Preparación para la prevención y/o el tratamiento de síndromes de demencia.

Una preparación para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la degeneración de la función cerebral,

de la degeneración cognitiva y/o de síndromes de demencia, que comprende las siguientes fracciones:

a) ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga que comprenden al menos uno de los ácidos grasos ω-3 ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico;

b) fosfolípidos, fracción que contiene al menos dos fosfolípidos diferentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina;

c) compuestos que son un factor en el metabolismo de la metionina, fracción que contiene al menos ácido fólico y vitamina B6, en la que la cantidad de ácido fólico es de al menos 200 μg de ácido fólico por dosis diaria.

Preparación para la prevención y/o el tratamiento de síndromes de demencia Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a preparaciones adecuadas para la prevención y/o el tratamiento de trastornos vasculares. La invención también se refiere al uso de dichas preparaciones para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades cuya causa fundamental son los problemas vasculares, en particular, los síndromes de demencia.

El sistema vascular del cuerpo humano está bien descrito en la técnica. Una parte importante del sistema son los vasos sanguíneos que, generalmente, se dividen en arterias y venas, dependiendo de si transportan sangre hacia o desde el corazón. Tienen un tamaño variable desde grandes (por ejemplo, la aorta) hasta muy pequeños (capilares). Desde un punto de vista anatómico, los vasos sanguíneos más grandes comprenden en general, según se observa desde el lado de la luz interna:

1. la túnica Intima, que consiste en una (mono)capa lisa de células endoteliales y una capa subendotelial que

consiste en una capa suelta de tejido conectivo,

2. la túnica media, que consiste en una capas de células musculares lisas (inervadas) y fibras elásticas, y

3. la túnica adventicia, que está formada por fibras de colágeno débilmente imbricadas, que están infiltradas por

pequeños vasos sanguíneos y linfáticos.

Las células endoteliales de la túnica íntima están en contacto directo con la sangre y tienen una función de barrera para el tejido subyacente. Esta función de barrera Incluye el transporte selectivo de los componentes desde la sangre hacia el tejido subyacente y viceversa, y la protección del tejido subyacente. Las células endoteliales se dañan fácilmente debido a una gran diversidad de causas como fuerzas mecánicas o la interacción con componentes estresantes tales como las anafilatoxinas clásicas, y componentes que pueden aparecer en la sangre, tales como la homoclsteína o los componentes resultantes del tratamiento con ciertos tipos de fármacos (por ejemplo, con qulmloteráplcos). La permeabilidad vascular puede verse aumentada adicionalmente por una gran diversidad de mediadores humorales y derivados celulares.

Una disfunción endotelial puede dar como resultado una amplia variedad de trastornos. Los daños en la capa endotelial pueden alterar las funciones fisiológicas de la misma, tales como las propiedades de transporte, y exponer el tejido subyacente a agentes estresantes. Los monocitos pueden migrar a estos puntos dañados, ser capturados por las moléculas de adhesión, diferenciarse en macrófagos que, cuando son activados, pueden iniciar una reacción inflamatoria. Debido a esta reacción pueden liberarse citocinas, que pueden desencadenar la liberación de especies de oxígeno reactivas o modificar el comportamiento de coagulación de los componentes sanguíneos. Esto puede dar como resultado la aparición de placas en las arterias, que finalmente puede dar lugar a una hipertensión, a una aterosclerosis y a una (posterior) arteriesclerosis.

La aterosclerosis puede dar lugar a una alteración en el suministro de sangre a los tejidos, que después pueden quedar isquémicos. Esto puede dar lugar a daños en las células e incluso a la apoptosis de las células que dependen del suministro de oxígeno y de nutrientes a través de los vasos sanguíneos. El tejido que ha quedado isquémico puede perder, por tanto, su capacidad funcional.

Los síndromes de demencia se caracterizan por una pérdida anormal elevada y progresiva de la capacidad funcional del cerebro. Este proceso puede comenzar relativamente pronto en la vida, como en las demencias que están asociadas con algunas formas de epilepsia, la encefalitis, la enfermedad de Huntington, las dolencias que pueden observarse después de una intoxicación por alcoholismo (crónico) o por el abuso de drogas, y las demencias debidas a accidentes cerebrovasculares y a algunas formas genéticas de demencia (demencias de aparición temprana). También pueden aparecer relativamente tarde en la vida, tal como la enfermedad de Alzheimer (demencia presenil), la demencia senil y la demencia aterosclerótica. Las demencias pueden aparecer súbitamente, por ejemplo, después de un episodio de apoplejía, o parecer muy lentamente, tal como la demencia senil.

