PARTÍCULAS DE CERÁMICA DE LIBERACIÓN CONTROLADA, COMPOSICIONES DE LAS MISMAS, PROCESOS DE PREPARACIÓN Y MÉTODOS DE USO.

Partículas de cerámica de liberación controlada, en donde cada una de dichas partículas tiene un material activo sustancialmente disperso homogéneamente a través de las partículas y en donde la porosidad,

tamaño de poro y tortuosidad de una estructura de matriz de las partículas determina el índice de suministro del material activo de dichas partículas y en donde dichas partículas de cerámica comprenden un óxido seleccionado del grupo que consiste de sílice, circona, alúmina y titania

ºº CAMPO TÉCNICO

Esta invención se relaciona con partículas de cerámica de liberación controlada, partículas de cerámica de liberación controlada sustancialmente monodispersas, procesos para preparar partículas de cerámica de liberación controlada sustancialmente monodispersas, partículas de cerámica de liberación controlada sustancialmente monodispersas preparadas mediante tales procesos,

ººº composiciones que comprenden partículas de cerámica de liberación controlada de acuerdo con la

invención y usos de las partículas de cerámica de liberación controlada de acuerdo con la invención. TÉCNICA ANTECEDENTE Las estrategias actuales para encapsulación de fármacos y liberación controlada utilizan

típicamente vehículos orgánicos tal como polímeros, liposomas y micelas.

ººº (a) Los sistemas poliméricos se pueden clasificar ampliamente como:

• Sistemas de Matriz Inerte, en donde el fármaco se atrapa dentro de una matriz de polímero, no degradable, inerte, y su liberación se controla mediante la difusión a través de la red de poros. La administración in vivo de tales partículas poliméricas no biodegradables se limita por el hecho de que los polímeros se concentrarán en

ººº “bolsillos” intracelulares (por ejemplo lisosomas) o tejido, que inducen la sobrecarga severa del material no metabolizado. Esto limita su uso a los parches transdérmicos, etc. Otra limitación significativa es que la liberación no es específica, ya que no se activa mediante sitios específicos dentro del cuerpo. Finalmente las moléculas de fármaco exhiben coeficientes de difusión intrínsecamente pequeños

ººº dentro de tales matrices, que limitan su amplia aplicación a fármacos potentes.

• Sistemas de Reservorio, en donde la liberación del ingrediente activo se controla mediante la difusión a través de una membrana de encapsulación, fibra hueca, etc. Las limitaciones clave de este sistema son su baja fuerza mecánica y resistencia química, ya que la membrana de control es relativamente frágil y se puede ensuciar

ººº fácilmente.

• Sistemas Químicos, en los que las moléculas activas están dispersas dentro de una matriz biodegradable (por ejemplo polímeros tales como poliortoésteres y polianhídridos). El índice de liberación se controla preferiblemente mediante la disolución/degradación de (superficie) heterogénea de la matriz. Esto restringe el

ººº rango de los polímeros que se pueden emplear como matrices para polímeros bioerosionables tales como poli (ácido glicólico), ácido poli (DL) láctico, poli (ácido glicoli-coláctico), policaprolactona, butirato de polihidroxi, y polidioxianona.

Sistemas activados por disolvente (hidrogeles), en los que la matriz se hincha en la presencia de sistemas de soluto/ disolvente específicos, con la posterior

ººº liberación de las especies encapsuladas. Sin embargo, tales polímeros también se hinchan frecuentemente rápidamente para proporcionar índices de liberación terapéuticamente útiles, y el desarrollo de estos sistemas se encuentra todavía en su infancia. En tales sistemas de suministro controlado, se controla el suministro ya sea mediante la estructura de matriz (por ejemplo la tortuosidad de la red de poros),

ººº tamaño de partícula, carga general del fármaco o solubilidad de matriz. Una

2º limitación de los sistemas poliméricos es que ellos pueden típicamente explotar solo uno, o lo sumo dos, de estas características, y cualesquier cambios en el fármaco necesitan usualmente la formulación del sistema de matriz. En contraste, una característica importante de la presente invención es que todas estas características

ºº se pueden manipular utilizando la misma química subyacente, que proporciona un método más genérico para diseñar matrices de liberación controlada para aplicaciones específicas.

Más aún, aunque existen muchos materiales poliméricos que se han identificado por tener potencial para la liberación de fármaco controlada, se han

ººº aprobado relativamente pocos para uso en productos farmacéuticos veterinarios o humanos.

(b) Los liposomas son los sistemas portadores más altamente desarrollados, pero sufren de problemas con la estabilidad in vivo, envejecimiento y vida útil limitada.

