UN PROCEDIMIENTO MEJORADO PARA LA PREPARACIÓN DE NEVIRAPINA.

Un procedimiento mejorado para la preparación de N-(2-cloro-4-metil-3-piridil)-2-(ciclopropilamino)-3-piridincarboxamida de Fórmula III,

**Fórmula** que comprende: a) hacer reaccionar 2-cloro-N-(2-cloro-4-metil-3-piridinil)-3-piridin-carboxamida de Fórmula II, **Fórmula** con ciclopropilamina en presencia de fluoruro potásico o fosfato trisódico dodecahidratado y un disolvente.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2008/001249.

Solicitante: AUROBINDO PHARMA LIMITED.

Nacionalidad solicitante: India.

Dirección: PLOT NO. 2 MAITRIVIHAR AMEERPET ANDHRA PRADESH HYDERABAD 500038 INDIA.

Inventor/es: SANAPUREDDY,Jagan Mohan Reddy, DANDALA,Ramesh, MEENAKSHISUNDERAM,Sivakumaran.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 14 de Mayo de 2008.

Clasificación PCT:

  • C07D401/12 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D471/14 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas orto-condensados.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2367086_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de 11-ciclopropil-5,11-dihidro-4metil-6H-dipirido [3,2-b:2',3'-e][1,4] diazepin-6-ona de Fórmula I,

**(Ver fórmula)**

Antecedentes de la invención

11-Ciclopropil-5,11-dihidro-4-metil-6H-dipirido [3,2-b:2',3'-e] [1,4] diazepin-6-ona de Fórmula I que, de forma genérica, se conoce como nevirapina, es un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido con actividad contra el Virus de la Inmunodeficiencia Humana Tipo 1 (HIV-1). Nevirapina se comercializa como comprimidos con el nombre comercial VIRAMUNE y Hemihidrato de Nevirapina como suspensión oral.

Nevirapina se divulgó por primera vez en el documento US 5.366.972. El documento US 5.366.972 divulga un procedimiento para la preparación de nevirapina, que se resume a continuación:

**(Ver fórmula)**

15 Se condensa 3-amino-2-cloro-4-metilpiridina de Fórmula A con cloruro de 2-cloronicotinoilo de Fórmula B para dar 2cloro-N-(2-cloro-4-metil-3-piridinil)-3-piridin-carboxamida de Fórmula II que, a continuación, se hace reaccionar con ciclopropilamina para dar N-(2-cloro-4-metil-3-piridil)-2-(ciclopropilamino)-3-piridin-carboxamida de Fórmula III. Seguidamente, se cicló la N-(2-cloro-4-metil-3-piridil)-2-(ciclopropilamino)-3-piridin-carboxamida en presencia de hidruro sódico para dar nevirapina de Fórmula I. La desventaja del procedimiento anterior es el uso de gran cantidad de ciclopropilamina. Además, con el procedimiento anterior se obtienen subproductos no deseaos durante la reacción, lo que hace el producto impuro.

El documento US 5.569.760 divulga un procedimiento para la preparación de nevirapina, que comprende, la reacción de 2-cloro-N-(2-cloro-4-metil-3-piridinil)-3-piridin-carboxamida con ciclopropilamina se lleva a cabo en presencia de un agente neutralizante, que es un óxido o peróxido de un elemento del segundo grupo principal o segundo subgrupo de la tabla periódica. Preferentemente, se usa calcio.

De forma sorprendente, se ha encontrado ahora que se puede reducir el gran exceso de ciclopropilamina, relativamente cara, si la reacción se lleva a cabo en presencia de un reaccionante tal como fluoruro potásico o fosfato trisódico dodecahidratado.

El objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento mejorado para la preparación de nevirapina con buena calidad y pureza.

Aun en otro objetivo de la presente invención se proporciona un procedimiento mejorado para la preparación de nevirapina que es sencillo, tiene aplicación industrial y es económicamente viable.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de 11-ciclopropil-5,11-dihidro-4metil-6H-dipirido [3,2-b:2',3'-e][1,4] diazepin-6-ona de Fórmula I,

**(Ver fórmula)**

10 que comprende: a) hacer reaccionar 2-cloro-N-(2-cloro-4-metil-3-piridinil)-3-piridin-carboxamida de Fórmula II,

**(Ver fórmula)**

Fórmula II

con ciclopropilamina en presencia de fluoruro potásico o fosfato trisódico dodecahidratado y disolvente para dar N-(2-cloro-4-metil-3-piridil)-2-(ciclopropilamino)-3-piridin-carboxamida de Fórmula III,

**(Ver fórmula)**

b) ciclar el compuesto de Fórmula III para producir nevirapina;

c) aislar la nevirapina de Fórmula I.