La enfermedad de Alzheimer está caracterizada por una etapa temprana de escisión del péptido beta amiloide (AB) a partir de la proteína precursora (APP) que está presente en los endosomas de las neuronas o de otras células del sistema nervioso central. El péptido AB producido por la secretasa beta (BACE) puede difundir fuera de la célula y polimerizar en filamentos amiloides, que a su vez pueden desarrollarse en placas amiloides maduras, especialmente cuando hay presentes inhibidores de la proteasa tales como moléculas de chaperona. La respuesta inflamatoria a los depósitos de polímeros de AB y/o las placas amiloides puede conducir finalmente a la muerte de las neuronas y a la pérdida de la función cerebral.

Los síndromes de demencia se producen relativamente frecuentemente; aproximadamente un 10 % de la población anciana de Holanda padece esta enfermedad, y todavía no se ha encontrado una cura para prevenir o tratar las demencias. El tratamiento con fármacos que aumenta los niveles cerebrales de neurotransmisores como la acetilcolina, la serotonina o la (nor)adrenalina son ineficaces a largo plazo, y las dosis relativamente altas que se administran a menudo podrían dar lugar a unos efectos secundarios indeseables.

Para la prevención y el tratamiento de los trastornos vasculares tampoco hay disponible ninguna terapia adecuada. Los trastornos vasculares y las consecuencias de los mismos son la principal causa de muerte en los países occidentales. Actualmente, los trastornos vasculares se tratan mediante la prescripción de dietas específicas con restricciones en colesterol, ácidos grasos saturados y en algunos casos del contenido en sodio, y mediante la administración de fármacos que están diseñados para disminuir la presión sanguínea (por ejemplo, los diuréticos), y los niveles plasmáticos de colesterol, por ejemplo, estatinas (u otros compuestos que sean capaces de inhibir la actividad de la reductasa de la HMG-CoA).

Aunque algunos de los tratamientos son de hecho eficaces en el tratamiento de parte de los fenómenos asociados con los problemas vasculares, los tratamientos no son eficaces al 100 % para resolver el problema real (la causa), y pueden mostrar unos efectos secundarios sistémicos indeseados.

Técnica anterior

Las células endotellales vasculares y su función en los vasos sanguíneos han sido estudiadas durante mucho tiempo. Asimismo se han publicado muchos detalles sobre los procesos bioquímicos que se producen en estas células.

Recientemente, Chang publicó datos in vitro sobre el efecto del plrldoxal-5-fosfato en las células endotellales de vena umbilical humana que "sugieren que la vitamina B6 protege a las células endotellales al potenciar la función beneficiosa y prevenir los daños celulares que son responsables de la aparición y del proceso patológico de la aterosclerosls". Véase Chang S. J. Nutrition Research, 1999, 19 (11), 1613 - 1624; "Vltamin B6 protects vascular endothellal ¡njury by actlvated platelets".

Ha aparecido mucha bibliografía sobre la etiología de las enfermedades vasculares y los síndromes de demencia. Se han realizado asociaciones entre el consumo de fruta y los niveles plasmáticos de homocisteína o colesterol y la presencia de enfermedades cardiovasculares.

Se ha estudiado la estructura de las membranas celulares; muchos componentes diferentes parecen ser parte de la membrana, tales como lípldos, proteínas y colesterol. El colesterol parece ser importante para la membrana celular. Disminuye la fluidez de la membrana celular externa. También es capaz de capturar algunos radicales y se reivindica que detiene las reacciones radicálicas de autopropagación en cadena en la membrana celular. Actualmente se cree que los trastornos vasculares deberían tratarse con unas dietas reductoras del colesterol. Sin embargo, no se ha reconocido que el colesterol, en particular el colesterol plasmático, pudiera ser importante en los mecanismos de reparación asociados con los daños vasculares.

El documento WO 99/11625 desvela el uso de derivados específicos de la hupercina A para la inhibición de la esterasa de acetilcolina, por ejemplo, en el tratamiento de la demencia por Alzheimery de la miastenia gravis.

El documento EP 0213724 desvela el uso de fosfatidilcolina y de fosfatidiletanolamina para la fluidificación de la membrana.

