Procedimiento para la preparación de 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol y sus derivados y productos intermedios de magnesio requeridos.

Procedimiento para la preparación de 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol,

representado por la fórmula (II) siguiente:

en la que

R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o un grupo alquilo que presenta de 1 a 6 átomos de carbono,

R3, R4 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo alquilo que presenta de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que presenta de 1 a 3 átomos de carbono, y un átomo de halógeno, R5 puede ser hidrógeno, un grupo alquilo que presenta de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que presenta de 1 a 3 átomos de carbono, un átomo de halógeno, o junto con R6 y R7, puede formar un anillo que presenta 5 o 6 átomos de carbono, y

R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo alquilo que presenta de 1 a 5 átomos de carbono, o uno de entre R6 y R7, junto con R5, puede formar un anillo que presenta 5 o 6 átomos de carbono,

en el que

a) un 1-bencil-3-halogeno-1H-indazol de fórmula (III):

en la que X es un átomo de halógeno seleccionado de entre yodo y bromo, preferentemente yodo,

se hace reaccionar con un haluro de alquilmagnesio de fórmula RMgX', en la que R es un grupo alquilo que presenta de 1 a 6 átomos de carbono y X' es un átomo de halógeno seleccionado de entre bromo y cloro, preferentemente cloro, para formar un compuesto intermedio (IV):

b) dicho compuesto intermedio (IV) se hace reaccionar con un compuesto de carbonilo de fórmula R1-CO-R2 con el fin de formar un compuesto de fórmula (II), o alternativamente a b),

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/060937.

Solicitante: AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.P.A..

Nacionalidad solicitante: Italia.

Dirección: VIALE AMELIA, 70 00181 ROMA ITALIA.

Inventor/es: IACOANGELI, TOMMASO, FURLOTTI,GUIDO, CARACCIOLO TORCHIAROLO,GIULIANO.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D231/56 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › Benzopirazoles; Benzopirazoles hidrogenados.
  • C07F3/02 C07 […] › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 3/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 2 o 12 del sistema periódico. › Compuestos de magnesio.

PDF original: ES-2480278_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Procedimiento para la preparación de 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol y sus derivados y productos intermedios de magnesio requeridos.

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 1-bencil-3-hidrox¡metil-1H-indazol.

En particular, la presente invención se refiere al procedimiento de preparación de 1-benc¡l-3-h¡droximetil-1H-indazol, según la siguiente fórmula (II), que se utiliza en un procedimiento posterior para la preparación de 1-benc¡l-3- h¡drox¡met¡l-1H-¡ndazol según la siguiente fórmula (I).

La patente europea EP-B- 382 276 describe algunos derivados de 1-benc¡l-3-hidroximetil-1H-¡ndazol de fórmula (A) con actividad analgésica:

**(Ver fórmula)**

en el que

R y R, que pueden ser iguales o diferentes, son H o un alquilo C1.5, y R" es H o un alquilo C1.4,

posiblemente en forma de sal con una base orgánica o Inorgánica farmacéuticamente aceptable cuando R" es H.

Además, la patente europea EP-B- 51 748 describe además la utilización de los mismos derivados para la preparación de una composición farmacéutica activa en el tratamiento de las enfermedades autoinmunitarlas.

Además, el documento EP-B1- 858 337 describe una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (A), en el que R = R = CH3, y R" = H, y un inmunodepresor.

La patente europea EP-B-1 5 332 describe la utilización de los mismos derivados para preparar una composición farmacéutica activa en el tratamiento de afecciones derivadas de la producción de MCP-1.

Finalmente, la solicitud de patente internacional WO 28/61671 describe la utilización de un compuesto de fórmula (A) para reducir la concentración en sangre de triglicéridos, colesterol y glucosa.

En la patente EP-B- 382 276, mencionada anteriormente, se describen diversos procedimientos para la preparación de los compuestos de fórmula (A).

