PROCEDIMIENTO QUIMICO.

Un procedimiento para fabricar un compuesto de la Fórmula VI:

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W06003587GB.

Solicitante: ASTRAZENECA AB.

Nacionalidad solicitante: Suecia.

Dirección: 151 85 SODERTALJE.

Inventor/es: HOGAN, PHILIP, JOHN, PITTAM, JOHN DAVID, SEPENDA, GEORGE JOSEPH, SQUIRE, CHRISTOPHER JOHN, BLIXT,JORGEN, GOLDEN,MICHAEL,DAVID, MARTIN,DAVID,MICHAEL,GLANVILLE, MONTGOMERY,FRANCIS,JOSEPH, PATEL,ZAKARIYA, WRIGHT,NICHOLAS,CARTWRIGHT,ALEXANDER.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 11 de Noviembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D239/94 (Atomos de nitrógeno)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados... > C07D211/16 (con el átomo de nitrógeno del ciclo acilado)

Clasificación PCT:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D239/94 (Atomos de nitrógeno)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados... > C07D211/16 (con el átomo de nitrógeno del ciclo acilado)
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PROCEDIMIENTO QUIMICO.

Descripción:

Procedimiento químico.

La presente invención se refiere a procedimientos químicos para fabricar ciertos derivados de quinazolina, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención se refiere también a procedimientos para fabricar ciertos intermedios útiles en la fabricación de los derivados de quinazolina y a procedimientos para fabricar los derivados de quinazolina utilizando dichos intermedios.

En particular, la presente invención se refiere a procedimientos químicos y a intermedios útiles en la fabricación del compuesto 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina. Este compuesto está comprendido dentro de la descripción amplia del documento WO 98/13354 y se encuentra ilustrado en el documento WO 01/32651, en los Ejemplos 2a, 2b y 2c.

El compuesto 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-il-metoxi)quinazolina se describe en la presente memoria por medio de la Fórmula I:


y como ZD6474, el número de código por el cual es conocido el compuesto. El compuesto ZD6474 es conocido también como Vandetanib y como ZactimaTM.

La angiogénesis normal juega un importante papel en diversos procesos, que incluyen el desarrollo embrionario, la curación de heridas y diversos componentes de la función reproductora femenina. La angiogénesis indeseable o patológica ha sido asociada a estados morbosos que incluyen la retinopatía diabética, la psoriasis, el cáncer, la artritis reumatoide, el ateroma, el sarcoma de Kaposi y el hemangioma (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Se cree que la alteración de la permeabilidad vascular juega un papel tanto en procesos fisiológicos normales como patológicos (Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Se han identificado varios polipéptidos con actividad promotora del crecimiento celular endotelial in vitro, entre ellos factores ácido y básico de crecimiento de fibroblastos (aFGF y bFGF) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). En virtud de la expresión restringida de sus receptores, la actividad de factor de crecimiento del VEGF, en contraste con la de los FGFs, es relativamente específica hacia las células endoteliales. Pruebas recientes indican que el VEGF es un importante estimulador de la angiogénesis tanto normal como patológica (Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155), y de la permeabilidad vascular (Connolly et al., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). El antagonismo de la acción del VEGF por secuestro del VEGF con anticuerpo puede dar como resultado la inhibición del crecimiento tumoral (Kim et al., 1993, Nature 362: 841-844).

Las tirosina-cinasas de receptor (RTK, por sus siglas en inglés) son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana plasmática de las células. Estas moléculas transmembranarias se componen, de manera característica, de un dominio extracelular de fijación al ligando conectado, mediante un segmento situado en la membrana plasmática, a un dominio intracelular de tirosina-cinasa. La fijación del ligando al receptor da como resultado la estimulación de la actividad de la tirosina-cinasa asociada al receptor, lo cual conduce a la fosforilación de los restos de tirosina tanto en el receptor como en otras moléculas intracelulares. Estos cambios en la fosforilación de la tirosina inician una cascada de señales que conduce a diversas respuestas celulares. Se han identificado hasta la fecha al menos diecinueve subfamilias distintas de RTK, definidas por la homología de secuencias de aminoácidos. Una de estas subfamilias está compuesta actualmente por el receptor de tirosina-cinasa similar a fms, Flt-1 (denominado también VEGFR-1), el receptor que contiene el dominio de inserción de cinasa, KDR (denominado también VEGFR-2 ó Flk-1) y otro receptor de tirosina-cinasa similar a fms, el Flt-4. Se ha demostrado que dos de estas RTK relacionadas, Flt-1 y KDR, se unen a VEGF con gran afinidad (De Vries et al., 1992, Science 255: 989-991; Terman et al., 1.992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1.992, 187: 1579-1586). Se ha asociado la fijación de VEGF a estos receptores expresados en células heterólogas a cambios en el estado de fosforilación de la tirosina de las proteínas celulares y en los flujos de calcio.

El VEGF es un estímulo clave para la vasculogénesis y la angiogénesis. Esta citocina induce un fenotipo de crecimiento vascular rápido a través de la inducción de la proliferación de células endoteliales, la expresión y migración de proteasas, y la posterior organización de las células para formar un tubo capilar (Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., y Connolly, D.T., Science (Washington DC), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A.; y Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. y Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996). Además, el VEGF induce una significativa permeabilidad vascular (Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., y Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. y Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001), promoviendo la formación de una red vascular inmadura, hiperpermeable, que es característica de la angiogénesis patológica.

Se ha demostrado que la activación del KDR es por sí sola suficiente para promover todas las respuestas fenotípicas principales al VEGF, entre ellas la proliferación, migración y supervivencia de células endoteliales, y la inducción de permeabilidad vascular (Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Büttner, M., Rziha, H-J., y Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374,1999; Zeng, H., Sanyal, S. y Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. y Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001).

El ZD6474 es un potente inhibidor de la RTK de VEGF, y presenta también cierta actividad contra la RTK del factor de crecimiento epidérmico (EGF). El ZD6474 inhibe los efectos del VEGF, y tiene interés por sus efectos antiangiogénicos y/o de permeabilidad vascular. La angiogénesis y/o el incremento de la permeabilidad vascular están presentes en una amplia gama de estados morbosos que incluyen el cáncer (que comprende la leucemia, el mieloma múltiple y el linfoma), diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda, formación excesiva de cicatrices y adhesiones, linfoedema, endometriosis, metrorragia funcional y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos, entre ellas la degeneración macular asociada con la edad. Se ha demostrado que el ZD6474 muestra una actividad antitumoral de amplio espectro en diversos modelos, después de ser administrado por vía oral una vez al día (Wedge S.R., Ogilvie D.J., Dukes M. et al., Proc. Am. Assoc. Canc. Res. 2001; 42: resumen 3126).

El documento WO 98/13354 describe varias vías posibles para preparar compuestos de 4-anilinoquinazolina. Sin embargo, no hay en el documento WO 98/13354 ninguna divulgación específica de un procedimiento para preparar un compuesto de la Fórmula I.

El documento WO 98/10767 también describe varias vías posibles para preparar compuestos de 4-anilinoquinazolina. Sin embargo, no hay en el documento WO 98/10767 ninguna divulgación específica de un procedimiento para preparar un compuesto de la Fórmula I.

El documento WO 01/32651 describe varias vías alternativas para preparar un compuesto de la Fórmula I.

La vía que está descrita en el Ejemplo 2a del documento WO 01/32651 implica la reacción del compuesto 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina con formaldehído acuoso, seguido de cianoborohidruro de sodio en una mezcla de disolventes de tetrahidrofurano y metanol. El producto se purifica mediante cromatografía y se aísla como base libre. A continuación se convierte la base libre en la sal de hidrocloruro mediante reacción con cloruro de hidrógeno en una mezcla de disolventes de cloruro de metileno y metanol.

La vía que está descrita en el Ejemplo 2b del documento WO 01/32651 implica la reacción del compuesto 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-(terc.-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina con formaldehído acuoso en ácido fórmico, seguido de reacción con hidróxido sódico en agua y extracción del producto con acetato de etilo. El producto se encuentra en forma de la base libre.

La vía que se describe en el Ejemplo 2c del documento WO 01/32651 implica la reacción del compuesto 4-cloro-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina con 4-bromo-2-fluoroanilina y cloruro de hidrógeno en isopropanol. El producto que se aísla se encuentra en forma de la sal de hidrocloruro. En un experimento de RMN, se disuelve en dimetilsulfóxido la sal de hidrocloruro, y se convierte en la base libre añadiendo carbonato potásico sólido. A continuación se convierte la base en la sal de trifluoroacetato añadiendo ácido trifluoroacético. En otro experimento, se suspende en cloruro de metileno la sal de hidrocloruro y se lava con hidrogenocarbonato sódico saturado para proporcionar la base libre.

El documento WO 01/32651 describe también vías para preparar los materiales de partida que se emplean en los Ejemplos 2a, 2b y 2c, tales como los compuestos 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina, 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-(terc.-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina y 4-cloro-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina. Algunas de estas vías se discuten más detalladamente a continuación.

Las vías descritas para preparar ZD6474 en el documento WO 01/32651 (en forma de la sal de hidrocloruro o de la base libre) están también descritas y/o citadas en publicaciones que se refieren a terapias combinadas que incluyen el ZD6474, tales como los documentos WO 03/039551, WO 2004/014383, WO 2004/014426, WO 2004/032937, WO 2004/071397 y documento WO 2005/004870.

Las vías existentes para preparar el compuesto de la Fórmula I son satisfactorias para la síntesis de cantidades relativamente pequeñas del compuesto. Sin embargo, dichas vías implican una síntesis lineal, en vez de convergente, que requiere el uso de múltiples pasos de purificación y el aislamiento de un número sustancial de intermedios. En sí, el rendimiento global de la síntesis no es alto. Existe, por tanto, la necesidad de una síntesis más eficaz del compuesto de la Fórmula I, adecuada ser empleada en la preparación de mayores cantidades de ese compuesto. También existe la necesidad de una síntesis más eficiente de los compuestos intermedios útiles para la síntesis del compuesto de la Fórmula I, para ser empleada en la preparación de mayores cantidades de estos compuestos intermedios.

Preferiblemente, las nuevas síntesis deben minimizar el número de compuestos intermedios que necesiten ser aislados, y no deben implicar procedimientos de purificación costosos y que requieran mucho tiempo. Además, las nuevas síntesis deben formar de manera consistente compuestos de alta calidad, en particular con el fin de formar un compuesto de la Fórmula I de alta calidad para satisfacer los elevados requisitos de pureza de un producto farmacéutico. Las nuevas síntesis deben emplear también procedimientos y reactivos que puedan ser empleados con seguridad en unas instalaciones de fabricación, y que cumplan las normativas medioambientales.

De acuerdo con la presente invención, los autores de la misma proporcionan ahora procedimientos mejorados para la fabricación de ZD6474, el compuesto de la Fórmula I.

De acuerdo con la presente invención, también se proporcionan procedimientos para la fabricación de compuestos intermedios claves que pueden ser empleados en la fabricación de ZD6474.

Los nuevos procedimientos son ventajosos porque permiten preparar los compuestos con alta calidad y elevado rendimiento a una escala mayor. Los procedimientos permiten una reducción sustancial en el número de compuestos intermedios que se deben aislar y, en general, son más convergentes que las vías anteriores. Estos cambios proporcionan significativas ventajas en tiempo y coste.

Para evitar dudas, el término "ZD6474", tal como se emplea en la presente memoria, se refiere a la base libre de ZD6474, salvo que se indique otra cosa.

Un intermedio clave que se puede emplear en la preparación de ZD6474 es un compuesto de Fórmula IIa


en donde R es un éster de sulfonato adecuado, tal como mesilato, esilato, besilato o tosilato.

En una realización adicional el compuesto de Fórmula IIa es 1-(terc.-butoxicarbonil)-4-(4-metilfenilsulfoniloximetil)piperidina, el compuesto de la Fórmula II:


El Ejemplo 2 del documento WO 01/32651 describe una vía para preparar un compuesto de la Fórmula II. La vía implica la reacción de 4-piperidincarboxilato de etilo con dicarbonato de di-terc.-butilo en un disolvente de acetato de etilo para proporcionar 4-(1-(terc.-butoxicarbonil)piperidin)carboxilato de etilo, el cual es aislado en forma de un aceite. A continuación se hace reaccionar el 4-(1-(terc.-butoxicarbonil)-piperidin)carboxilato de etilo con hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano para proporcionar 1-(terc.-butoxicarbonil)-4-hidroximetilpiperidina, la cual es aislada. A continuación se hace reaccionar la 1-(terc.-butoxicarbonil)-4-hidroximetilpiperidina con 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y cloruro de toluensulfonilo en un disolvente de terc.-butilmetil-éter para proporcionar el compuesto de la Fórmula II.

El documento EP-A-0317997 describe una vía para preparar un compuesto de la Fórmula II. La vía implica la reacción de 4-carboxipiperidina (también denominada ácido isonipecótico) con carbonato de sodio y dicarbonato de di-terc.-butilo en un disolvente de agua para proporcionar éster terc.-butílico de ácido 4-carboxi-piperidin-1-carboxílico, el cual es aislado. Después se hace reaccionar el éster terc.-butílico de ácido 4-carboxi-piperidin-1-carboxílico con borano en un disolvente de tetrahidrofurano para proporcionar el compuesto de la Fórmula II.

El documento WO 94/27965 describe una vía para preparar un compuesto de la Fórmula II. La vía implica la reacción de 4-hidroximetilpiperidina con dicarbonato de di-terc.-butilo en un disolvente de tetrahidrofurano para proporcionar 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc.-butilo, el cual es aislado. Después se hace reaccionar la 1-(terc.-butoxicarbonil)-4-hidroximetilpiperidina con cloruro de toluensulfonilo y piridina para proporcionar el compuesto de la Fórmula II.

Las vías descritas en los documentos de la técnica anterior para preparar un compuesto de la Fórmula II son satisfactorias para la síntesis de cantidades relativamente pequeñas del compuesto. Sin embargo, todas ellas requieren el aislamiento de intermedios y, por tanto, incluyen múltiples pasos de aislamiento y/o purificación. Esto da como resultado un rendimiento global del compuesto de la Fórmula II satisfactorio a la pequeña escala empleada. Sin embargo, las vías descritas en los documentos de la técnica anterior son inadecuadas para ser empleadas a escala de fabricación, ya que incluyen múltiples pasos de aislamiento y/o purificación, que no pueden ser llevados a cabo de una manera eficaz a escala de fabricación. En particular, las vías descritas en los documentos de la técnica anterior son inadecuadas para ser empleadas en la fabricación de un producto farmacéutico de alta pureza.

Existe, por tanto, la necesidad de una síntesis más eficaz de un compuesto de la Fórmula II adecuada para ser empleada en la fabricación de mayores cantidades de este compuesto. Preferiblemente, la nueva síntesis no debe implicar procesos de aislamiento y/o purificación costosos y que requieran mucho tiempo. Así, la nueva síntesis debería reducir el número de procesos de aislamiento y/o purificación requeridos, disminuyendo de este modo los costes y el tiempo de fabricación. Preferiblemente, la nueva síntesis debería minimizar el número de disolventes empleados a lo largo del proceso, lo cual disminuiría su impacto medioambiental y proporcionaría la posibilidad de recuperación de disolventes. Preferiblemente, la nueva síntesis debería proporcionar también un método robusto y fiable para aislar el compuesto de la Fórmula II y debería proporcionar de manera consistente compuesto de la Fórmula II de alta calidad, por ejemplo con el fin de satisfacer los requisitos regulatorios para la introducción de materiales de partida en la producción de productos farmacéuticos.

Un procedimiento para la fabricación de un compuesto de la Fórmula IIa a partir de un compuesto de 4-piperidincarboxilato de alquilo(C1-C6) de la Fórmula III:


puede comprender los pasos de:

    (a) hacer reaccionar el compuesto de 4-piperidincarboxilato de alquilo(C1-C6) de la Fórmula III con dicarbonato de di-terc.-butilo en presencia de tolueno o xileno para formar una primera mezcla que comprende tolueno o xileno, terc.-butanol y un compuesto de la Fórmula IV:

    (b) eliminar sustancialmente el terc.-butanol de la primera mezcla;
    (c) hacer reaccionar in situ el compuesto de la Fórmula IV con un agente reductor adecuado en presencia de tolueno o xileno para formar una segunda mezcla que comprende tolueno, subproductos de reducción, entre ellos subproductos de tipo alcohol, y un compuesto de la Fórmula V:

    (d) eliminar sustancialmente los subproductos de tipo alcohol de la segunda mezcla; y
    (e) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula V con un agente sulfonante adecuado in situ para formar un éster de sulfonato en presencia de una base adecuada y tolueno para formar el compuesto de la Fórmula IIa.

en donde R es un éster de sulfonato adecuado, tal como mesilato, esilato, besilato o tosilato. En una realización el agente sulfonante es cloruro de tosilo.

