Un polipéptido que consiste en la secuencia de aminoácidos expuesta en el ID SEC Nº: 5

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a preparaciones farmacéuticas (es decir, composición) para usar como agentes supresores de tumores para tumores que resultan de cánceres tales como adenocarcinoma prostático, cáncer de estómago, cáncer de mama, cánceres de endometrio y ovario e hiperplasia prostática benigna (HPB).

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La glándula prostática, que se encuentra exclusivamente en mamíferos macho, produce varios componentes del semen y la sangre y varios péptidos reguladores. La glándula prostática comprende células del estroma y epiteliales, consistiendo el último grupo en células secretoras columnares y células no secretoras basa-les. Una proliferación de estas células basales así como de las células del estroma da lugar a la hiperplasia prostática benigna (HPB), que es una enfermedad prostática común. Otra enfermedad prostática común es el adenocarcinoma prostático (CaP), que es el más común de los cánceres prostáticos fisiopatológicos mortales, e implica una transformación maligna de las células epiteliales en la región periférica de la glándula prostática. El adenocarcinoma prostático y la hiperplasia prostática benigna son dos enfermedades prostáticas comunes, que tienen una alta tasa de incidencia en la población humana masculina que envejece. Aproximadamente 1 de cada 4 hombres por encima de 55 años de edad padecen una enfermedad prostática de una u otra forma. El cáncer de próstata es la segunda causa de muerte relacionada con el cáncer más común en hombres mayores, con aproximadamente 96.000 casos diagnosticados y aproximadamente 26.000 muertes registradas anualmente en los Estados Unidos.

Los estudios de diferentes sustancias sintetizadas y secretadas por las próstatas normales, benignas y cancerosas, llevados a cabo con el fin de comprender la patogénesis de las diferentes enfermedades de próstata, ponen de manifiesto que algunas de estas sustancias se pueden usar como marcadores tumorales inmunohistoquímicos en el diagnóstico de la enfermedad prostática. Las 3 proteínas o polipéptidos predominantes secretadas por una glándula prostática normal son: (1) fosfatasa ácida prostática (PAP); (2) antígeno prostático específico (PSA); y (3) proteína secretora prostática de 94 aminoácidos (PSP94), que también se conoce como péptido inhibina prostática (PIP), inhibina del plasma seminal humano (HSPI), o β-microseminoproteína (β-MSP), y que se denomina en lo sucesivo PSP94.

La PSP94 es una proteína rica en cisteína no glicosilada sencilla, y constituye una de las tres proteínas predominantes encontradas en el fluido seminal humano junto con el antígeno prostático específico (PSA) y la fosfatasa ácida prostática (PAP). La PSP94 tiene un peso molecular de 10,7 kiloDaltons (kDa) y la secuencia de aminoácidos completa de esta proteína ya se ha determinado (ID SEC Nº: 1). Se ha clonado y caracterizado el ADNc y el gen para la PSP94 (Ulvsback, y col., Biochem. Biophys. Res. Comm., 164:1310, 1989; Green, y col., Biochem. Biophys. Res. Comm., 167:1184, 1990). Las técnicas inmunoquímicas y de hibridación in situ han mostrado que la PSP94 está localizada predominantemente en las células epiteliales prostáticas. Sin embargo, también está presente en una variedad de otras células epiteliales secretoras (Weiber, y col., Am. J. Pathol., 137:593, 1990). Se ha mostrado que la PSP94 es expresada en la línea celular del adenocarcinoma de próstata, LNCap (Yang, y col., J. Urol., 160:2240, 1998). También se ha observado un efecto inhibidor de la PSP94 exógena en el crecimiento de células tumorales tanto in vivo como in vitro (Garde, y col., Prostate, 22:225, 1993; Lokeshwar, y col., Cancer Res., 53:4855, 1993), que sugiere que la PSP94 podría ser un regulador negativo para el crecimiento del carcinoma de próstata por la interacción con receptores análogos en las células tumorales.

Se ha mostrado que la PSP94 nativa tiene una modalidad terapéutica en el tratamiento del cáncer de próstata refractario a la terapia hormonal (y potencialmente otras indicaciones prostáticas).

Estudios metabólicos e inmunohistoquímicos han mostrado que la próstata es la fuente principal de PSP94. La PSP94 está implicada en el control de la retroalimentación de, y actúa para suprimir la secreción de, la hormona folículo estimulante (FSH) en la circulación, tanto in vitro como in vivo en ratas macho adultas. La PSP94 actúa tanto en la hipófisis como en el sitio de la próstata, puesto que ambos están provistos de sitios receptores para la PSP94. Se ha demostrado que suprime la biosíntesis y la liberación de FSH de la hipófisis de rata así como que posiblemente afecta a la síntesis/secreción de un péptido de tipo FSH por la próstata. Estos descubrimientos sugieren que los efectos de la PSP-94 en el crecimiento tumoral in vivo, se podrían atribuir a la reducción de los niveles de FSH en el suero.

Tanto el PSA como la PAP se han estudiado como marcadores tumorales en la detección de la enfermedad prostática, pero aunque ambos presentan niveles elevados en la próstata con hiperplasia prostática benigna (HPB), ninguno de los marcadores es específico y por lo tanto tienen utilidad limitada.