Los procedimientos descritos en la patente EP-B- 382 276 presentan como punto esencial la preparación de 1- bencil-3-hidroximetil-1H-indazol, a partir del cual se pueden obtener los compuestos de fórmula (A) a través de tres rutas de reacción diferentes.

La primera ruta de reacción consiste en la conversión de 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol en el correspondiente alcoholato, que a continuación se hace reaccionar con X-CRR-COOR", donde X es un grupo saliente que se selecciona de entre el grupo que comprende halógenos, ar¡leno-SC>2-- o alqu¡leno-SC>2--, con el fin de obtener los compuestos de fórmula (A).

La segunda ruta de reacción consiste en la conversión de 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol en el correspondiente derivado de 3-halogenometilo, que a continuación se hace reaccionar con un alcoholato de fórmula MeO-CRR- COOR", donde Me es un metal alcalino, con el fin de obtener los compuestos de fórmula (A).

La tercera ruta de reacción consiste en la reacción de 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol con cloroformo y una cetona de fórmula =CRR en presencia de una base alcalina, tal como hidróxido de sodio, con el fin de obtener los compuestos de fórmula (A), donde R" es hidrógeno.

La preparación del producto intermedio clave 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol mediante los procedimientos descritos en la patente EP-B- 382 276 se lleva a cabo reduciendo el ácido 3-carboxílico correspondiente con un agente reductor adecuado, por ejemplo el hidruro de litio y aluminio (LiAIH4).

Breve descripción de la invención

El presente solicitante ha Identificado una serie de desventajas en los procedimientos de síntesis conocidos en la técnica y descritos en la patente EP-B- 382 276, mencionada anteriormente.

En primer lugar, el ácido 1-bencll-1(H)-lndazol-3-carboxílico no es un producto que se pueda obtener fácilmente en el mercado y es bastante caro. En particular, existen pocos proveedores y las rutas de síntesis descritas en la bibliografía describen la bencllaclón del correspondiente ácido 1(H)-indazol-3-carboxílico, que también es caro y difícil de obtener. En segundo lugar, la reducción del ácido 1-bencll-1(H)-indazol-3-carboxílico para obtener 1-bencil- 3-hidroximetil-1 H-Indazol tiene lugar con altos factores de dilución.

Por otro lado, la segunda ruta de reacción describe la utilización de cloruro de tionilo para convertir el 1-bencil-3- hidroximetil-1 H-indazol en el correspondiente derivado 3-clorometílico. La utilización de cloruro de tionilo, una sustancia altamente tóxica, plantea considerables problemas de seguridad y manejo en los procesos industriales.

Por último, la tercera ruta de reacción (reacción de Bargellini) ha demostrado desventajas a escala Industrial, con rendimientos bajos (menos del 5%), producción de monóxido de carbono, un gas tóxico e Inflamable, y generación de fenómenos exotérmicos significativos, difíciles de manejar a escala industrial (Davis et al, Synthesls, 12, (24), 1959-1962). Por otro lado, la reacción de Bargellini se aplica mejor a la síntesis de éteres a partir de fenoles y no de alcoholes allfátlcos (patente US n° 3.262.85; Cvetovich et al, J. Org. Chem., (25), 7, 856-8563).

En consecuencia, el presente solicitante ha abordado el problema de desarrollar un nuevo procedimiento para la preparación de 1 -bencil-3-hidroximet¡l-1 H-indazol, con el fin de obtener compuestos de fórmula (A), que sea capaz de superar las desventajas mencionadas anteriormente. En particular, el presente solicitante ha extendido el problema a la preparación de 1-bencll-3-h¡drox¡met¡l-1H-indazoles que presentan la siguiente fórmula (II).

**(Ver fórmula)**

con el fin de obtener unos compuestos con la siguiente fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en la que los sustituyentes de Ri a R12 tienen el significado indicado a continuación, en la descripción detallada y las reivindicaciones.

El presente solicitante ha descubierto un nuevo procedimiento para la preparación de 1-bencil-3-hidroximetil-1H- indazoles de fórmula (II), con el fin de obtener compuestos de fórmula (I), que mejora considerablemente, por un lado, la aplicabilidad industrial, los rendimientos y los costes del nuevo procedimiento en comparación con los conocidos hasta ahora, y, por otro, la calidad de los compuestos que se obtienen al aplicarlo.

El presente solicitante ha descubierto, sorprendentemente, que el 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol, o sus derivados de fórmula (II), se pueden obtener fácilmente haciendo reaccionar un reactivo de Grignard de fórmula (IV), que se

describe a continuación, con un compuesto electrófilo adecuado, por ejemplo, aldehidos, cetonas o amidas, seguido de la reducción del compuesto de carbonilo intermedio, si es necesario.

En particular, el presente solicitante ha descubierto, sorprendentemente, que el reactivo de Grignard de fórmula (IV) se puede obtener fácilmente a partir de 1-bencil-3-halogeno-1H-indazol o sus derivados de fórmula (III), que se describen a continuación, a través de una reacción de intercambio halógeno/magnesio con reactivos de Grignard de tipo haluro de alquilmagnesio a baja temperatura.

El presente solicitante también cree que los reactivos de Grignard de fórmula (IV) no son conocidos en la técnica.

De hecho, los únicos derivados organometálicos de indazol conocidos en la técnica, con el metal en la posición 3, son los que presentan metales como el zinc (Knochel et al, Synlett 25, 267) o el cobre (Knochel et al, Synthesis 26, 15, 2618, y Knochel et al, Synlett 24, 13, 233-236), mientras que se conocen reacciones que degradan el anillo de indazol en un intento de preparar los compuestos de 3-organolitio correspondientes (Welch et al, Synthesis, 1992, 937) y derivados de 3-organosodio (Tertov et al, Zhurnal Organicheskoi Khimii 197, 6; 214).

Dichos derivados de 1-bencil-3-halogeno-1H-indazol de fórmula (III), ampliamente conocidos en la bibliografía, pueden obtenerse fácilmente por halogenación de 1H-indazol en la posición 3 seguida de bencilación en la posición 1 (Collot et al, Tetrahedron, 1999, 55, 6917; Coller et al, Aust. J. Chem. 1974, 27, 2343).

El presente solicitante también ha descubierto, sorprendentemente, que el 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol, o sus derivados de fórmula (II), se pueden convertir fácilmente en los correspondientes derivados de 3-halogenometilo por simple tratamiento con ácidos hidrohalogenados, y a continuación en los compuestos de fórmula (I) por eterificación con el ácido hidroxicarboxílico adecuado o un éster de fórmula (VI).

Alternativamente, el presente solicitante también ha descubierto, sorprendentemente, que el 1 -bencil-3-hidroximetil- 1H-indazol, o sus derivados de fórmula (II), pueden convertirse fácilmente en compuestos de fórmula (I) por eterificación... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento para la preparación de 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol, representado por la fórmula (II) siguiente:

**(Ver fórmula)**

en la que

Ri y R2, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o un grupo alquilo que presenta de 1 a 6 átomos de carbono,

R3, R4 y Rs, que pueden ser ¡guales o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo alquilo que presenta de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que presenta de 1 a 3 átomos de carbono, y un átomo de halógeno,

Rs puede ser hidrógeno, un grupo alquilo que presenta de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que presenta de 1 a 3 átomos de carbono, un átomo de halógeno, o junto con R6 y R7, puede formar un anillo que presenta 5 o 6 átomos de carbono, y

R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo alquilo que presenta de 1 a 5 átomos de carbono, o uno de entre R6 y R7, junto con R5, puede formar un anillo que presenta 5 o 6 átomos de carbono,

en el que

a) un 1-bencil-3-halogeno-1H-indazol de fórmula (III):

**(Ver fórmula)**

(!!!)