(c) La inestabilidad termodinámica de las micelas (que dependen de la temperatura,

ººº concentración, especiación de solución, etc) limita su aplicabilidad para controlar la liberación. Ellas también exhiben intrínsecamente baja carga de fármaco.

(d) Se utilizan biocerámicas en los procedimientos de reparación ósea (biocerámicas inertes, cerámicas activas porosas que promueven la osteo- reconstrucción). Las biocerámicas inertes tienen aplicaciones puramente mecánicas, por ejemplo articulaciones

ººº de cadera (debido a su bajo coeficiente de fricción) - típicamente Al2O3 o Y-TZP. Las cerámicas porosas (típicamente hidroxi apatitas) sirven como puentes estructurales y “andamios” para la formulación ósea. El vidrio bioactivo proporciona una capa interfacial para el crecimiento de tejido que resiste las fuerzas mecánicas sustanciales. Los vidrios bioactivos también se han propuesto como matrices para el suministro controlado de

ººº sustancias bioactivas. Se han emitido varias patentes a matrices preparadas por procesos basados en sol- gel, por ejemplo:

La Patente Estadounidense 5,591,453 (adjudicada el 7/1/97) describe el uso de matrices de sílice sol-gel para la liberación controlada de moléculas biológicamente activas. La solicitud citada

ººº fue para la osteo- reconstrucción, y se restringe a grandes gránulos o monolitos de gel (típicamente 0.5 a 5 mm). La liberación se controla ya sea mediante la carga de fármaco o variando la relación superficie a volumen. Se ignoran las posibles interacciones entre la matriz y el fármaco

La Patente Británica 1 590 574 (adjudicada el 3/6/81) describe el concepto de incorporar componentes biológicamente activos en una matriz de sol- gel. Se prevé una realización de partículas

ººº sustancialmente esféricas en el rango de tamaño de varias micras a varios milímetros. También se observa que la velocidad de liberación del componente biológicamente activo de la matriz dependería de un número de factores, que incluyen el pH del medio, tamaño de partículas, y composición/ porosidad/ estructura/ contenido de agua/ hidrofilicidad del gel. El único ejemplo dado es el de partículas secadas por rociado producidas de soles de bohemita, de que toda la imipramina

ººº encapsulada inicialmente se libera en cinco minutos. La WO 9745367 (publicada el 4/12/97) describe xerogeles de sílice que se pueden disolver controlablemente preparados a través de procesos de sol-gel, en los que un agente biológicamente activo se incorpora mediante impregnación en partículas presinterizadas (1 a 500 ºm) o discos. La liberación se controla al variar las dimensiones y la composición química de los xerogeles.

ººº La WO 0050349 (publicada el 31 de Agosto 2000) describe fibras de sílice biodegradables

3º controlablemente preparadas a través de proceso de sol-gel, en las que un agente biológicamente activo se incorpora durante la síntesis de la fibra. La liberación se controla principalmente al variar el índice de disolución de las fibras.

OBJETOS DE LA INVENCIÓN

ºº Los objetos de la invención son proporcionar partículas de cerámica de liberación controlada, partículas de cerámica de liberación controlada sustancialmente monodispersas, procesos para preparar partículas de cerámica de liberación controlada sustancialmente monodispersas, partículas de cerámica de liberación controlada sustancialmente monodispersas preparadas mediante tales procesos, composiciones que comprenden tales partículas de cerámica de liberación controlada y usos de tales

ººº partículas de cerámica de liberación controlada. DESCRIPCIÓN DE INVENCIÓN De acuerdo con una realización de esta invención se proporciona aquí partículas de cerámica

de liberación controlada, en donde cada una de dichas partículas tiene materiales activos sustancialmente dispersos homogéneamente a través de las partículas y en donde los materiales

ººº activos son capaces de ser liberados de dichas partículas. Se pueden funcionalizar o derivar las partículas de cerámica de liberación controlada. De acuerdo con otra realización de esta invención se proporcionan aquí partículas de

cerámica de liberación controlada, en donde cada una de dichas...

33º

1. Partículas de cerámica de liberación controlada, en donde cada una de dichas partículas tiene un material activo sustancialmente disperso homogéneamente a través de las partículas y en donde la porosidad, tamaño de poro y tortuosidad de una estructura de

ºº matriz de las partículas determina el índice de suministro del material activo de dichas partículas y en donde dichas partículas de cerámica comprenden un óxido seleccionado del grupo que consiste de sílice, circona, alúmina y titania.

2. Partículas de cerámica de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho material activo en dichas partículas se incorpora dentro de dichas partículas

ººº y en donde dicho material activo se protege sustancialmente de la degradación hasta la liberación del material activo de las partículas.

3. Partículas de cerámica de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dichas partículas contienen menos de 2% en peso del tensoactivo.

