NEt3 o en el

que el acoplamiento se produce en presencia de iPrEt2N, o en el que el acoplamiento se produce en presencia de NaHCO3.

21. El procedimiento según la reivindicación 16, en el que el compuesto de fórmula 5 o una de sus sales se prepara esterificando un compuesto de fórmula 7:

o una de sus sales, en la que R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo o bencilo.

22. El procedimiento según la reivindicación 16, en el que el compuesto de fórmula 5 o una de sus sales se prepara: protegiendo el grupo !-amino de un compuesto de fórmula 7:

o una de sus sales; esterificando el compuesto N-protegido de fórmula 8:

y desprotegiendo el grupo !-amino del compuesto esterificado de fórmula 9:

en la que:

R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo o bencilo; R8 es alquilo o bencilo; y ProtG1 es un grupo N-protector adecuado.

23. El procedimiento según la reivindicación 21 ó 22, en el que la esterificación se produce en condiciones ácidas en un alcohol de fórmula R8OH.

24. El procedimiento según la reivindicación 22, en el que la desprotección comprende eliminar un grupo Cbz por hidrogenolisis con un catalizador.

25. El procedimiento según la reivindicación 16, en el que el compuesto de fórmula 6 se prepara halogenando un compuesto de fórmula 10:

en la que:

cada uno de R1, R2, R3 y R4 es, independientemente en cada caso, hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, -CF3, -CN, - NO2, -NHProtG2 o –NR5R6; cada uno de R5 y R6 es, independientemente en cada caso, hidrógeno o alquilo; R9 es alquilo; y

ProtG2 es un grupo N-protector adecuado.

26. El procedimiento según la reivindicación 25, en el que la halogenación comprende la bromación con un agente bromante en condiciones de radicales libres. 27. El procedimiento según la reivindicación 1, que es un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 11:

o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, que comprende las secuencias de etapas alternativas de:

(1)

(a) ciclar un compuesto de fórmula 12:

y

(b) reducir el grupo –NO2 del producto ciclado de fórmula 13:

a un grupo –NH2, o:

(2)

(a) reducir el grupo –NO2 de un compuesto de fórmula 12:

a un grupo –NH2, y

(b) ciclar el producto reducido de fórmula 14:

1.

28. El procedimiento según la reivindicación 27, en el que el compuesto de fórmula 11 es racémico.

29. . El procedimiento según la reivindicación 27, en el que el compuesto de fórmula 11 es el enantiómero (+) o (-) .

30. El procedimiento según la reivindicación 27, en el que la ciclación se produce en condiciones ácidas o en el que la ciclación se produce en condiciones básicas. 2.

31. El procedimiento según la reivindicación 30, en el que la ciclación se produce en condiciones ácidas y en presencia de ácido p-toluenosulfónico.

32. El procedimiento según la reivindicación 30, en el que la ciclación se produce en condiciones básicas y presencia de KOtBu o en el que la ciclación se produce en condiciones básicas y presencia de K2CO3.

33. El procedimiento según la reivindicación 27, en el que la reducción se facilita con un catalizador.

34. El procedimiento según la reivindicación 33, en el que el catalizador es un catalizador de Pd.

35. El procedimiento según la reivindicación 27, en el que el compuesto de fórmula 12 se prepara acoplando un compuesto de fórmula 15:

o una de sus sales, con un compuesto de fórmula 16:

36. El procedimiento según la reivindicación 35, en el que el acoplamiento se produce en condiciones básicas.

37. El procedimiento según la reivindicación 36, en el que el acoplamiento se produce en presencia de NEt3 o en presencia de NaHCO3.

38. El procedimiento según la reivindicación 35, en el que el compuesto de fórmula 15 o una de sus sales se prepara esterificando un compuesto de fórmula 17:

o una de sus sales, como un metil éster. 39. El procedimiento según la reivindicación 35, en el que el compuesto de fórmula 15 o una de sus sales se

prepara: protegiendo el grupo !-amino de un compuesto de fórmula 17:

o una de sus sales como carbamato de benciloxicarbonilo; esterificando el compuesto N-protegido de fórmula 18:

como un metil éster; y

desprotegiendo el grupo !-amino del compuesto esterificado de fórmula 19:

40. El procedimiento según la reivindicación 38 ó 39, en la que la esterificación se produce en metanol en condiciones ácidas.

41. El procedimiento según la reivindicación 39, en el que la desprotección comprende eliminar el grupo benciloxicarbonilo por hidrogenolisis con un catalizador.

42. El procedimiento según la reivindicación 41, en el que el catalizador es un catalizador de Pd.

43. El procedimiento según la reivindicación 35, en el que el compuesto de fórmula 16 se prepara bromando un compuesto de fórmula 20:

1.

44. El procedimiento según la reivindicación 43, en el que la bromación se realiza con un agente bromante en presencia de un iniciador de radicales libres.

45. El procedimiento según la reivindicación 44, en el que el agente bromante es N-bromosuccinimida.

46. El procedimiento según la reivindicación 44, en el que el iniciador de radicales libres es la luz o es el 1, 1’-azobis15 (ciclohexanocarbonitrilo) .


 

Patentes similares o relacionadas:

Derivados de bencimidazol como inhibidores Nav 1.7 (subunidad alfa del canal de sodio, dependiente del voltaje, tipo IX (SCN9A)) para tratar el dolor, la disuria y la esclerosis múltiple, del 22 de Julio de 2020, de Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd: Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1a, R1b, R1c, y R1d son independientemente hidrógeno, […]

Isotopólogos de 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il) piperidina-2-6-diona y métodos de preparación de los mismos, del 15 de Julio de 2020, de CELGENE CORPORATION: Un compuesto de la fórmula: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo, en donde: por lo menos uno de Y1,Y2 e Y5 es […]

Inhibidores de btk de tipo nicotinimida sustituida y su preparación y uso en el tratamiento del cáncer, la inflamación y las enfermedades autoinmunitarias, del 15 de Julio de 2020, de Guangzhou InnoCare Pharma Tech Co., Ltd: Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 6-(1-acriloilpiperidin-4-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida; **(Ver fórmula)** 6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida; […]

Derivado de isoindolina, producto intermedio, método de preparación, composición farmacéutica y uso del mismo, del 8 de Julio de 2020, de Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd: Un derivado de isoindolina que tiene una estructura de fórmula general (I), una sal, un solvato, un polimorfo, un estereoisómero o un compuesto isotópico farmacéuticamente aceptables […]

Compuestos de 6-heterociclil-4-morfolin-4-ilpiridin-2-ona útiles para el tratamiento del cáncer y la diabetes, del 1 de Julio de 2020, de Sprint Bioscience AB: Un compuesto de la Fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, haloalquiloC1-C3 […]

Compuestos utilizados como inhibidores de la quinasa reordenada durante la transfección (RET), del 1 de Julio de 2020, de GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited: Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en donde: X es N o CR5; Y es un enlace; […]

Nuevos derivados de dihidroisoquinolin-1-ona bicíclicos, del 17 de Junio de 2020, de F. HOFFMANN-LA ROCHE AG: Un compuesto seleccionado de 6-cloro-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-nicotinonitrilo; […]

1-Ciclohexilo-2-fenilaminobenzimidazoles como inhibidores de MIDH1 para el tratamiento de tumores, del 17 de Junio de 2020, de DEUTSCHES KREBSFORSCHUNGSZENTRUM STIFTUNG DES OFFENTLICHEN RECHTS: Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde: R1 representa un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de: C1-C6-alquilo, C1-C6-alcoxi, C1-C6-haloalquilo, […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .