Procedimiento y dispositivos para la liofilización, la reconstitución y la administración de un principio activo reconstituido.

Dispositivo para la liofilización, la reconstitución y la administración de un principio activo reconstituido,

con una carcasa (3) alargada con un extremo de carcasa (6) delantero, situado en el lado de salida, y con un extremo de carcasa (7) trasero, opuesto a éste, estando dispuesta en la carcasa (3), en la zona del extremo de carcasa (6) delantero, una primera cámara (1) con un liofilizado contenido en el mismo, estando cerrada de forma estanca la primera cámara (1), por su extremo orientado hacia el extremo de carcasa (6) delantero, con un cierre (9) removible y, en la dirección del extremo de carcasa (7) trasero, con un émbolo (11), estando realizada o dispuesta una segunda cámara (2) en la carcasa (3), en la zona del extremo de carcasa (7) trasero, estando la segunda cámara (2) conectada con la atmósfera ambiente a través de al menos una abertura (13) cerrada por una membrana (14; 55) permeable al gas, pero no a las bacterias, estando dispuesto en la segunda cámara (2) un carpule (12) que contiene un disolvente, estando dispuestos entre la primera cámara (1) y el carpule (12) medios de unión (16; 75) destinados a establecer una conexión entre el interior del carpule (12) y la primera cámara (1), caracterizado porque el carpule (12) está cerrado de forma estanca en su lado opuesto al extremo de carcasa (6) delantero con un tapón de carpule (31) que puede desplazarse dentro del carpule (12), y porque en el extremo de carcasa (7) trasero están dispuestos medios de accionamiento (29) destinados a actuar en conjunto con el tapón de carpule (31) que están dotados de medios de retención (40, 41) que permiten un movimiento de los medios de accionamiento (29) sólo en dirección hacia el extremo de carcasa (6) delantero evitando un movimiento en la dirección contraria.

Procedimiento y dispositivos para la liofilización, la reconstitución y la administración de un principio activo reconstituido La invención se refiere a un dispositivo y un procedimiento para la liofilización, la reconstitución y la administración de principios activos.

Ya se conocen procedimientos para la liofilización, la reconstitución y la administración de principios activos liofilizados.

Por el documento WO01/00261A1 se conoce un dispositivo para la liofilización, la reconstitución y la administración de un principio activo reconstituido. El dispositivo presenta una carcasa alargada con un extremo de carcasa delantero, situado en el lado de salida, y un extremo de carcasa trasero, opuesto a éste. Dentro de la carcasa, en la zona del extremo de carcasa delantero está formada una primera cámara con un liofilizado contenido en la misma. La primera cámara está cerrada de forma estanca con un cierre removible en su extremo opuesto al extremo de carcasa delantero, y con un émbolo en la dirección del extremo de carcasa trasero. Además, en la carcasa, en la zona del extremo de carcasa trasero está formada una segunda cámara, estando conectada la segunda cámara con la atmósfera del ambiente a través de una abertura. La membrana está configurada de tal forma que es impermeable al gas, pero no a las bacterias. En la segunda cámara está dispuesto un carpule que contiene un disolvente. Para poder establecer una conexión entre el interior del carpule y la primera cámara, entre la primera cámara y el carpule están previstos medios de unión propios.

Por el documento US5, 637, 087A se conoce el uso de un primer recipiente sellado de principio activo que contiene un principio activo liofilizado. Este recipiente de principio activo puede insertarse en un aplicador, dado el caso, con un segundo recipiente que contenga un líquido inyectable. Mediante soportes dispuestos entre los contenedores y soportados en el cilindro hueco del aplicador con una aguja de doble extremo entre los dos contenedores, puede establecerse una conexión de líquido entre el primer y el segundo contenedor, de modo que bajo la acción de un émbolo igualmente insertado en el interior del cilindro del aplicador, el líquido puede hacerse pasar a presión del segundo recipiente al recipiente de principio activo. Después de hacer pasar por presión el líquido inyectable al recipiente de principio activo, mediante el siguiente avance del émbolo al interior cilíndrico del aplicador puede establecerse una conexión con una salida a la que puede unirse una aguja de inyección, de modo que el principio activo reconstituido puede administrarse inmediatamente después de la reconstitución. Una desventaja de este aplicador es que se requieren recipientes deformables elásticamente, así como algunos insertos de aguja. Además, por el documento DE69630444T2 se conoce configurar una pieza de aplicador como cámara de alojamiento para el principio activo, liofilizar el principio activo en dicha pieza de aplicador y guardarlo en estado liofilizado.