    Para evitar dudas, la expresión "in situ" significa que la reacción se ha llevado a cabo sin aislar los reaccionantes que proceden del anterior paso de procedimiento.

    El procedimiento para fabricar un compuesto de la Fórmula IIa es ventajoso por cuanto permite preparar un compuesto de la Fórmula IIa con alta calidad y elevado rendimiento a una escala mayor. Típicamente, cada uno de los pasos del procedimiento discurre con un rendimiento superior al 95%.

    Todos los pasos del procedimiento para fabricar un compuesto de la Fórmula IIa se llevan a cabo en tolueno o xileno como disolvente. En otra realización todos los pasos se llevan a cabo en tolueno. Esto permite que el proceso se pueda conducir como un proceso continuo sin aislamiento y/o purificación de los compuestos intermedios de las Fórmulas IV y V. Esto reduce significativamente el tiempo y el coste de fabricar el compuesto de la Fórmula IIa a una escala mayor. El uso de un único disolvente tal como tolueno o xileno puede permitir también el reciclaje del disolvente, lo cual aumenta la eficiencia del procedimiento y proporciona ventajas medioambientales. El uso de tolueno o xileno como disolvente permite también una eliminación eficaz y conveniente de subproductos reactivos (tales como alcoholes), por ejemplo mediante destilación. La presencia de tales subproductos reactivos podría conducir a impurezas en el compuesto de la Fórmula IIa si no son eliminados en el momento adecuado.

    Además, el uso de tolueno o xileno como disolvente en el procedimiento para fabricar un compuesto de la Fórmula IIa permite el aislamiento conveniente del compuesto de la Fórmula IIa mediante cristalización. Por ejemplo, se puede aislar el compuesto de la Fórmula IIa con una pureza superior a 99,5% por cristalización directamente de la mezcla de reacción sin necesidad de más purificación. Esto resulta ventajoso, por ejemplo, cuando se ha de introducir el compuesto de la Fórmula IIa en una fase final dentro de la producción de un producto farmacéutico, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I, porque minimiza el riesgo de que se introduzcan impurezas en el producto farmacéutico.

    El paso (a) del procedimiento utiliza un compuesto de 4-piperidincarboxilato de alquilo(C1-C6) de la Fórmula III, en particular un compuesto de 4-piperidincarboxilato de alquilo(C1-C4) de la Fórmula III. En particular, un compuesto de 4-piperidincarboxilato de alquilo(C1-C6) de la Fórmula III adecuado, que puede utilizarse en el paso (a) puede ser, por ejemplo, 4-piperidincarboxilato de etilo. Un sinónimo para el 4-piperidincarboxilato de etilo es isonipecotato de etilo.

    La reacción del paso (a) se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 0 a 45ºC, convenientemente en el intervalo de 15 a 35ºC, más convenientemente en el intervalo de 25 a 30ºC.

    Los compuestos de 4-piperidincarboxilato de alquilo(C1-C6) de la Fórmula III y el material de partida dicarbonato de di-terc.-butilo empleados en el paso (a) del procedimiento están disponibles comercialmente o bien se pueden preparar empleando métodos convencionales. Por ejemplo, los compuestos de 4-piperidincarboxilato de alquilo(C1-C6) de la Fórmula III pueden ser preparados de la manera descrita en la solicitud de patente japonesa número JP 03002162 A2.

    El terc.-butanol que se forma en el paso (a) es un subproducto de la reacción entre los compuestos de 4-piperidincarboxilato de alquilo(C1-C6) de la Fórmula III y el dicarbonato de di-terc.-butilo. Este subproducto es eliminado sustancialmente de la mezcla de reacción, de manera fácil y conveniente, por ejemplo por destilación en el paso (b).

    Resulta ventajoso eliminar sustancialmente el subproducto terc.-butanol de la mezcla de reacción, por ejemplo mediante destilación en el paso (b), porque es probable que cualquier subproducto terc.-butanol que no haya sido eliminado reaccione con el agente reductor en el paso (c), reduciendo así la cantidad de agente reductor disponible para la deseada reacción con el compuesto de la Fórmula IV. Así, la eliminación del subproducto terc.-butanol en el paso (b) permite la correcta estequiometría de los reactivos en el paso (c) del procedimiento y, por tanto, una reacción más eficaz en este paso. Ello proporciona, a su vez, un elevado rendimiento y pureza del compuesto de la Fórmula V en el paso (c).

    Con la expresión "sustancialmente eliminado" se quiere significar que es eliminado, por ejemplo mediante destilación, al menos 85% del subproducto terc.-butanol que se forma en el paso (a). Típicamente, la destilación se continúa hasta alcanzar una temperatura interna en el intervalo de entre 102 a 112ºC. Convenientemente, la destilación del paso (b) se lleva a cabo, o bien a presión atmosférica, o bien bajo presión parcialmente reducida.

    Los agentes reductores adecuados para ser empleados en el paso (c) incluyen hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio, hidruro de litio y aluminio, e hidruro de diisobutilaluminio. Más en particular, el agente reductor utilizado en el paso (c) es hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio.

    La reacción del paso (c) se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 20 a 55ºC, convenientemente en el intervalo de 30 a 50ºC, más convenientemente en el intervalo de 35 a 45ºC.

    Como convendrá un especialista, la reacción del paso (c) proporciona típicamente subproductos de reducción además del compuesto deseado de la Fórmula V. Los subproductos de reducción incluyen subproductos de tipo alcohol. Los subproductos de tipo alcohol proceden de la porción -O-alquilo(C1-C6) del grupo éster en el compuesto de la Fórmula IV, y también pueden provenir del agente reductor. Por ejemplo, cuando el compuesto de la Fórmula IV es 4-(1-terc.-butoxicarbonil)-piperidin)carboxilato de etilo y el agente reductor utilizado en el paso (c) es hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio, los subproductos de reducción típicos incluyen sales de aluminio y subproductos de tipo alcohol tales como etanol y 2-metoxietanol. Los subproductos de tipo alcohol son eliminados sustancialmente de la mezcla de reacción, de manera fácil y conveniente, por ejemplo por destilación en el paso (d).

    Resulta ventajoso eliminar sustancialmente los subproductos de tipo alcohol en el paso (d) porque es probable que cualquiera de tales subproductos que no sea eliminado reaccione con el agente sulfonante en el paso (e), creando así impurezas que podrían contaminar el producto deseado y reducir la cantidad de agente sulfonante disponible para la reacción deseada con el compuesto de la Fórmula V. Así, la eliminación de los subproductos de tipo alcohol permite la correcta estequiometría de los reactivos en el paso (e) del procedimiento y, por tanto, una reacción más eficaz en este paso. Ello, a su vez, proporciona un elevado rendimiento y pureza del compuesto de la Fórmula II en el paso (e).

    Con la expresión "sustancialmente eliminado" se quiere significar que son eliminados, por ejemplo mediante destilación, al menos 98% de los subproductos de tipo alcohol que se forman en el paso (c). Típicamente, la destilación se continúa hasta alcanzar una temperatura interna en el intervalo de entre 102ºC a 112ºC. Convenientemente, la destilación del paso (d) se lleva a cabo, o bien a presión atmosférica, o bien bajo presión parcialmente reducida.

    La destilación del paso (d) también elimina típicamente cualquier cantidad de agua que estuviese presente. De nuevo, esto permite la correcta estequiometría de los reactivos en el paso (e) del procedimiento, porque es probable que cualquier cantidad de agua que no haya sido eliminada reaccione con el agente sulfonante del paso (e), reduciendo así la cantidad del agente sulfonante disponible para la reacción deseada con el compuesto de la Fórmula V. Con la expresión "sustancialmente eliminada" se quiere significar que después de la destilación queda menos de 20% en moles de agua.

    Como convendrá un especialista, típicamente es necesario inactivar la mezcla de reacción del paso (c) para eliminar cualquier agente reductor sin reaccionar que esté presente, antes de llevar a cabo la reacción del paso (e). Típicamente, el paso de inactivación también elimina parte de los subproductos de reducción antes enumerados, por ejemplo las sales de aluminio y algunos, pero no todos, de los subproductos de tipo alcohol. En general, se pueden seleccionar agentes inactivantes adecuados de entre cualquier agente que se haya descrito en la bibliografía y/o que sea conocido para un especialista. Por ejemplo, cuando el agente reductor utilizado en el paso (c) es hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio, el agente inactivante puede ser típicamente una disolución acuosa de tartrato de sodio y potasio (conocido también como "sal de Rochelle"). Típicamente, la fase acuosa resultante (que contiene el agente reductor inactivado) es eliminada posteriormente por separación. El paso de inactivación se lleva a cabo antes de la destilación del paso (d).