El ácido cítrico y/o los citratos se usan ampliamente en la elaboración... [Seguir leyendo]

1. Una preparación para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la degeneración de la función cerebral, de la degeneración cognitiva y/o de síndromes de demencia, que comprende las siguientes fracciones:

a) ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga que comprenden al menos uno de los ácidos grasos co-3 ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico;

b) fosfolípidos, fracción que contiene al menos dos fosfolípidos diferentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina;

c) compuestos que son un factor en el metabolismo de la metionina, fracción que contiene al menos ácido fólico v vitamina B6. en la que la cantidad de ácido fólico es de al menos 200 ua de ácido fólico por dosis diaria.

2. La preparación para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha degeneración de la función cerebral, degeneración cognitiva y/o síndromes de demencia implican la enfermedad de Alzheimer, la demencia presenil, la demencia senil, la demencia aterosclerótica, la enfermedad de Parkinson y la de Huntington.

3. La preparación para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, fracción c) que contiene adicionalmente vitamina B12.

4. La preparación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende adicionalmente 1.5 - 30 a de citrato v/o de ácido cítrico por dosis diaria.

5. La preparación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que contiene adicionalmente uno o más seleccionados de entre vitamina C, vitamina E, ácido lipoico, sales de selenio y carotenoides.

6. La preparación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que contiene adicionalmente coenzima Q10 o análogos funcionales; una fuente lipófila de tiamina; y/o taurina, ácido gamma- amino butírico o derivados de los mismos.

7. La preparación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la fracción c) contiene al menos 400 pg de ácido fólico por dosis diaria.

8. La preparación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que está en forma líquida, concentrada o en polvo.

9. La preparación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que incluye vitamina B6 en una cantidad de más de 2 mg de vitamina B6 por dosis diaria.

10. La preparación para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la fracción c) contiene adicionalmente SAMe, colina, betaína y/o cobre, preferiblemente cinc y cobre, en la que la proporción ponderal entre el cinc y el cobre es de entre 5 y 12.

11. La preparación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende por dosis diaria:

al menos 120 mg de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga que comprenden al menos 50 mg de ácido

docosahexaenoico;

al menos 200 mg de fosfolípidos;

al menos 200 pg de ácido fólico; y

al menos 500 mg de citrato.

12. Una preparación que comprende las siguientes fracciones:

a) ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga que comprenden al menos uno de los ácidos grasos co-3 ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico, en la oue los LCPUFA comprenden los LCPUFA Q-3 v Q-6 en una proporción entre los LCPUFA Q-3 v Q-6 de entre 2.5 v 5.5 p/p:

b) fosfolípidos, fracción que contiene al menos dos fosfolípidos diferentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina;

c) compuestos que son un factor en el metabolismo de la metionina, fracción que contiene al menos ácido fólico v vitamina B6. en la oue la cantidad de ácido fólico es de al menos 200 uq de ácido fólico por dosis diaria.

13. La preparación de acuerdo con la reivindicación 12, oue está en forma líquida, concentrada o en polvo.

14. La preparación de acuerdo con la reivindicación 12 o 13. en la que se incluye vitamina B6 en una cantidad de más de 2 mg de vitamina B6 por dosis diaria.

15. La preparación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en la que la fracción c) contiene al menos 400 pg de ácido fólico por dosis diaria.

16. La preparación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 -15 para su uso en el tratamiento y/o en la prevención de trastornos vasculares o de trastornos secundarios asociados a los mismos.

17. La preparación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 - 16. aue comprende adicionalmente 1,5 - 30 a de citrato v/o de ácido cítrico por dosis diaria.

18. Uso de una composición para la fabricación de una preparación para la prevención y/o el tratamiento de la

degeneración de la función cerebral, de la degeneración cognitiva y/o de síndromes de demencia, que comprende las siguientes fracciones:

a) ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga que comprenden al menos uno de los ácidos grasos co-3 ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico;

b) fosfolípidos, fracción que contiene al menos dos fosfolípidos diferentes, seleccionados de entre el grupo que

consiste en fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina;

c) compuestos que son un factor en el metabolismo de la metionina, fracción que contiene al menos ácido fólico v vitamina B6. en la que la cantidad de ácido fólico es de al menos 200 ua de ácido fólico por dosis diaria.

19. Uso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que dicha degeneración de la función cerebral, degeneración 15 cognitiva y/o síndromes de demencia implican la enfermedad de Alzheimer, la demencia presenil, la demencia senil, la demencia aterosclerótica, la enfermedad de Parkinson y la de Huntington.