en la que X es un átomo de halógeno seleccionado de entre yodo y bromo, preferentemente yodo,

se hace reaccionar con un haluro de alquilmagnesio de fórmula RMgX, en la que R es un grupo alquilo que presenta de 1 a 6 átomos de carbono y X es un átomo de halógeno seleccionado de entre bromo y cloro, preferentemente cloro, para formar un compuesto intermedio (IV):

**(Ver fórmula)**

(IV)

b) dicho compuesto intermedio (IV) se hace reaccionar con un compuesto de carbonilo de fórmula R1-CO-R2 con el fin de formar un compuesto de fórmula (II), o alternativamente a b),

b) dicho compuesto intermedio (IV) se hace reaccionar con una amida de fórmula RR"N-CO-Ri, en la que R y R", que pueden ser iguales o diferentes, son un grupo alquilo que presenta de 1 a 3 átomos de carbono, con el fin de formar un compuesto intermedio (VIII):

**(Ver fórmula)**

que se hace reaccionar con un agente reductor de grupo carbonilo para formar un compuesto de fórmula (II).

2. Procedimiento para la preparación de 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol, representado por la fórmula (II), según la reivindicación 1, en el que dichas etapas a) y b) se llevan a cabo en presencia de un disolvente seleccionado de entre el grupo que comprende tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, éter de dietilo, dioxano, t-butil metil éter, éter de dibutilo, xileno, tolueno, diclorometano, cloroformo, n-hexano, n-heptano y mezclas de los mismos, y dicha etapa b) se lleva a cabo en presencia de un disolvente seleccionado de entre el grupo que comprende tetrahidrofurano, 2- metiltetrahidrofurano, éter de dietilo, dioxano, t-butil metil éter, éter de dibutilo, xileno, tolueno, diclorometano, cloroformo, n-hexano, n-heptano, metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, diglima, piridina, DMSO, ácido acético y mezclas de los mismos.

3. Procedimiento para la preparación de 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol, representado por la fórmula (II), según la reivindicación 1, en el que dicho haluro de alquilmagnesio de fórmula RMgX se selecciona de entre el grupo que comprende metiIMgCI, etiIMgCI, n-prop¡IMgCI, i-propilMgCI, n-butiIMgCI, i-butiIMgCI, sec-butiIMgCI, t-but¡IMgCI, n- pentilMgCI, n-hexilMgCI, aliIMgCI, cicIohexilMgCI, metiIMgBr, etiIMgBr, n-propiIMgBr, i-propiIMgBr, n-but¡IMgBr, I- butilMgBr, sec-but¡IMgBr, t-butiIMgBr, n-pentiIMgBr, n-hex¡IMgBr, aliIMgBr y cicIohexIIMgBr, preferentemente i- propilMgCI.

4. Procedimiento para la preparación de 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol, representado por la fórmula (II), según la reivindicación 1, en el que dicha etapa a) se lleva a cabo utilizando una razón molar entre el haluro de alquilmagnesio de fórmula RMgX y el 1-bencil-3-halogeno-1 H-indazol de fórmula (III) de entre 1 y 4, preferentemente de entre 1,5 y 4.

5. Procedimiento para la preparación de 1-bencll-3-hidroximetil-1 H-indazol, representado por la fórmula (II), según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de carbonilo de fórmula R1-CO-R2 se selecciona de entre el grupo que comprende aldehidos y cetonas.

6. Procedimiento para la preparación de 1-bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol, representado por la fórmula (II), según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de carbonilo de fórmula R1-CO-R2 se selecciona de entre el grupo que comprende formaldehído, acetaldehldo, propanal, butanal, pentanal, hexanal, acetona, metil etil cetona e isobutil metil cetona, preferentemente formaldehído.

7. Procedimiento para la preparación de 1-bencil-3-hidrox¡met¡l-1 H-indazol, representado por la fórmula (II), según la reivindicación 1, en el que dicha etapa b) se lleva a cabo con una razón molar entre el 1-bencil-3-halogeno-1H- ¡ndazol de fórmula (III) y el compuesto de carbonilo de fórmula R1-CO-R2 comprendida entre 1 y 6.