4. Partículas de cerámica de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 en

ººº donde dichas partículas de cerámica comprenden sílice.

5. Partículas de cerámica de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dichas partículas de cerámica son sustancialmente monodispersas.

6. Un proceso para preparar partículas de cerámica de liberación controlada que comprende:

ººº (a) preparar una solución de micela inversa al mezclar un tensoactivo con un disolvente apolar;

(b) preparar una solución precursora al disolver un precursor de gel, un catalizador, un agente de condensación y un material activo soluble en un disolvente polar;

ººº (c) preparar una emulsión al combinar la solución de micela inversa y la solución precursora;

(d) formar y madurar partículas de cerámica de liberación controlada, en donde cada una de dichas partículas tiene el material activo sustancialmente disperso homogéneamente a través de la partícula y en donde la porosidad, tamaño de

ººº poro y tortuosidad de una estructura de matriz de la partícula determina el índice de suministro del material activo de dicha partícula, al condensar el precursor en la emulsión.

7. El proceso de la reivindicación 6 en donde la etapa (b) comprende:

(b) preparar una solución precursora al disolver un precursor de gel seleccionado

ººº del grupo que consiste de un precursor de sílice, un precursor de alúmina y un precursor de titania, un catalizador, un agente de condensación y un material activo soluble en un disolvente polar.

8. El proceso de la reivindicación 6 en donde la etapa (b) comprende:

(b) preparar una solución precursora al disolver un precursor de gel de sílice, un

ººº catalizador, un agente de condensación y un material activo soluble en un disolvente polar.

9. El proceso de la reivindicación 6 en donde la etapa (d) comprende:

(d) formar y madurar partículas de cerámica de liberación controlada sustancialmente monodispersas, en donde cada una de dichas partículas tiene el

ººº material activo sustancialmente disperso homogéneamente a través de la

34º partícula, la porosidad, tamaño de poro y tortuosidad de una estructura de matriz de la partícula determina el índice de suministro del material activo de dicha partícula y el material activo en dichas partículas se incorpora dentro de las partículas y en donde el material activo se protege sustancialmente de la

ºº degradación hasta la liberación del material activo de las partículas, al condensar el precursor en la emulsión.

10. El proceso de la reivindicación 6 que comprende adicionalmente:

(e) separar dichas partículas de cerámica formadas y maduras de liberación controlada de dicha emulsión.

ººº 11. El proceso de la reivindicación 10 que comprende adicionalmente:

(e) remover el tensoactivo de dichas partículas de cerámica formadas y envejecidas de liberación controlada.

12. Un proceso para preparar partículas de cerámica de liberación controlada que comprende:

ººº (a') preparar una solución de micela inversa al mezclar un tensoactivo con un disolvente apolar y un primer material activo hidrófilo; (b') preparar una solución precursora al disolver un precursor de gel, un catalizador, un agente de condensación y opcionalmente un segundo material activo soluble en un disolvente polar que es inmiscible con el disolvente polar en

ººº (a'); (c') preparar una emulsión al combinar la solución de micela inversa y la solución precursora; y (d') formar y madurar partículas de cerámica de liberación controlada, en donde cada una de dichas partículas tiene el material activo sustancialmente disperso

ººº homogéneamente a través de la partícula y en donde la porosidad, tamaño de poro y tortuosidad de una estructura de matriz de la partícula determina el índice de suministro del material activo de cada una de dichas partículas, al condensar el precursor en la emulsión.

13. El proceso de la reivindicación 12 en donde la etapa (b') comprende:

ººº (b') preparar una solución precursora al disolver un precursor de gel de sílice, un catalizador, un agente de condensación y opcionalmente un segundo material activo soluble en un disolvente polar que es inmiscible con el disolvente polar en (a').

14. El proceso de la reivindicación 12 en donde la etapa (d') comprende:

ººº (d') formar y madurar partículas de cerámica de liberación controlada, en donde cada una de dichas partículas tiene el material activo sustancialmente disperso homogéneamente a través de la partícula, la porosidad, tamaño de poro y tortuosidad de una estructura de matriz de la partícula determina el índice de suministro del material activo de dicha partícula y el material activo en cada una

ººº de dichas partículas se incorpora dentro de las partículas y en donde el material activo se protege sustancialmente de la degradación hasta la liberación del material activo de la partícula, al condensar el precursor en la emulsión.

15. El proceso de la reivindicación 14 que comprende adicionalmente: (e') separar dichas partículas de cerámica formadas y envejecidas de liberación

ººº controlada de dicha emulsión.

16. El proceso de la reivindicación 15 que comprende adicionalmente: (e') remover el tensoactivo de dichas partículas de cerámica formadas y envejecidas de liberación controlada.