    Una base adecuada para ser empleada en el paso (e) es una base de amina terciaria, por ejemplo trietilendiamina.

    La reacción del paso (e) se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 15 a 45ºC, más convenientemente en el intervalo de 25 a 35ºC.

    Como convendrá un especialista, típicamente es necesario inactivar la mezcla de reacción en el paso (e) para eliminar cualquier agente sulfonante que esté presente. En general, se pueden seleccionar agentes inactivantes adecuados de entre cualquier agente que se haya descrito en la bibliografía y/o que sea conocido para un especialista. Por ejemplo, un agente inactivante adecuado puede ser una base tal como hidróxido de sodio o carbonato de potasio.

    El procedimiento para fabricar un compuesto de la Fórmula II puede incluir además el paso (f) de aislar y/o purificar el compuesto de la Fórmula II. El paso (f) puede comprender cualesquiera pasos o procedimientos adecuados para aislar el producto deseado que se encuentren descritos en la bibliografía y/o que sean conocidos para el especialista. Los pasos particulares a realizar serán aquellos que proporcionen un producto de alta calidad y elevada pureza. Por ejemplo, el paso (f) puede comprender los pasos de lavar el compuesto de la Fórmula II con agua y/o ácido cítrico acuoso. El paso (f), por ejemplo, puede comprender también cristalización con empleo de un sistema de disolventes adecuado. Un ejemplo de un sistema de disolventes adecuado es un sistema de disolventes que comprende tolueno e isohexano, el cual proporciona un compuesto de la Fórmula II con una pureza elevada, típicamente con una pureza superior a 98%, convenientemente superior a 99,5%, y con alto rendimiento, típicamente con un rendimiento superior a 80%, convenientemente superior a 85%. Como convendrá un especialista, el paso (f) puede comprender también el paso de someter a ciclos de temperatura (también denominado "envejecimiento de Östwald") al compuesto de la Fórmula II, con el fin de mejorar la forma física del producto, si fuera necesario.

    Otro intermedio clave que se puede utilizar en la preparación de ZD6474 es un derivado protegido de 7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina, el compuesto de la Fórmula VI:


    en donde R1 es un grupo protector lábil frente a los ácidos, tal como bencilo, bencilo sustituido, terc.-butilo, alilo o metoxietoximetilo.

    Tanto el Ejemplo 2 del documento WO 01/32651 como el Ejemplo 24 del documento WO 97/32856 describen cada uno una vía para la preparación de una sal de hidrocloruro de un compuesto de la Fórmula VI en donde R1 es bencilo. La vía implica la reacción de una sal de hidrocloruro de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina con 4-bromo-2-fluoroanilina en un disolvente de 2-propanol, para proporcionar la sal de hidrocloruro del compuesto de la Fórmula VI, el cual es aislado. En el Ejemplo 2 del documento WO 01/32651 se indica que la sal de hidrocloruro de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina se prepara según el Ejemplo 1 del documento WO 97/22596. En el Ejemplo 1 del documento WO 97/22596, la sal de hidrocloruro de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina se prepara mediante la reacción de 7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona con cloruro de tionilo en un disolvente de N,N-dimetilformamida. El mismo procedimiento para la preparación de la sal de hidrocloruro de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina está descrito en el Ejemplo 4 del documento WO 97/32856.

    El documento WO 98/10767 describe una vía para preparar compuestos de 4-anilinoquinazolina disustituidos en las posiciones 6,7. La vía implica la reacción de un compuesto de quinazolinona disustituido en las posiciones 6,7 con un agente clorante y un catalizador en ausencia de disolvente, o con un agente clorante en presencia de un agente captador para proporcionar un compuesto de 4-cloroquinazolina disustituido en las posiciones 6,7. A continuación se hace reaccionar el compuesto de 4-cloroquinazolina disustituido en las posiciones 6,7 con un compuesto de anilina sustituida, opcionalmente en presencia de una base adecuada, para proporcionar una sal de hidrocloruro del compuesto de 4-anilinoquinazolina disustituido en las posiciones 6,7, el cual puede ser convertido después en la base libre. En el documento WO 98/10767 no existe descripción de 7-benciloxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina ni de un procedimiento para su preparación.

    Las vías descritas en los documentos de la técnica anterior para preparar un compuesto de la Fórmula VI son satisfactorias para la síntesis de cantidades relativamente pequeñas del compuesto. Sin embargo, todas ellas requieren el aislamiento y/o purificación de compuestos intermedios. Esto da como resultado un rendimiento global satisfactorio, pero no elevado, del compuesto de la Fórmula VII.

    Existe, por tanto, la necesidad de una síntesis más eficaz de un compuesto de la Fórmula VI adecuada para el uso en la fabricación de mayores cantidades de este compuesto. Preferiblemente, la nueva síntesis no debe implicar procesos de aislamiento y/o purificación costosos y que requieran mucho tiempo. Así, la nueva síntesis debería reducir el número de procesos de aislamiento y/o purificación requeridos, disminuyendo de este modo los costes y el tiempo de fabricación. La nueva síntesis debería permitir también el aislamiento eficaz del compuesto de la Fórmula VI en forma cristalina con pureza y rendimiento elevados, debiendo tener dicha forma cristalina buenas características de filtración.

    Según un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para fabricar un compuesto de la Fórmula VI:


    en donde R1 es un grupo protector lábil frente a los ácidos; a partir de un compuesto de la Fórmula VII:


    comprendiendo dicho procedimiento los pasos de:

            (g)        hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula VII con un agente clorante adecuado, en presencia de una base adecuada y un disolvente adecuado, en donde la reacción se lleva a cabo:

    (g-1) añadiendo una mezcla del compuesto de la Fórmula VII y la base en el disolvente a una mezcla del agente clorante en el disolvente a una temperatura en el intervalo de 60 a 110ºC, convenientemente 60 a 80ºC, en el transcurso de aproximadamente 60 minutos; o bien

    (g-2) añadiendo el agente clorante a una mezcla del compuesto de la Fórmula VII y la base en el disolvente a la temperatura ambiente, en el transcurso de aproximadamente 15 minutos, y calentando después la mezcla de reacción en el transcurso de aproximadamente 90 minutos hasta una temperatura en el intervalo de 70 a 90ºC y agitando la mezcla de reacción a dicha temperatura durante aproximadamente 1 hora; o bien

    (g-3) añadiendo el agente clorante a una mezcla del compuesto de la Fórmula VII y la base en el disolvente a una temperatura en el intervalo de 60 a 110ºC, convenientemente 70 a 90ºC, en el transcurso de aproximadamente 15 minutos, para formar un compuesto de la Fórmula VIII:


    y

            (h) hacer reaccionar in situ el compuesto de la Fórmula VIII con 4-bromo-2-fluoroanilina en presencia del disolvente empleado en el paso (g) para formar una sal de hidrocloruro del compuesto de la Fórmula VI;

    y después de lo cual el compuesto de la Fórmula VI obtenido en la forma de la sal de hidrocloruro puede ser convertido en la base libre o en la forma de una sal alternativa, si fuera necesario.

    La expresión "grupo protector lábil frente a los ácidos" hace referencia a grupos que son eliminados fácilmente en condiciones ácidas. Los métodos de protección adecuados son los conocidos por los especialistas en la técnica. Pueden utilizarse grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica habitual (para una ilustración véase T. W. Green, Protective grupos in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Los grupos protectores adecuados en R1 incluyen bencilo, bencilo sustituido (por ejemplo (alcoxi C1-4)bencilo y (alquil C1-4)bencilo), terc.-butilo, 1,1-dimetil-1-etilmetilo, alilo, alilo sustituido (tal como (alquil C1-4)alilo) o metoxietoxi-metilo. En otra realización R1 es bencilo.

    El procedimiento del primer aspecto de la invención es ventajoso porque permite preparar un compuesto de la Fórmula VI con elevada pureza y alto rendimiento a una escala mayor. Típicamente, cada uno de los pasos del procedimiento del primer aspecto de la presente invención discurre con un rendimiento superior al 90%.