Dicha cámara de alojamiento está cerrada de forma estanca en su extremo de carcasa delantero, situado en el lado de salida, con un cierre removible con una conexión Luer-Lock y, en su extremo opuesto a la carcasa delantera, con un émbolo en combinación con un adaptador insertado en éste. El adaptador está realizado en dos piezas y se compone de dos piezas tubulares insertadas una en otra, estando alojada la pieza exterior de forma deslizable en la pared interior de la cámara de alojamiento, estando enroscada la pieza tubular interior, a través de una rosca, en la pieza tubular exterior cerrando en el émbolo una abertura de paso a la cámara de alojamiento que aloja el principio activo liofilizado. La pieza interior se puede desenroscar y en su lugar puede enroscarse un dispositivo de inyección lleno de un disolvente. Al expulsar por presión la preparación inyectable de dicho dispositivo de inyección a la cámara de alojamiento del principio activo liofilizado, éste puede ser reconstituido, durante lo cual la parte exterior del adaptador de cierre queda deslizada hacia atrás en dirección al extremo abierto de la cámara de alojamiento por la introducción a presión del disolvente en la cámara de alojamiento del principio activo liofilizado, y por el movimiento de avance del émbolo después de que ha entrado en contacto con el lado frontal, orientado hacia la cámara de alojamiento, del dispositivo de inyección, el émbolo que cierra la cámara de alojamiento, después de la apertura del cierre dispuesto en la carcasa delantera y la inserción de una aguja de inyección, se puede purgar de principio activo el principio activo reconstituido en la cámara de alojamiento, y a continuación se puede inyectar el principio activo. Una desventaja de ello es la aplicación de un adaptador de cierre propio y el manejo engorroso para retirarlo e insertar el dispositivo de inyección con el disolvente.

Otras jeringas precargadas de liofilizado y disolvente, en las que se realizan las liofilizaciones de la jeringa, se conocen por los documentos US6, 440, 101B1, DE3924830A1, DE19638940A1, DE4127650C1 y DE197150226C.

La presente invención tiene el objetivo de proporcionar un dispositivo para la liofilización, la reconstitución y la administración de un principio activo reconstituido, que permita guardar de forma segura y estéril el principio activo liofilizado. Independientemente de ello, se ha de garantizar que el liofilizado y el principio activo reconstituido no abandonen la cámara de alojamiento para el principio activo liofilizado durante el procedimiento de mezcla y la administración.

El objetivo de la presente invención se consigue mediante las características en las reivindicaciones independientes 1 y 42.

La variante de realización según la reivindicación 1 tiene la ventaja de que el dispositivo puede guardarse para el uso en diferentes fases de preparación y de forma cerrada respectivamente, formando no obstante componentes individuales de un sistema de conjunto que con pocos manejos puede ensamblarse formando un dispositivo dispensador para la administración del principio activo reconstituido. Resulta ventajoso que de esta manera el trayecto total recorrido por el principio activo en el interior del dispositivo, así como el trayecto del disolvente o del líquido para disolver el principio activo están realizados de forma estéril y, de esta manera, la conexión entre la cámara que contiene el liofilizado y el carpule que contiene el disolvente no tienen que abrirse hasta su uso y, por tanto, se evita en lo posible una falta de estanqueidad de los cierres. Si el dispositivo presenta respectivamente el principio activo L guardado en la primera cámara, se puede reducir el número total de dispositivos que han de tenerse en almacén, si las demás piezas del dispositivo igualmente están ensamblados y embalados en estado esterilizado. Por lo tanto, han de guardarse solamente las piezas del dispositivo con diferentes principios activos y se puede guardar un menor número de dispositivos de accionamiento con carpule, ya que éstos pueden acoplarse inmediatamente a las piezas idénticas del dispositivo que presenten diferentes principios activos.