Descripción detallada de la invención

El procedimiento para la preparación de nevirapina consiste en hacer reaccionar 2-cloro-N-(2-cloro-4-metil-3-piridinil)3-piridin-carboxamida de Fórmula II con ciclopropilamina en presencia de un reaccionante tal como fluoruro potásico o fosfato trisódico dodecahidratado y un disolvente para dar N-(2-cloro-4-metil-3-piridil)-2-(ciclopropilamino)-3-piridincarboxamida de Fórmula III, que luego se cicla en presencia de un agente de metalación y un disolvente para dar nevirapina. El agente de metalación tal como hidruro de litio, sodio y potasio, o un alquil litio tal como n-butil litio y un disolvente para la ciclación en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dimetílico de glicol, éter dimetílico de dietilenglicol, éter dimetílico de trietilenglicol, dimetilformamida, piridina, xileno, benceno o anisol; disolventes apróticos dipolares tales como sulfolano y dimetilsulfona. El disolvente usado para la preparación de N-(2cloro-4-metil-3-piridil)-2-(ciclopropilamino)-3-piridin-carboxamida se selecciona de éteres de cadena abierta o cíclicos, tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dimetílico de glicol, éter dimetílico de dietilenglicol; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno o piridina; alcoholes como metanol, etanol, isopropanol; disolventes apróticos dipolares como dimetilformamida; 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, 1,3-dimetiltetrahidro-2(1H)pirimidinona y sulfolano. Para atrapar el ácido formado durante la reacción se usan fluoruro potásico y fosfato trisódico dodecahidratado.

La presente invención también comprende además, la conversión de la nevirapina aislada a sus hidratos.

La invención se ilustra con los siguientes ejemplos, que se proporcionan únicamente a modo de ilustración y no se interpretarán como limitantes del alcance de la invención.

Ejemplo 1

Preparación de N-(2-cloro-4-metil-3-piridil)-2-(ciclopropilamino)-3-piridin-carboxamida

Se suspendieron 2-cloro-N-(2-cloro-4-metil-3-piridinil)-3-piridin-carboxamida (10 g), fluoruro potásico (6,17 g) y ciclopropilamina (8,08 g) en o-xileno (30 ml) y se calentó hasta 130-140 ºC en autoclave durante 5-6 h. A continuación, la masa de reacción se enfrió hasta 25-30 ºC, se diluyó con o-xileno (50 ml) y luego se calentó la masa de reacción hasta 70-75 ºC. A continuación, se añadió agua DM (30 ml) y se agitó durante 10 min a 70-75 ºC. La fase acuosa se separó en caliente y la fase orgánica se lavó con agua DM (30 ml) a 70-75 ºC y la fase orgánica se concentró a 60-63 ºC a presión reducida. La masa concentrada se enfrió hasta 25-30 ºC y se agitó durante 15 min y luego se enfrió hasta 5-10 ºC y se agitó durante 30 min. El sólido obtenido se filtró y se lavó con o-xileno frío (10 ml, 5-10 ºC). El sólido obtenido se secó a 45-50 ºC a presión reducida.

Rendimiento - 9,85 g

Pureza por HPLC - 99,28 %

Ejemplo 2

Preparación de N-(2-cloro-4-metil-3-piridil)-2-(ciclopropilamino)-3-piridin-carboxamida

Se suspendieron 2-cloro-N-(2-cloro-4-metil-3-piridinil)-3-piridin-carboxamida (100 g), fluoruro potásico (22,62 g) y ciclopropilamina (80,85 g) en o-xileno (300 ml) y se calentó hasta 130-140 ºC en autoclave durante 5-9 h. A continuación, la masa de reacción se enfrió hasta 25-30 ºC, se diluyó con o-xileno (500 ml) y luego se calentó la masa de reacción hasta 70-75 ºC. A continuación, se añadió agua DM (300 ml) y se agitó durante 10 min a 70-75 ºC. La fase acuosa se separó en caliente y la fase orgánica se lavó con agua DM (300 ml) a 70-75 ºC y la fase orgánica se concentró a 60-63 ºC a presión reducida hasta que el peso del residuo obtenido fue aproximadamente 400 g. La masa concentrada se enfrió hasta 25-30 ºC y se agitó durante 15 min y luego se enfrió hasta 5-10 ºC y se agitó durante 30 min. El sólido obtenido se filtró y se lavó con o-xileno frío (100 ml, 5-10 ºC). El sólido obtenido se secó a 50-60 ºC a presión reducida.