    Un disolvente adecuado para el paso (g) está seleccionado de un aril-alquil-éter, tal como anisol, un dialquil-éter tal como 1,2-dimetil-éter, un benceno sustituido con halo tal como clorobenceno o trifluorotolueno, o un benceno sustituido con alquilo tal como xileno, etilbenceno o tolueno. En una realización de la invención el disolvente para el paso (g) es anisol o tolueno. En otra realización de la invención el disolvente para el paso (g) es tolueno.

    Los pasos (g) y (h) se llevan a cabo ambos en el mismo disolvente (estando dicho disolvente seleccionado de un disolvente adecuado tal como se ha descrito antes). Esto permite llevar a cabo el procedimiento como un proceso continuo, sin aislamiento y/o purificación del compuesto intermedio de la Fórmula VIII. Esto reduce significativamente el tiempo y el coste de fabricar el compuesto de la Fórmula VI a una escala mayor. Además, el uso de un único disolvente puede permitir el reciclaje del disolvente, lo cual aumenta la eficiencia del procedimiento y proporciona beneficios medioambientales. El uso de tolueno o anisol como disolvente de reacción es ventajoso, ya que estos disolventes minimizan la formación de subproductos que se pueden derivar de la dimerización del compuesto de la Fórmula VII, tal como se ha discutido antes. La elección del disolvente permite también el aislamiento fácil y conveniente del compuesto de la Fórmula VI. Por ejemplo, cuando la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, el compuesto de la Fórmula VI forma típicamente un sólido, pudiendo obtenerse después dicho sólido por cualquier método convencional.

    El modo de adición de los reaccionantes en el paso (g) (es decir, tal como se ha descrito en los pasos (g-1), (g-2) y (g-3)) es ventajoso porque minimiza la formación de subproductos/impurezas en dicho paso. Típicamente, cualesquiera de dichos subproductos/impurezas se forman principalmente por dimerización del compuesto de la Fórmula VII. La disminución de la formación de subproductos/impurezas permite que el compuesto intermedio de la Fórmula VIII producido en el paso (g) sea empleado en el paso (h) sin aislamiento y/o purificación. La disminución de la formación de subproductos/impurezas en el paso (g) permite también una correcta estequiometría de los reaccionantes en el paso (h) del procedimiento y, por consiguiente, una reacción más eficaz en dicho paso. A su vez, esto proporciona un alto rendimiento y una elevada pureza del compuesto de la Fórmula VI en el paso (h).

    En un aspecto de la invención, los pasos (g) y (h) se llevan a cabo ambos en tolueno como disolvente. En otro aspecto de la invención, los pasos (g) y (h) se llevan a cabo ambos en anisol como disolvente. En aún otro aspecto de la invención, los pasos (g) y (h) se llevan a cabo en un disolvente mezcla de tolueno y anisol.

    Un agente clorante adecuado para ser empleado en el paso (g) es oxicloruro de fósforo. Típicamente, en el paso (g), se emplea un exceso molar de agente clorante respecto al compuesto de la Fórmula VII. Se puede emplear, por ejemplo, un exceso molar en el intervalo de 1,3 a 2,0, convenientemente en el intervalo de 1,7 a 1,8.

    Una base adecuada para el uso en el paso (g) es una base seleccionada de trietilamina y N,N-diisopropiletilamina. En particular, la base es N,N-diisopropil-etilamina. El uso de N,N-diisopropiletilamina como base en el paso (g) es ventajoso porque minimiza la formación de subproductos que pueden derivarse de la dimerización del compuesto de la Fórmula VII, tal como se ha discutido más arriba (por ejemplo en comparación con el uso de trietilamina como base en el paso (g)). La adición de una fuente de cloruro a la mezcla de reacción (tal como, por ejemplo, hidrocloruro de trietilamina) puede disminuir también la formación de tales subproductos.

    En el paso (g-1), la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 60 a 110ºC, convenientemente 60 a 80ºC, convenientemente en el intervalo de 65 a 80ºC, más convenientemente en el intervalo de 70 a 75ºC.

    En el paso (g-2), la adición de los reaccionantes se lleva a cabo a temperatura ambiente. Con la expresión "temperatura ambiente" se quiere significar una temperatura en el intervalo de 10 a 30ºC, especialmente una temperatura en el intervalo de 15 a 25ºC, más especialmente una temperatura de aproximadamente 20ºC. A continuación se calienta la mezcla de reacción a una temperatura en el intervalo de 70 a 90ºC, convenientemente en el intervalo de 75 a 85ºC, más convenientemente en el intervalo de 80 a 85ºC.

    En el paso (g-3), la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 60 a 110ºC, convenientemente 70 a 90ºC, convenientemente en el intervalo de 75 a 85ºC, más convenientemente en el intervalo de 80 a 85ºC.

    En el paso (g), el término "aproximadamente" se utiliza en las expresiones "de aproximadamente 60 minutos", "de aproximadamente 15 minutos", "de aproximadamente 90 minutos" y "de aproximadamente 1 hora" para indicar que los períodos de tiempo señalados no deben tomarse como valores absolutos ya que, como convendrán los especialistas en la técnica, los períodos de tiempo pueden variar ligeramente. Por ejemplo, los períodos de tiempo señalados pueden variar en ± 50%, particularmente en ± 15%, particularmente en ±10% de los valores señalados en el paso (g).

    Como convendrá un especialista, en el paso (g), la mezcla del compuesto de la Fórmula VII y la base en un disolvente adecuado adoptará típicamente la forma de una suspensión. La mezcla del agente clorante en un disolvente seleccionado de tolueno y anisol adoptará típicamente la forma de una solución. Sin embargo, diversos factores pueden hacer que estas formas varíen. Tales factores pueden incluir, por ejemplo, la cantidad de cada uno de los reaccionantes añadida al disolvente, la base o agente clorante particular seleccionados para ser empleados en el paso (g) y/o la temperatura seleccionada para ser empleada en el paso (g).

    La reacción del paso (h) se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 60 a 85ºC, convenientemente en el intervalo de 65 a 80ºC, más convenientemente en el intervalo de 70 a 75ºC.

    En un aspecto de la invención, después del paso (h) del procedimiento, el compuesto de la Fórmula VI se utiliza directamente en otro procedimiento (por ejemplo, en un procedimiento para fabricar 7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina tal como se discute más adelante). En otro aspecto de la invención, después del paso (h) del procedimiento, el compuesto de la Fórmula VI es aislado y/o purificado, por ejemplo antes de su almacenamiento, manipulación y/o reacción ulterior. Por tanto, en un aspecto de la invención, el procedimiento para fabricar un compuesto de la Fórmula VI incluye además el paso (i) de aislar el compuesto de la Fórmula VI. El paso (i) puede comprender cualesquiera pasos o procedimientos adecuados para aislar el producto deseado que se encuentren descritos en la bibliografía y/o que sean conocidos para el especialista. Los pasos particulares a realizar serán aquellos que proporcionen un producto de alta calidad y elevada pureza. Se puede enfriar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, a la cual el compuesto de la Fórmula VI típicamente forma un sólido, y el sólido así formado puede separarse por cualquier método convencional, por ejemplo por filtración.

    Tanto el compuesto de la Fórmula VII como el material de partida 4-bromo-2-fluoroanilina están comercialmente disponibles, o bien pueden prepararse mediante métodos convencionales. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula VII, en la cual R1 es bencilo, puede prepararse tal como se describe en el Ejemplo 2, preparación de materiales de partida.

    Otro intermedio clave que se puede utilizar en la preparación de ZD6474 es un derivado protegido de 7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina, el compuesto de la Fórmula IX:


    Tanto el Ejemplo 2 del documento WO 01/32651 como el Ejemplo 24 del documento WO 97/32856 describen cada uno una vía para la preparación de una sal de hidrocloruro de un compuesto de la Fórmula IX. La vía implica la reacción de una sal de hidrocloruro de 7 benciloxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina con ácido trifluoroacético para proporcionar el compuesto de la Fórmula IX.

    Tal como se ha descrito antes, el documento WO 98/10767 describe una vía para la preparación de compuestos de 4-anilinoquinazolina disustituidos en las posiciones 6,7. En el documento WO 98/10767 no existe descripción de 7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina ni de un procedimiento para su preparación.

