Nuevos péptidos que intervienen en la vía de señalización de SCF c-Kit y composiciones que los comprenden.

Compuesto peptídico de formula general siguiente (I):

R1- (AA)n- X1- X2- X3 -Asp - Leu - Lys - Lys - X4 - X5 - (AA)p - R2

en la cual,

X1 representa una asparagina, una serina, una glutamina o cualquier aminoácido,

X2 representa una serina, una treonina, una cisteína o cualquier aminoácido,

X3 representa una arginina, una lisina, una histidina o cualquier aminoácido,

X4 representa una serina, una tirosina, una treonina o cualquier aminoácido,

X5 representa una fenilalanina, una prolina, una alanina, una valina o cualquier aminoácido,

AA representa un aminoácido cualquiera, y n y p son números enteros entre 0 y 2,

R1 representa la función amina primaria del aminoácido N-terminal, -NH2, en la que uno de los dos átomos de hidrógeno puede estar sustituido por una cadena alquilo de C1 a C30 saturada o insaturada de tipo acetilo, o por un grupo aromático de tipo benzoilo, tosilo o benciloxicarbonilo,

R2 representa el grupo hidroxilo de la función carboxilo del aminoácido C-terminal, - OH, en el que el átomo de hidrógeno puede estar sustituido por una cadena alquilo de C1 a C30, o un grupo NH2, NHY o NYY, en el que Y representa una cadena alquilo de C1 a C4,

dicha secuencia de fórmula general (I) estando constituida por 4 a 13 residuos de aminoácidos,caracterizada porque corresponde a una de las fórmulas siguientes:

(SEC ID n°1) Ser - Cys - Arg - Asp - Leu - Lys - Lys - Thr - NH2

(SEC ID n°2) Asn - Ser - Ser - Lys - Asp - Leu - Lys - Lys - Phe - Val - Ala - NH2

(SEC ID n°3) Cys - Lys - Asp - Leu - Lys - Lys - Ser - Phe

(SEC ID n°4) Gln - Thr - Arg - Asp - Leu - Lys - Lys - Ser - Pro - Lys - Val- NH2

(SEC ID n°5) Asn - Lys - Asp - Leu - Lys - Lys - Pro - Met

(SEC ID n°6) His - Asp - Leu - Lys - Lys - Tyr - NH2

(SEC ID n°7) Asp - Leu - Lys - Lys - NH2

Nuevos péptidos que intervienen en la vía de señalización SCF c-Kit y composiciones que los comprenden.

La presente invención se sitúa en los dominios de la cosmética y la farmacia. Se refiere a compuestos peptídicos de fórmula general (I) siguiente:

R1- (AA) n- X1- X2- X3 -Asp - Leu - Lys - Lys - X4 - X5 - (AA) p - R2

en tanto que compuesto que tiene una acción sobre la vía de señalización SCF/c-Kit, así como sus usos en composiciones cosméticas y/o farmacéuticas para atenuar 10 defectos de pigmentación de la piel.

En los seres humanos, el color del pelo y la piel se relaciona con factores individuales (etnia, género, edad, etc.) y factores ambientales (principalmente las estaciones del año, el área de vivienda, etc.) . Se determina principalmente por la naturaleza y la concentración de 15 melanina producida por los melanocitos. Los melanocitos son grandes células dendríticas localizadas en la capa basal de la epidermis. Estas células especializadas sintetizan melanina a través de orgánulos específicos, los melanosomas. La síntesis de la melanina, o melanogénesis, es un proceso complejo en el que todavía no se conocen los mecanismos precisos y esquemáticamente implica los siguientes pasos: 20

Tirosina â Dopa â Dopaquinona â Dopacromo â Melanina.