Rendimiento - 97 g

Pureza por HPLC - 99,85 %

Ejemplo 3

Preparación de N-(2-cloro-4-metil-3-piridil)-2-(ciclopropilamino)-3-piridin-carboxamida

Se suspendieron 2-cloro-N-(2-cloro-4-metil-3-piridinil)-3-piridin-carboxamida (100 g), fluoruro potásico (41,13 g) y ciclopropilamina (80,85 g) en o-xileno (300 ml) y se calentó hasta 130-140 ºC en autoclave durante 5-9 h. A continuación, la masa de reacción se enfrió hasta 25-30 ºC, se diluyó con o-xileno (500 ml) y luego se calentó la masa de reacción hasta 70-75 ºC. A continuación, se añadió agua DM (300 ml) y se agitó durante 10 min a 70-75 ºC. La fase acuosa se separó en caliente y la fase orgánica se lavó con agua DM (300 ml) a 70-75 ºC y la fase orgánica se concentró a 60-63 ºC a presión reducida hasta que el peso del residuo obtenido fue aproximadamente 400 g. La masa concentrada se enfrió hasta 25-30 ºC y se agitó durante 15 min y luego se enfrió hasta 5-10... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento mejorado para la preparación de N-(2-cloro-4-metil-3-piridil)-2-(ciclopropilamino)-3-piridincarboxamida de Fórmula III,

**(Ver fórmula)**

que comprende: a) hacer reaccionar 2-cloro-N-(2-cloro-4-metil-3-piridinil)-3-piridin-carboxamida de Fórmula II,

**(Ver fórmula)**

con ciclopropilamina en presencia de fluoruro potásico o fosfato trisódico dodecahidratado y un disolvente.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el disolvente usado para la preparación de N-(2cloro-4-metil-3-piridil)-2-(ciclopropilamino)-3-piridin-carboxamida se selecciona de éteres de cadena abierta o cíclicos, tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dimetílico de glicol, éter dimetílico de dietilenglicol; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno o piridina; alcoholes como metanol, etanol, isopropanol; disolventes apróticos dipolares como dimetilformamida; 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, 1,3-dimetiltetrahidro-2(1H)pirimidinona y sulfolano. 3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el disolvente es xileno.

4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende el uso de N-(2-cloro-4-metil-3-piridil)-2(ciclopropilamino)-3-piridin-carboxamida de Fórmula III, en la preparación de nevirapina y los hidratos de la misma.

5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la nevirapina se aísla como una base o como un hidrato de la misma. 6. Un procedimiento mejorado para la preparación de 11-ciclopropil-5,11-dihidro-4-metil-6H-dipirido [3,2-b:2',3'e][1,4] diazepin-6-ona de Fórmula I,

**(Ver fórmula)**

que comprende : a) hacer reaccionar 2-cloro-N-(2-cloro-4-metil-3-piridinil)-3-piridin-carboxamida de Fórmula II,

**(Ver fórmula)**

Fórmula II

con ciclopropilamina en presencia de fluoruro potásico o fosfato trisódico dodecahidratado y un disolvente para dar N-(2-cloro-4-metil-3-piridil)-2-(ciclopropilamino)-3-piridin-carboxamida de Fórmula III,

**(Ver fórmula)**

b) ciclar el compuesto de Fórmula III para producir nevirapina; y

c) aislar la nevirapina de Fórmula I.

7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el disolvente usado para la preparación de N-(2cloro-4-metil-3-piridil)-2-(ciclopropilamino)-3-piridin-carboxamida se selecciona de éteres de cadena abierta o cíclicos, tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dimetílico de glicol, éter dimetílico de dietilenglicol; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno o piridina; alcoholes como metanol, etanol, isopropanol; disolventes apróticos dipolares como dimetilformamida; 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, 1,3-dimetiltetrahidro-2(1H)pirimidinona y sulfolano. 8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la ciclación se lleva a cabo usando un agente de metalación y un disolvente.

9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el agente de metalación es tal como hidruros de litio, sodio y potasio o un alquil litio tal como n-butil litio.

10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el disolvente para la ciclación es un disolvente inerte seleccionado de tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dimetílico de glicol, éter dimetílico de dietilenglicol, éter dimetílico de trietilenglicol, dimetilformamida, piridina, xileno, benceno o anisol; disolventes apróticos dipolares tales como sulfolano y dimetilsulfona

11. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la nevirapina se aísla como una base o como uno de los hidratos de la misma.


 

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