    Las vías descritas en los documentos de la técnica anterior para preparar un compuesto de la Fórmula IX son satisfactorias para la síntesis de cantidades relativamente pequeñas del compuesto. Sin embargo, todas ellas requieren el aislamiento y/o purificación de compuestos intermedios. Esto da como resultado un rendimiento global satisfactorio, pero no elevado, del compuesto de la Fórmula IX.

    Existe, por tanto, la necesidad de una síntesis más eficaz del compuesto de la Fórmula IX adecuada para preparar mayores cantidades de este compuesto. Preferiblemente, la nueva síntesis no debería implicar procedimientos de purificación costosos y que requieran mucho tiempo. Así, la nueva síntesis debería reducir el número de procesos de aislamiento y/o purificación requeridos, disminuyendo de este modo los costes y el tiempo de fabricación. Preferiblemente, la nueva síntesis debería minimizar el número de disolventes empleados a lo largo del proceso, lo cual mejoraría su impacto medioambiental y proporcionaría la posibilidad de recuperación de disolventes. La nueva síntesis debería permitir también la cristalización eficaz del compuesto de la Fórmula IX en forma cristalina con buenas características de filtración y con pureza y rendimiento elevados.

    Según un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para fabricar 7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina, un compuesto de la Fórmula IX:


    a partir de un compuesto de la Fórmula VII:


    en donde R' es un grupo protector lábil frente a los ácidos, comprendiendo dicho procedimiento los pasos de:

            (g)        hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula VII con un agente clorante adecuado, en presencia de una base adecuada y un disolvente adecuado, en donde la reacción se lleva a cabo:

    (g-1) añadiendo una mezcla del compuesto de la Fórmula VII y la base en el disolvente a una mezcla del agente clorante en el disolvente a una temperatura en el intervalo de 60 a 110ºC, convenientemente 60 a 80ºC, en el transcurso de aproximadamente 60 minutos; o bien

    (g-2) añadiendo el agente clorante a una mezcla del compuesto de la Fórmula VII y la base en el disolvente a la temperatura ambiente, en el transcurso de aproximadamente 15 minutos, y calentando después la mezcla de reacción en el transcurso de aproximadamente 90 minutos hasta una temperatura en el intervalo de 70 a 90ºC y agitando la mezcla de reacción a dicha temperatura durante aproximadamente 1 hora; o bien

    (g-3) añadiendo el agente clorante a una mezcla del compuesto de la Fórmula VII y la base en el disolvente a una temperatura en el intervalo de 60 a 110ºC, convenientemente 70 a 90ºC en el transcurso de aproximadamente 15 minutos, para formar un compuesto de la Fórmula VIII:


            (h)        hacer reaccionar in situ el compuesto de la Fórmula VIII con 4-bromo-2-fluoroanilina en presencia del disolvente empleado en el paso (g) para formar un compuesto de la Fórmula VI;


    y

            (j)        eliminar R1 del compuesto de la Fórmula VI in situ en presencia del disolvente empleado en los pasos (g) y (h) para formar el compuesto de la Fórmula IX o una sal del mismo;

    y tras de lo cual, se puede convertir el compuesto de la Fórmula IX obtenido en forma de la base libre, a una forma salina, y se puede convertir el compuesto de la Fórmula IX obtenido en forma de una sal, en la base libre o en la forma de una sal alternativa, si fuera necesario.

    El procedimiento del segundo aspecto de la invención resulta ventajoso porque permite preparar el compuesto de la Fórmula IX con elevada pureza y alto rendimiento, a una escala mayor. Típicamente, cada uno de los pasos del procedimiento del segundo aspecto de la presente invención discurre con un rendimiento de al menos 95%. Típicamente, el procedimiento del segundo aspecto de la presente invención produce el compuesto de la Fórmula IX con un rendimiento de al menos 85%.

    Los pasos (g), (h) y (j) se llevan a cabo todos en el mismo disolvente, estando seleccionado dicho disolvente de un aril-alquil-éter, tal como anisol, un dialquil-éter tal como 1,2-dimetil-éter, un benceno sustituido con halo tal como clorobenceno o trifluorotolueno, o un benceno sustituido con alquilo tal como xileno, etilbenceno o tolueno. En una realización de la invención, el disolvente para los pasos (g), (h) y (j) es anisol o tolueno. En otra realización de la invención, el disolvente para los pasos (g), (h) y (j) es tolueno. Esto permite que el proceso se pueda llevar a cabo como un proceso continuo sin aislamiento y/o purificación de los compuestos intermedios de las Fórmulas VIII y VI. Esto reduce de manera significativa el tiempo y el coste de fabricar el compuesto de la Fórmula IX a una escala mayor. El uso de un único disolvente puede permitir el reciclaje del disolvente, lo cual aumenta la eficiencia del procedimiento y proporciona beneficios medioambientales. El uso de estos disolventes como disolvente de reacción es ventajoso, ya que estos disolventes minimizan la formación de subproductos que se pueden derivar de la dimerización del compuesto de la Fórmula VII, tal como se ha discutido antes. La elección del disolvente permite también el aislamiento fácil y conveniente del compuesto de la Fórmula VI. Por ejemplo, cuando se enfría la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, el compuesto de la Fórmula VI típicamente forma un sólido, que puede ser separado después por cualquier método convencional.

    Tal como se ha discutido antes, el modo de adición de los reaccionantes en el paso (g) (es decir, como se ha descrito en los pasos (g-1), (g-2) y (g-3)) resulta ventajoso porque minimiza la formación de subproductos/impurezas en este paso (siendo formados en su mayor parte dichos subproductos/impurezas, típicamente, por dimerización del compuesto de la Fórmula VII). Esto permite que el compuesto intermedio de la Fórmula VIII producido en el paso (g) sea utilizado en el paso (h) sin aislamiento y/o purificación. La disminución de la formación de subproductos/impurezas en el paso (g) permite una correcta estequiometría de los reaccionantes en el paso (h) del procedimiento y, por tanto, una reacción más eficaz en ese paso. A su vez, esto proporciona un alto rendimiento y una elevada pureza del compuesto de la Fórmula VI en el paso (h).

    En un aspecto de la invención, los pasos (g), (h) e (i) se llevan todos a cabo en tolueno como disolvente. El empleo de tolueno como disolvente en el paso (j) en donde R1 es bencilo resulta ventajoso porque el tolueno actúa capturando el catión bencilo que se genera durante la reacción de desprotección. Esto ayuda a disminuir las impurezas benciladas que potencialmente se pudieran formar en el paso (j) del procedimiento. El tolueno proporciona también una cristalización más robusta del compuesto IX y una forma cristalina del compuesto IX con características de filtración superiores.

    En otro aspecto de la invención, los pasos (g), (h) y (j) se llevan a cabo todos en un único disolvente tal como anisol, clorobenceno, trifluorotolueno, xileno o etilbenceno.

    Un agente clorante adecuado para ser empleado en el paso (g) es el oxicloruro de fósforo. Típicamente, en el paso (g) se emplea un exceso molar de agente clorante respecto al compuesto de la Fórmula VII. Se puede emplear, por ejemplo, un exceso molar en el intervalo de 1,3 a 2,0, convenientemente en el intervalo de 1,7 a 1,8.

    Una base adecuada para el uso en el paso (g) es una base seleccionada de trietilamina, tripropilamina y N,N-diisopropiletilamina. En particular, la base es trietilamina. El uso de trietilamina como base en el paso (g) resulta ventajoso porque permite una cristalización más robusta del compuesto IX y una forma cristalina del compuesto IX con características de filtración superiores. En el paso (g-1), la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 60 a 110ºC, convenientemente 60 a 80ºC, convenientemente en el intervalo de 65 a 75ºC, más convenientemente en el intervalo de 70 a 75ºC.

    En el paso (g-2), la adición de los reaccionantes se lleva a cabo a temperatura ambiente. Con la expresión "temperatura ambiente" se quiere significar una temperatura en el intervalo de 10 a 30ºC, especialmente una temperatura en el intervalo de 15 a 25ºC, más especialmente una temperatura de aproximadamente 20ºC. A continuación se calienta la mezcla de reacción a una temperatura en el intervalo de 70 a 90ºC, convenientemente en el intervalo de 75 a 85ºC, más convenientemente en el intervalo de 80 a 85ºC.

    En el paso (g-3), la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 60 a 110ºC, convenientemente 70 a 90ºC, convenientemente en el intervalo de 75 a 85ºC, más convenientemente en el intervalo de 80 a 85ºC.