Sin embargo, resulta especialmente ventajoso que con el principio activo liofilizado en el dispositivo esterilizado y sellado esté comprendido ya también el carpule con el líquido para la reconstitución del principio activo liofilizado. De esta forma, a través del émbolo situado en el lado del cierre, que esteriliza de forma continua el líquido para la reconstitución del carpule que presenta el principio activo, las zonas exterior e interior del carpule así como de la cámara para el principio activo, no pudiendo destruirse la esterilidad tampoco durante el ensamblaje con las unidades de accionamiento, por ejemplo, un vástago de émbolo o una carcasa de vástago de émbolo adicional o una unidad de autoinyección.

Mediante la variante según la figura 2 se consigue la ventaja de que queda un volumen de aire correspondiente en la cámara, a través de cuya evaporación se puede controlar fácilmente la velocidad de avance o la velocidad de introducción por presión del líquido para la reconstitución del principio activo. Se añade que es posible de manera sencilla garantizar la purga de aire del espacio interior de la primera cámara durante la liofilización del principio activo y, por otra parte, cerrar la primera cámara de forma estanca y estéril sin gran esfuerzo, inmediatamente después de la liofilización del principio activo.

También resulta ventajosa una configuración según la... [Seguir leyendo]

1. Dispositivo para la liofilización, la reconstitución y la administración de un principio activo reconstituido, con una carcasa (3) alargada con un extremo de carcasa (6) delantero, situado en el lado de salida, y con un extremo de carcasa (7) trasero, opuesto a éste, estando dispuesta en la carcasa (3) , en la zona del extremo de carcasa (6) delantero, una primera cámara (1) con un liofilizado contenido en el mismo, estando cerrada de forma estanca la primera cámara (1) , por su extremo orientado hacia el extremo de carcasa (6) delantero, con un cierre (9) removible y, en la dirección del extremo de carcasa (7) trasero, con un émbolo (11) , estando realizada o dispuesta una segunda cámara (2) en la carcasa (3) , en la zona del extremo de carcasa (7) trasero, estando la segunda cámara

(2) conectada con la atmósfera ambiente a través de al menos una abertura (13) cerrada por una membrana (14; 55) permeable al gas, pero no a las bacterias, estando dispuesto en la segunda cámara (2) un carpule (12) que contiene un disolvente, estando dispuestos entre la primera cámara (1) y el carpule (12) medios de unión (16; 75) destinados a establecer una conexión entre el interior del carpule (12) y la primera cámara (1) , caracterizado porque el carpule (12) está cerrado de forma estanca en su lado opuesto al extremo de carcasa (6) delantero con un tapón de carpule (31) que puede desplazarse dentro del carpule (12) , y porque en el extremo de carcasa (7) trasero están dispuestos medios de accionamiento (29) destinados a actuar en conjunto con el tapón de carpule

(31) que están dotados de medios de retención (40, 41) que permiten un movimiento de los medios de accionamiento (29) sólo en dirección hacia el extremo de carcasa (6) delantero evitando un movimiento en la dirección contraria.

2. Dispositivo según la reivindicación 1, caracterizado porque el émbolo (11) está dispuesto en el lado de la membrana (55) orientada hacia la primera cámara (1) , muy cerca de la membrana.

3. Dispositivo según la reivindicación 2, caracterizado porque el émbolo (11) está dispuesto a una distancia de 0, 1 a 30 mm, preferentemente a una distancia de 0, 1 a 5 mm con respecto a la membrana (55) .

4. Dispositivo según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el volumen en la primera cámara (1) es mayor que el volumen del principio activo liofilizado.

5. Dispositivo según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la presión de aire en la primera cámara (1) es superior a 1 bar o a la presión del aire ambiente.

6. Dispositivo según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la presión de aire en la primera cámara (1) es inferior a 1 bar o a la presión del aire ambiente.

7. Dispositivo según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque los medios de unión (16; 75) comprenden una guía de cánula (17) desplazable dentro de la carcasa (3) , en la cual está alojada una cánula de conexión (18) con un extremo de cánula (19) orientado hacia el émbolo (11) y con un extremo de cánula (20) orientado hacia el carpule (12) , siendo la cánula de conexión (18) una aguja de doble extremo que en su zona central puede fijarse dentro de la guía de cánula estando por ejemplo fijada por encolado, por espumado o por un ajuste forzado.