8. Procedimiento para la preparación de 1-bencil-3-hidrox¡met¡l-1 H-indazol, representado por la fórmula (II), según la reivindicación 1, en el que dicha amida de fórmula RR"N-CO-Ri se selecciona de entre el grupo que comprende N,N-dimet¡lformam¡da, N.N-dletilformamlda, N,N-di-n-prop¡lformam¡da, N,N-dimetilacetamida, N,N-d¡et¡lacetamida, N,N-di-n-prop¡lacetam¡da, N,N-d¡met¡lpropionamida, N,N-d¡et¡lprop¡onam¡da y N,N-di-n-propilproplonamida, preferentemente N,N-d¡met¡lformam¡da.

9. Procedimiento para la preparación de 1-bencil-3-h¡drox¡met¡l-1 H-indazol, representado por la fórmula (II), según la reivindicación 1, en el que dicha etapa b) se lleva a cabo utilizando una razón molar entre el 1-bencll-3-halogeno- 1 H-indazol de fórmula (III) y la amida de fórmula RR"N-CO-Ri de entre 1 y 4.

1. Procedimiento para la preparación de 1-bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol, representado por la fórmula (II), según la reivindicación 1, en el que dicho agente reductor de grupo carbonilo utilizado en la etapa b) se selecciona de entre el grupo que comprende NaBH4, KBH4, LiBH4, Zn(BH4)2, Ca(BH4)2, NaAIH4, LiAIH4, Et3SiH, Bu3SnH, i-Bu2AIH,

NaAIH2(CH2CH2CH3)2 al 7% en tolueno, preferentemente NaAIH2(CH2CH2CH3)2 al 7% en tolueno.

11. Procedimiento para la preparación de 1-bencil-3-hldrox¡metil-1H-indazol, representado por la fórmula (II), según la reivindicación 1, en el que los grupos Ri-R3 en las fórmulas (II), (III), (IV) y (VIII), descritos anteriormente, pueden tener los significados siguientes:

Ri y R2, que pueden ser iguales o diferentes, están representados por un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que presenta 1 a 3 átomos de carbono,

R3, R4 y Rs, que pueden ser iguales o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un átomo de cloro y un átomo de flúor,

Rs puede ser hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un átomo de cloro y un átomo de flúor, o junto con R6 y R7, puede formar un anillo que presenta 6 átomos de carbono, y

R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, o uno de R6 y R7 junto con Rs puede formar un anillo que presenta 6 átomos de carbono.

12. Compuesto intermedio representado por la fórmula (IV) siguiente:

X es un átomo de halógeno seleccionado de entre bromo y cloro,

R3, R4 y Rs, que pueden ser iguales o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo alquilo que presenta 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que presenta 1 a 3 átomos de carbono, y un átomo de halógeno,

R5 puede ser hidrógeno, un grupo alquilo que presenta 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que presenta 1 a 3 átomos de carbono, un átomo de halógeno, o junto con uno de entre R6 y R7, puede formar un anillo que presenta 5 o 6 átomos de carbono, y

R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo alquilo que presenta 1 a 5 átomos de carbono, o uno de entre R6 y R7, junto con R5, puede formar un anillo que presenta 5 o 6 átomos de carbono.

13. Compuesto intermedio representado por la fórmula (IV) según la reivindicación 12, en el que

X es un átomo de cloro,

R3, R4 y Rs, que pueden ser iguales o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un átomo de cloro y un átomo de flúor,

Rs puede ser hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un átomo de cloro y un átomo de flúor, o junto con uno de entre R6 y R7, puede formar un anillo que presenta 6 átomos de carbono,

R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, o uno de entre R6 y R7, junto con R5, puede formar un anillo que presenta 6 átomos de carbono.

**(Ver fórmula)**

MgX`

(IV)

en la que


 

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