Recientemente, se ha mostrado que las concentraciones de PSP94 en el suero de pacientes con BPH o CaP son significativamente mayores de lo normal. La concentración en el suero de PSP94 más alta observada en los hombres normales es aproximadamente 40 ng/ml, mientras que en los hombres con BPH o CaP, se han observado concentraciones en el suero de PSP94 en el intervalo de 300-400 ng/ml. Debido a que existe alguna superposición en las concentraciones de PSP94 en sujetos que tienen próstatas normales y pacientes que presentan BPH o CaP, los niveles en el suero de los mismos tiene poco valor.

Una terapia principal en el tratamiento del cáncer de próstata es la supresión de andrógenos. Aunque la mayoría de los pacientes responde inicialmente a este tratamiento, su eficacia disminuye a lo largo del tiempo, posiblemente debido a la presencia de una población heterogénea de células dependientes de andrógenos y células independientes de andrógenos frente al tratamiento de andrógenos, mientras que ninguna célula insensible a andrógenos seguiría proliferando de forma constante.

Otras formas de cáncer que actualmente se cobran un alto coste en la población son el cáncer de mama en mujeres y el cáncer del tracto gastrointestinal. Actualmente, el uso de diferentes fármacos para el cáncer tales como mitomicina, idarrubicina, cisplatino, 5-fluoro-uracilo, metotrexato, adriamicina y daunomicina, forma parte de la terapia para tratar dichos cánceres. Un inconveniente de dicho tratamiento terapéutico es la presencia de efectos secundarios adversos debido a los intervalos de concentración de los fármacos necesarios para el tratamiento eficaz.

Por consiguiente, sería ventajoso encontrar un medio más eficaz para detener el crecimiento de las células y tumores de cáncer de próstata, mama y gastrointestinal, que se puedan usar eficazmente tanto contra células sensibles a andrógenos como insensibles a andrógenos.

En un trabajo previo descrito en la patente de Estados Unidos No. 5.428.011, los autores de la invención proporcionaron preparaciones farmacéuticas (es decir, composiciones) de PSPS94 nativo de plasma seminal humano para inhibir tumores de próstata, gastrointestinal y de mama cancerosos in vitro e in vivo. Las preparaciones farmacéuticas incluían el PSPS94 nativo de plasma seminal humano que se podía administrar en una forma de dosificación, cantidad de dosificación y régimen de dosificación adecuados a un paciente que padecía cáncer de próstata. En otra realización, la preparación farmacéutica incluía una mezcla de PSPS94 de plasma seminal humano y un fármaco anticancerígeno que se podía administrar en una forma de dosificación, cantidad de dosificación y régimen de dosificación adecuados a un paciente que padecía, por ejemplo, cáncer gastrointestinal.

La PSP94 procedente de fluido seminal humano lleva consigo un riesgo significativo de contaminación con agentes infecciosos (p. ej., VIH, hepatitis (a, b o c), y otros virus y/o priones). Incluso con el uso de tratamiento químico severo, no se puede garantizar la erradicación total de dichos agentes. Además, el fluido seminal humano tiene un suministro limitado, haciendo que la producción a granel de la PSP94 sea muy difícil. Por lo tanto, la aceptabilidad de PSP94 de fuente humana o incluso xenógena puede ser muy difícil tanto para las...

1. Un polipéptido que consiste en la secuencia de aminoácidos expuesta en el ID SEC Nº: 5.

2. Un polipéptido según la reivindicación 1, en el que dicho polipéptido se modifica por la adición del grupo acetamidometilo (ACM).

3. Un polipéptido según la reivindicación 1 ó 2, para usar en la inhibición del crecimiento de un tumor.

4. Un polipéptido según la reivindicación 1 ó 2, para usar en la inhibición del crecimiento de adenocarcinoma prostático, cáncer de estómago, cáncer de mama, endometrio, ovárico u otros cánceres de secreción epitelial, o la hiperplasia prostática benigna (HPB).

5. Un polipéptido según la reivindicación 1 ó 2, para usar en combinación con un fármaco anticancerígeno para inhibir el crecimiento de un tumor.

6. Un polipéptido según la reivindicación 5, en el que dicho fármaco anticancerígeno se selecciona del grupo que consiste en mitomicina, idarrubicina, cisplatino, 5-fluoro-uracilo, metotrexato, adriamicina, daunomicina, taxol, derivado de taxol y mezclas de los mismos.

7. Un polipéptido según la reivindicación 1 ó 2, para usar en el tratamiento de pacientes con una enfermedad caracterizada por niveles elevados de FSH.

8. Una composición farmacéutica que comprende un polipéptido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, mezclado con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8, que además comprende un fármaco anticancerígeno.

10. Una composición farmacéutica según la reivindicación 9, en la que dicho fármaco anticancerígeno se selecciona del grupo que consiste en mitomicina, idarrubicina, cisplatino, 5-fluoro-uracilo, metotrexato, adriamicina, daunomicina, taxol, derivado de taxol y mezclas de los mismos.

11. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, que además comprende un medio de liberación en el tiempo, seleccionado del grupo que consiste en liposomas y polisacáridos, para realizar la dosificación continua de la composición.

12. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, para usar en la inhibición del crecimiento tumoral en un paciente que padece adenocarcinoma prostático, cáncer de estómago, cáncer de mama, endometrio, ovárico u otros cánceres de secreción epitelial, o la hiperplasia prostática benigna (HPB).

13. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8, para usar en el tratamiento de una enfermedad caracterizada por niveles elevados de FSH.