8. Dispositivo según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque los medios de unión (16; 75) comprenden una cánula de conexión (18) alojada por un extremo de cánula (19) en el émbolo (11) , estando orientado el otro extremo de cánula (20) hacia el carpule (12) .

9. Dispositivo según la reivindicación 8, caracterizado porque el extremo de cánula (20) orientado hacia el carpule (12) está cubierto con un capuchón (21) de un material elástico como la goma, estando unido el capuchón (21) de forma estanca con el émbolo (11) .

10. Dispositivo según la reivindicación 8, caracterizado porque el extremo de cánula (20) orientado hacia el carpule (12) está dispuesto en un ahondamiento (22) del émbolo (11) y porque dicho ahondamiento (22) está cerrado por otra membrana (15) permeable al gas, pero no a las bacterias.

11. Dispositivo según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la primera cámara (1) está formada por un cilindro de vidrio (23) que a su vez está alojado en la carcasa (3) .

12. Dispositivo según la reivindicación 11, caracterizado porque el cilindro de vidrio (23) presenta en el extremo situado en el lado de salida una boca (24) estrechada que lleva un adaptador (25) sobre el que está colocado el cierre (9) .

13. Dispositivo según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el cierre (9) comprende un elemento de estanqueización (10) de un material elástico como la goma que estando colocado el cierre (9) cierra una abertura de boca de la primera cámara (1) .

14. Dispositivo según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el cierre (9) está asegurado mediante un enclavamiento para no poder soltarse accidentalmente.

15. Dispositivo según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el cierre (9) presenta una salida que está conectada con el interior de la primera cámara (1) y que se puede cerrar, por la que puede pasar el aire, pero no los líquidos.

16. Dispositivo según la reivindicación 15, caracterizado porque la salida puede cerrarse de forma estanca a las bacterias.

17. Dispositivo según una de las reivindicaciones 15 a 16, caracterizado porque la salida está unida con el cierre (9) o la carcasa (3) , a través de un seguro de originalidad.

18. Dispositivo según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el cierre (9) está unido con la carcasa (3) , la abertura de boca o el cilindro de vidrio (23) , a través de un seguro de originalidad.

19. Dispositivo según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la carcasa (3) se compone de dos piezas de carcasa (4, 5) dispuestas una detrás de otra axialmente y unidas entre ellas en un punto de unión (8) , encontrándose el punto de unión (8) entre la primera cámara (1) y la segunda cámara (2) .

20. Dispositivo según la reivindicación 19, caracterizado porque el punto de unión (8) está formado por una unión roscada.

21. Dispositivo según la reivindicación 20, caracterizado porque el punto de unión (8) está asegurado por un seguro de originalidad, por ejemplo una etiqueta (35) .

22. Dispositivo según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la primera cámara (1) presenta en su extremo opuesto al extremo de carcasa (6) delantero ranuras longitudinales (45) en el diámetro hacia el espacio interior.

23. Dispositivo según una de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque el émbolo (11) se compone de un material elástico como la goma, tiene un diámetro mayor que el diámetro interior de la primera cámara (1) y presenta al menos un paso de purga de aire de extensión axial dispuesto en la zona de su contorno, cuya sección transversal está dimensionada de tal forma que queda cerrada por la deformación elástica del émbolo (11) cuando éste está alojado en su totalidad en la primera cámara (1) .

24. Dispositivo según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la abertura (13) cerrada por la membrana (14) está dispuesta en el lado frontal, en el extremo de carcasa (7) trasero.

25. Dispositivo según la reivindicación 24, caracterizado porque está prevista una pieza de acoplamiento (58) que puede colocarse sobre el extremo de carcasa (7) trasero y con la que están unidos medios de accionamiento (29) , y porque en la pieza de acoplamiento o en los medios de accionamiento están dispuestos medios cortantes o seccionadores (57) que cuando la pieza de acoplamiento (58) se coloca sobre el extremo de carcasa (7) trasero atraviesan la membrana (14) .

26. Dispositivo según una de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizado porque los medios de accionamiento (29) están alojados en un tubo de protección (30) que está fijado a la carcasa (3) de forma estanca y removible.

27. Dispositivo según la reivindicación 26, caracterizado porque la abertura (13) cerrada por la membrana (14) está dispuesto en el tubo de protección.