17. Un proceso para preparar partículas de cerámica de liberación controlada que

ºº comprende: (a") preparar una solución precursora al mezclar un precursor de gel, un material activo y opcionalmente un disolvente; (b") preparar una solución de condensación al mezclar un catalizador, un agente de condensación y opcionalmente un disolvente, dicha solución de condensación

ººº es sustancialmente inmiscible con dicha solución precursora; (c") combinar la solución precursora y la solución precursora para formar una mezcla y preparar una emulsión al emulsificar espontáneamente en la ausencia de un tensoactivo; y (d") formar y madurar partículas de cerámica de liberación controlada, en donde

ººº cada una de dichas partículas tiene el material activo sustancialmente disperso homogéneamente a través de la partícula y en donde la porosidad, tamaño de poro y tortuosidad de una estructura de matriz de la partícula determina el índice de suministro del material activo de cada una de dichas partículas, al condensar el precursor en la emulsión.

ººº 18. El proceso de la reivindicación 17 en donde la etapa (a") comprende: (a") preparar una solución precursora al disolver un precursor de gel de sílice, un catalizador, un agente de condensación y opcionalmente un segundo material activo soluble en un disolvente polar.

19. El proceso de la reivindicación 17 en donde la etapa (d") comprende:

ººº (d") formar y madurar partículas de cerámica de liberación controlada, en donde cada una de dichas partículas tiene el material activo sustancialmente disperso homogéneamente a través de la partícula, la porosidad, tamaño de poro y tortuosidad de una estructura de matriz de la partícula determina el índice de suministro del material activo de cada una de dichas partículas y el material

ººº activo en cada una de dichas partículas se incorpora dentro de las partículas y en donde el material activo se protege sustancialmente de la degradación hasta la liberación del material activo de la partícula, al condensar el precursor en la emulsión.

20. El proceso de la reivindicación 19 que comprende adicionalmente:

ººº (e") separar dichas partículas de cerámica formadas y envejecidas de liberación controlada de dicha emulsión.

21. Un proceso para preparar partículas de cerámica de liberación controlada que

comprende: (a''') preparar una solución de micela inversa al mezclar un tensoactivo con un

ººº disolvente apolar; (b''') preparar una solución hidrófila al disolver un catalizador, un agente de condensación y un material activo soluble en un disolvente polar; (c''') preparar una emulsión al combinar la solución de micela inversa y la solución hidrófila;

ººº (d''') agregar un precursor de gel a la emulsión; y

36º (e''') formar y madurar partículas de cerámica de liberación controlada, en donde cada una de dichas partículas tiene el material activo sustancialmente disperso homogéneamente a través de la partícula y en donde la porosidad, tamaño de poro y tortuosidad de una estructura de matriz de la partícula

ºº determina el índice de suministro del material activo de cada una de dichas partículas, al condensar el precursor en la emulsión.

22. El proceso de la reivindicación 21 en donde la etapa (d''') comprende: (d"') agregar un precursor de gel de sílice a la emulsión.

23. El proceso de la reivindicación 21 en donde la etapa (e''') comprende:

ººº (e''') formar y madurar partículas de cerámica de liberación controlada, en donde cada una de dichas partículas tiene el material activo sustancialmente disperso homogéneamente a través de la partícula, la porosidad, tamaño de poro y tortuosidad de una estructura de matriz de la partícula determina el índice de suministro del material activo de cada una de dichas partículas y el material

ººº activo en cada una de dichas partículas se incorpora dentro de dicha partícula dentro de las partículas y en donde el material activo se protege sustancialmente de la degradación hasta la liberación del material activo de la partícula, al condensar el precursor en la emulsión.

24. El proceso de la reivindicación 21 que comprende adicionalmente:

ººº (f") separar dichas partículas de cerámica formadas y envejecidas de liberación controlada de dicha emulsión.

25. El proceso de la reivindicación 22 que comprende adicionalmente:

(f''') remover el tensoactivo de dichas partículas de cerámica formadas y envejecidas de liberación controlada.

ººº 26. Partículas de cerámica de liberación controlada preparadas mediante el proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 6, 12, 17 o 21.

27. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 6, 12, 17 o 21 que comprende adicionalmente: separar dichas partículas de cerámica formadas y envejecidas de liberación controlada

ººº de dicha emulsión al agregar una sal iónica a la emulsión por lo cual las partículas se dispersan en una solución resultante; y secar por congelamiento dicha solución, para formar un sólido en el que se aíslan partículas de cerámica no agregadas dentro de una matriz de la sal iónica.

28. Una solución isotónica obtenida al dispersar el sólido obtenido mediante el proceso de

ººº la reivindicación 27 en agua.