    En el paso (g), la expresión "de aproximadamente" se utiliza en las expresiones "de aproximadamente 60 minutos", "de aproximadamente 15 minutos", "de aproximadamente 90 minutos" y "de aproximadamente 1 hora" para indicar que los períodos de tiempo señalados no deben tomarse como valores absolutos porque, como convendrán los especialistas en la técnica, los períodos de tiempo pueden variar ligeramente. Por ejemplo, los períodos de tiempo señalados pueden variar en ± 50%, particularmente ± 15%, particularmente en ± 10% de los valores señalados en el paso (g).

    Como convendrá un especialista, en el paso (g) la mezcla del compuesto de la Fórmula VII y la base en un disolvente adecuado adoptará típicamente la forma de una suspensión. La mezcla del agente clorante en un disolvente seleccionado de tolueno y anisol adoptará típicamente la forma de una solución. Sin embargo, diversos factores pueden hacer que estas formas varíen. Tales factores pueden incluir, por ejemplo, la cantidad de cada uno de los reaccionantes añadida al disolvente y la base o agente clorante particulares seleccionados para ser empleados en el paso (g).

    La reacción del paso (h) se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 60 a 90ºC, convenientemente 60 a 85ºC, convenientemente en el intervalo de 65 a 80ºC, más convenientemente en el intervalo de 70 a 75ºC.

    En este aspecto de la invención, después de la preparación del compuesto de la Fórmula VI en el paso (h), el compuesto es utilizado directamente en el paso (j) para preparar un compuesto de la Fórmula IX. En otras palabras, no se aísla el compuesto de la Fórmula VI como tal, sino que se emplea como una disolución o suspensión en un disolvente seleccionado de un aril-alquil-éter, tal como anisol, un dialquil-éter tal como 1,2-dimetoxietano, un benceno sustituido con halo tal como clorobenceno o trifluorotolueno, o un benceno sustituido con alquilo tal como xileno, etilbenceno o tolueno. En una realización de la invención, el disolvente para el paso (j) es anisol o tolueno. En otra realización de la invención el disolvente para el paso (j) es tolueno. De este modo, el compuesto de la Fórmula IX puede ser preparado a partir de un compuesto de la Fórmula VII en un procedimiento que usa un solo recipiente (denominado en inglés "one-pot procedure".

    Un método adecuado para eliminar in situ en el paso (j) el grupo protector lábil frente a los ácidos es la reacción con un ácido, por ejemplo el ácido trifluoroacético. Opcionalmente, se puede utilizar un segundo ácido (tal como cloruro de hidrógeno o bromuro de hidrógeno) además de, o en lugar de, el ácido trifluoroacético. Cuando se emplea un ácido para eliminar R1 en el paso (j), entonces el compuesto de la Fórmula IX se obtiene en forma de una sal. El uso del ácido trifluoroacético en el paso (j) es ventajoso porque permite un fácil aislamiento del compuesto de la Fórmula IX, por ejemplo por cristalización en el seno de ácido trifluoroacético mediante la adición de agua y enfriamiento, o bien mediante la adición de una base de metal alcalino acuosa tal como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, acetato de sodio, acetato de potasio, más preferiblemente hidróxido de potasio seguido de agua y enfriamiento. El sólido cristalino así formado se puede separar por cualquier método convencional, por ejemplo por filtración.

    La reacción del paso (j) se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 60 a 90ºC, convenientemente 60 a 80ºC, más convenientemente en el intervalo de 70 a 75ºC.

    En un aspecto de la invención, después del paso (j) del procedimiento, el compuesto de la Fórmula IX es aislado y/o purificado. Se pueden emplear cualesquiera pasos o procedimientos adecuados para aislar y/o purificar el producto deseado que estén descritos en la bibliografía y/o que sean conocidos para un especialista. Los pasos particulares a realizar serán aquellos que proporcionen un producto de alta calidad y elevada pureza. Por ejemplo, el compuesto de la Fórmula IX se puede aislar en el seno de ácido trifluoroacético mediante la adición de agua y enfriamiento, o bien, más preferiblemente, mediante la adición de una base de metal alcalino acuosa tal como hidróxido de potasio y agua, y enfriamiento, tal como se ha discutido antes.

    Según un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para fabricar 7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina, un compuesto de la Fórmula IX:


    a partir de un compuesto de la Fórmula VII:


    en donde R' es un grupo protector lábil frente a los ácidos, comprendiendo dicho procedimiento los pasos de:

            (g)        hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula VII con un agente clorante adecuado, en presencia de una base adecuada y un disolvente adecuado seleccionado de tolueno y anisol, en donde la reacción se lleva a cabo:

    (g-1) añadiendo una mezcla del compuesto de la Fórmula VII y la base en el disolvente a una mezcla del agente clorante en el disolvente a una temperatura en el intervalo de 60 a 110ºC, convenientemente 60 a 80ºC, en el transcurso de aproximadamente 60 minutos; o bien

    (g-2) añadiendo el agente clorante a una mezcla del compuesto de la Fórmula VIII y la base en el disolvente a temperatura ambiente en el transcurso de un período de aproximadamente 15 minutos y calentando después la mezcla de reacción, en el transcurso de aproximadamente 90 minutos, hasta una temperatura en el intervalo de 70 a 90ºC y agitando la mezcla de reacción a esta temperatura durante aproximadamente 1 hora; o bien

    (g-3) añadiendo el agente clorante a una mezcla del compuesto de la Fórmula VII y la base en el disolvente a una temperatura en el intervalo de 60 a 110ºC, convenientemente 70 a 90ºC en el transcurso de aproximadamente 15 minutos,

     


    Reivindicaciones:

    1. Un procedimiento para fabricar un compuesto de la Fórmula VI:


    en donde R1 es un grupo protector lábil frente a los ácidos

    a partir de un compuesto de la Fórmula VII:


    comprendiendo dicho procedimiento los pasos de:

            (g)        hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula VII con un agente clorante adecuado, en presencia de una base adecuada y un disolvente adecuado, en donde la reacción se lleva a cabo:

    (g-1) añadiendo una mezcla del compuesto de la Fórmula VII y la base en el disolvente a una mezcla del agente clorante en el disolvente a una temperatura en el intervalo de 60 a 90ºC en el transcurso de aproximadamente 60 minutos; o bien

    (g-2) añadiendo el agente clorante a una mezcla del compuesto de la Fórmula VII y la base en el disolvente a la temperatura ambiente, en el transcurso de aproximadamente 15 minutos, y calentando después la mezcla de reacción en el transcurso de aproximadamente 90 minutos hasta una temperatura en el intervalo de 70 a 90ºC y agitando la mezcla de reacción a dicha temperatura durante aproximadamente 1 hora; o bien

    (g-3) añadiendo el agente clorante a una mezcla del compuesto de la Fórmula VII y la base en el disolvente a una temperatura en el intervalo de 60 a 110ºC en el transcurso de aproximadamente 15 minutos,

    para formar un compuesto de la Fórmula VIII:


    y

            (h)        hacer reaccionar in situ el compuesto de la Fórmula VIII con 4-bromo-2-fluoroanilina en presencia del disolvente empleado en el paso (g) para formar una sal de hidrocloruro del compuesto de la Fórmula VI;

    y tras de lo cual se puede convertir el compuesto de la Fórmula VI, obtenido en la forma de la sal de hidrocloruro, a la base libre o a la forma de una sal alternativa, si fuera necesario.

    2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en donde los pasos (g) y (h) se llevan a cabo ambos en tolueno.

    3. Un procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en donde el agente clorante empleado en el paso (g) es oxicloruro de fósforo.

    4. Un procedimiento según una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la base empleada en el paso (g) está seleccionada de trietilamina y N,N-diisopropiletilamina.

    5. Un procedimiento según una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 4, que incluye además el paso (i) de aislar el compuesto de la Fórmula VI.

    6. Un procedimiento para fabricar 7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina, un compuesto de la Fórmula IX:


    a partir de un compuesto de la Fórmula VII:


    en donde R1 es un grupo protector lábil frente a los ácidos

    comprendiendo dicho procedimiento los pasos de convertir el compuesto de la Fórmula VII en un compuesto de la Fórmula VI:


    llevando a cabo un procedimiento según una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 4; y

            (j)        eliminar R1 del compuesto de la Fórmula VI in situ en presencia del disolvente empleado en los pasos (g) y (h) para formar el compuesto de la Fórmula IX o una sal del mismo;

    y tras de lo cual, se puede convertir el compuesto de la Fórmula IX, obtenido en forma de la base libre, a una forma salina, y se puede convertir el compuesto de la Fórmula IX obtenido en forma de una sal, a la base libre o a la forma de una sal alternativa, si fuera necesario.