28. Dispositivo según una de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizado porque los medios de unión (16; 75) , el tapón de émbolo (31) y el émbolo (11) están dimensionados de tal forma que durante el movimiento de los medios de accionamiento (29) en dirección al extremo de carcasa (6) delantero se accionan en primer lugar los medios de unión (16; 75) quedando establecida una conexión de circulación del carpule (12) a la primera cámara (1) , y a continuación, el tapón de carpule (31) se mueve en dirección al extremo de carcasa (6) delantero, de modo que el disolvente fluye del carpule (12) a la primera cámara (1) donde se mezcla con el liofilizado y, a continuación, el émbolo (11) se mueve en la primera cámara (1) en dirección al extremo de carcasa (6) delantero, de modo que el principio activo reconstituido es expulsado de la primera cámara (1) .

29. Dispositivo según la reivindicación 28, caracterizado porque en el sentido de movimiento de los medios de accionamiento (29) está dispuesta una pluralidad de medios de retención (40) dispuestos unos directamente seguidos de otros.

30. Dispositivo según la reivindicación 29, caracterizado porque los medios de retención están formados por una disposición de ganchos de retención (40, 41) .

31. Dispositivo según la reivindicación 30, caracterizado porque los medios de accionamiento (29) comprenden un vástago de émbolo que presenta almas de extensión longitudinal que pueden deformarse retrocediendo elásticamente en dirección radial al eje central longitudinal del vástago de émbolo, y porque los medios de retención presentan elementos de retención (40) realizados en el lado frontal de las almas orientado hacia el lado interior de la carcasa.

32. Dispositivo según una de las reivindicaciones28 a 31, caracterizado porque los medios de unión (16; 75) se mantienen en el espacio interior de la carcasa con un dispositivo de retención (47, 48; 76, 77, 78) en la carcasa (3) , que presenta una fuerza de retención predefinible.

33. Dispositivo según la reivindicación 32 caracterizado porque el primer dispositivo de retención está formado por una ranura (48) circunferencial al menos a lo largo de una parte del contorno, prevista en la pared interior de la carcasa, y por brazos de retención dispuestos en el medio de unión (16) y pretensados en la dirección de la pared interior de la carcasa, que presentan prolongaciones de retención (47) que engranan en la ranura.

34. Dispositivo según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el émbolo (11) que estanqueiza la primera cámara (1) está provisto o unido con un dispositivo de retención que presenta una fuerza de retención predefinible.

35. Dispositivo según la reivindicación 34, caracterizado porque el dispositivo de retención está formado por un reborde de frenado (43) que está dispuesto en el émbolo (11) y que presenta un diámetro exterior superior al diámetro interior de la carcasa.

36. Dispositivo según la reivindicación 35, caracterizado porque están dispuestos varios rebordes de frenado dispuestos unos detrás de otros en el sentido de avance.

37. Dispositivo según una de las reivindicaciones 35 a 36, caracterizado porque el reborde de frenado (43) o los rebordes de frenado engranan en ahondamientos en la pared interior de la carcasa.

38. Dispositivo según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque existen medios de resorte (64) que se pueden pretensar y que durante su distensión provocan el movimiento de los medios de accionamiento (29) .

39. Dispositivo según la reivindicación 32, caracterizado porque el primer dispositivo de retención (76, 77, 78) presenta una primera posición de retención (77) y una segunda posición de retención (78) .

40. Dispositivo según la reivindicación 39, caracterizado porque los medios de unión (75) presentan un segundo dispositivo de retención (74) que opone una fuerza de retención predefinida a un movimiento relativo entre el carpule (12) y los medios de unión (75) .

41. Dispositivo según una de las reivindicaciones 39 a 40, caracterizado porque están previstos medios de retención (81, 82) que actúan entre los medios de unión (75) y el émbolo (11) y que tras establecerse la conexión de circulación entre el carpule (12) y la primera cámara (1) evitan la separación de los medios de unión (75) del émbolo (11) .

42. Procedimiento para proporcionar un principio activo en un dispositivo según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque, en primer lugar, el extremo de la primera cámara (1) , opuesto al lado de salida, se cierra de forma estanca con el émbolo (11) , porque el principio activo se introduce en la primera cámara (1) a través de la boca (24) situada en el lado de salida y se liofiliza en la cámara, y porque después, la boca se cierra de forma estanca mediante el cierre (9) .