    7. Un procedimiento según la reivindicación 6, en donde R1 es bencilo y en el paso (j) el grupo bencilo es eliminado in situ por reacción con ácido trifluoroacético a una temperatura en el intervalo de 60 a 80ºC.

    8. Un procedimiento según la reivindicación 6 en donde R1 es bencilo y el grupo bencilo es eliminado en presencia de ácido trifluoroacético y se convierte el compuesto de Fórmula IX en una sal con ácido trifluoroacético por adición de hidróxido de potasio o por adición de hidróxido de sodio y agua.

    9. Un procedimiento para fabricar 7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina, un compuesto de la Fórmula IX:


    a partir de un compuesto de la Fórmula VII:


    en donde R1 es un grupo protector lábil frente a los ácidos

    comprendiendo dicho procedimiento los pasos de convertir el compuesto de la Fórmula VII en un compuesto de la Fórmula VI:


    llevando a cabo un procedimiento según la reivindicación 5; y

            (k)        eliminar R1 del compuesto de la Fórmula VI para formar el compuesto de la Fórmula IX o una sal del mismo;

    y tras de lo cual, se puede convertir el compuesto de la Fórmula IX, obtenido en forma de la base libre, a una forma salina, y se puede convertir el compuesto de la Fórmula IX obtenido en forma de una sal, a la base libre o a la forma de una sal alternativa, si fuera necesario.

    10. Un procedimiento según la reivindicación 9, en donde R1 es bencilo y en el paso (k) el grupo bencilo es eliminado por reacción con un agente de hidrogenación adecuado.

    11. Un procedimiento para fabricar 7-(1-terc.-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina, un compuesto de la Fórmula X:


    a partir de un compuesto de la Fórmula VII:


    en donde R1 es un grupo protector lábil frente a los ácidos

    comprendiendo dicho procedimiento los pasos de convertir el compuesto de la Fórmula VII en un compuesto de la Fórmula IX:


    llevando a cabo un procedimiento según una cualquiera o más de las reivindicaciones 6 a 9; y

            (l)        hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula IX con un compuesto de la Fórmula II:


    en presencia de una base adecuada para proporcionar un compuesto de la Fórmula X o una sal del mismo;

    y tras de lo cual, se puede convertir el compuesto de la Fórmula X, obtenido en forma de la base libre, a una forma salina, y se puede convertir el compuesto de la Fórmula X obtenido en forma de una sal, a la base libre o a la forma de una sal alternativa, si fuera necesario.

    12. Un procedimiento según la reivindicación 11, en donde la base empleada en el paso (1) está seleccionada de carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio.

    13. Un procedimiento según la reivindicación 11 ó 12, que incluye además el paso (m) de aislar el compuesto de la Fórmula X.

    14. Un procedimiento para fabricar 7-(1-terc.-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina, un compuesto de la Fórmula X:


    a partir de 7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina, un compuesto de la Fórmula IX:


    comprendiendo dicho procedimiento los pasos de:

    (l) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula IX con un compuesto de la Fórmula II:


    en presencia de una base adecuada para proporcionar un compuesto de la Fórmula X o una sal del mismo; y

            (m)        aislar el compuesto de la Fórmula X de la siguiente manera:

    (m-1) añadiendo agua y permitiendo que se produzca la cristalización del compuesto de la Fórmula X, separando el compuesto de la Fórmula X y lavando el compuesto de la Fórmula X con agua, seguida de un disolvente seleccionado de acetato de etilo, acetato de butilo y acetonitrilo a una temperatura en el intervalo de 25 a 55ºC; o bien

    (m-2) añadiendo agua y un alcohol seleccionado de metanol, etanol, isopropanol y n-propanol y permitiendo que se produzca la cristalización del compuesto de la Fórmula X, separando el compuesto de la Fórmula X y lavando el compuesto de la Fórmula X con una mezcla de agua y el alcohol seleccionado de metanol, etanol, isopropanol y n-propanol, seguida de un disolvente seleccionado de acetato de etilo, acetato de butilo y acetonitrilo a una temperatura en el intervalo de 25 a 55ºC;

    y tras de lo cual se puede convertir el compuesto de la Fórmula X, obtenido en forma de la base libre, a una forma salina, y se puede convertir el compuesto de la Fórmula X obtenido en forma de una sal, a la base libre o a la forma de una sal alternativa, si fuera necesario.

    15. Un procedimiento según la reivindicación 14, en donde la base empleada en el paso (1) está seleccionada de carbonato de sodio y carbonato de potasio.

    16. Un procedimiento según una cualquiera o más de las reivindicaciones 11 a 15, en donde el compuesto de la Fórmula II empleado en el paso (I) se prepara a partir de un compuesto de 4-piperidincarboxilato de alquilo(C1-C6) de la Fórmula III:


    comprendiendo dicho procedimiento los pasos de:

            (a)        hacer reaccionar el compuesto de 4-piperidincarboxilato de alquilo(C1-C6) de la Fórmula III con dicarbonato de di-terc.-butilo en presencia de tolueno o xileno para formar una primera mezcla que comprende tolueno o xileno, terc.-butanol y un compuesto de la Fórmula IV:


            (b)        eliminar sustancialmente el terc.-butanol de la primera mezcla;

            (c)        hacer reaccionar in situ el compuesto de la Fórmula IV con un agente reductor adecuado en presencia de tolueno o xileno para formar una segunda mezcla que comprende tolueno, subproductos de reducción, entre ellos subproductos de tipo alcohol, y un compuesto de la Fórmula V:


            (d)        eliminar sustancialmente los subproductos de tipo alcohol de la segunda mezcla; y

            (e)        hacer reaccionar in situ el compuesto de la Fórmula V con cloruro de tosilo para formar un éster de sulfonato en presencia de una base adecuada y tolueno para formar el compuesto de la Fórmula II.

    17. Un procedimiento según la reivindicación 16, en donde el compuesto de 4-piperidincarboxilato de alquilo(C1-C6) de la Fórmula III es 4-piperidincarboxilato de etilo.

    18. Un procedimiento según la reivindicación 16 ó 17, en donde en el paso (c) el agente reductor está seleccionado de hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio, hidruro de litio y aluminio e hidruro de diisobutilaluminio.

    19. Un procedimiento según la reivindicación 18, en donde en el paso (c) el agente reductor es hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio.

    20. Un procedimiento según una cualquiera y más de las reivindicaciones 16 a 19, en donde en el paso (e) la base es trietilendiamina.

    21. Un procedimiento según una cualquiera o más de las reivindicaciones 16 a 20, que incluye además el paso (f) de aislar el compuesto de la Fórmula II.

    22. Un procedimiento según la reivindicación 21, en donde el paso (f) comprende cristalización empleando un sistema de disolventes de tolueno e isohexano.

    23. Un procedimiento para fabricar 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina, ZD6474:


    a partir de un compuesto de la Fórmula X:


    comprendiendo dicho procedimiento los pasos de:

            (n)        hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula X con ácido fórmico y formaldehído o un polímero de formaldehído para formar una sal con ácido fórmico de ZD6474;

            (o)        añadir un disolvente orgánico inerte y una base adecuada, con el fin de formar la base libre de ZD6474;

                    tras de lo cual se puede convertir el ZD6474, obtenido en forma de la base libre, en una sal farmacéuticamente aceptable, si fuera necesario.

    24. Un procedimiento según la reivindicación 23 en donde el paso (n) se lleva a cabo en agua a una temperatura en el intervalo de 70 a 90ºC.

    25. Un procedimiento según la reivindicación 23 o la reivindicación 24, en donde el disolvente orgánico inerte empleado en el paso (o) está seleccionado de tetrahidrofurano, butironitrilo y metanol.

    26. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, en donde la base empleada en el paso (o) está seleccionada de hidróxido de sodio e hidróxido de potasio.

    27. Un procedimiento según una cualquiera o más de las reivindicaciones 23 a 26, en donde el compuesto de la Fórmula X empleado en el paso (n) se prepara según el procedimiento según una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 16.

    28. Un procedimiento según una cualquiera o más de las reivindicaciones 23 a 27, que comprende además purificar adicionalmente ZD6474 en una mezcla de tetrahidrofurano, agua y acetato de butilo para proporcionar la forma anhidra cristalina.