Esta melanina juega un papel fundamental en la determinación del color de la piel. A menudo hablamos de unidades epidérmicas (o elementales) de melanización que 25 corresponden de hecho a conjuntos funcionales donde los melanocitos están en contacto con una serie de queratinocitos vecinos, a los que transfieren los granos de pigmento. El número de unidades varía según la región del cuerpo. Esas unidades contienen en promedio 1 melanocito por cada 36 queratinocitos (aunque hay variaciones) . La transferencia de pigmento de melanocito a los queratinocitos se realiza en 4 fases principales: 30

- 1: síntesis de los melanosomas en el melanocito;

- 2: melanización de los melanosomas en el melanocito;

- 3: transferencia de los melanosomas a los queratinocitos;

- 4: degradación y eliminación de los melanosomas en los queratinocitos. 35

A medida que la melanina se sintetiza en los melanosomas, éstos se desplazan de la región perinuclear hacia la extremidad de las dendritas de los melanocitos. Por fagocitosis, la extremidad de las dendritas es capturada por los queratinocitos, se degradan las membranas y se redistribuyen los melanosomas en los queratinocitos. Una vez en los queratinocitos, los 40 melanosomas se reparten según su tamaño: aislamiento para los más grandes, en paquetes para los más pequeños (Ortonne, et al 1981) . Se degradan secundariamente en las vacuolas lisosomales (Fitzpatrick et al. 1979) .

La transferencia de los melanosomas hacia los queratinocitos, como se describió anteriormente, se consigue por medio de muchos procesos biológicos, enzimáticos, y, hasta la fecha, no ha sido completamente aclarada. Uno de los actores en ese proceso de transferencia de melanosomas es la proteína SCF y su receptor c-Kit. La proteína SCF (factor de células madre) es el ligando agonista natural del receptor c-Kit que es un miembro de la subfamilia III 5 de la superfamilia de receptores tirosina quinasa (RTK) . Se ha demostrado en numerosas publicaciones que esta vía de señalización SCF/c-Kit juega un papel clave en muchos procesos biológicos, y en particular en la hematopoyesis, en la espermatogénesis, pero también en el mantenimiento de una homeostasis de la piel y en la pigmentación de ésta (Longley J. et al, J Invest Dermatol 1999; 113:. 139-140) . 10

Se sabe que anomalías en la transferencia de melanosomas hacia los queratinocitos pueden conducir a problemas pigmentarios, sean de naturaleza hiperpigmentaria o de naturaleza hipopigmentaria. En particular, algunos estudios han demostrado que la vía de señalización SCF/c-Kit podría regular a la vez la proliferación y la diferenciación de los 15 melanocitos. La proteína SCF en la superficie de los queratinocitos epidérmicos podría permitir una regulación de los melanocitos adyacentes, a través de una interacción directa con el receptor c-Kit situado en dicho melanocitos. Además, se ha probado que algunos factores de transcripción cruciales para la síntesis de la melanina se activaban a través de la vía SCF/c-Kit (Grichnik, JM et al J Invest Dermatol 1998; 111: 233-238..) . Por lo tanto, podemos pensar que 20 la vía SFC/c-Kit es importante para la función normal de los melanocitos, y que es posible que alteraciones en esta vía de señalización sean responsables de algunos trastornos melanocíticos, es decir, pigmentarios.

JP-A-20080031094 describe un inhibidor de la SCF de origen vegetal. 25

Es siguiendo esta línea de investigación que el solicitante ha demostrado que los compuestos peptídicos de fórmula general (I) siguiente:

R1- (AA) n- X1- X2- X3 -Asp - Leu - Lys - Lys - X4 - X5 - (AA) p - R2 (I) 30

eran agentes que permiten influir en la pigmentación de la piel y de los tegumentos, asegurando una transferencia óptima de los melanosomas a los queratinocitos, para uniformizar el tono de la piel gracias a un efecto sobre la vía de señalización de SCF/c-Kit. Los compuestos peptídicos según la invención se caracterizan por el hecho de que: 35

- protegen las estructuras pigmentarias la piel frente a agresiones externas;

- permiten atenuar las deficiencias de la pigmentación relacionadas con la edad y los efectos del fotoenvejecimiento sobre la piel; y - permiten tratar las irregularidades del tono y unificar el tono. 40

La presente invención tiene pues por primer objeto un compuesto peptídico de fórmula general (I) siguiente:

R1- (AA) n- X1- X2- X3 -Asp - Leu - Lys - Lys - X4 - X5 - (AA) p - R2 (I) 45

La presente invención tiene por segundo objeto una composición cosmética que comprende, a título de principio activo, dicha composición peptídica de fórmula (I) .

Además, la presente invención tiene por tercer objeto la utilización de una composición 5 cosmética que comprende dicho compuesto péptido de fórmula (I) para (i) proteger las estructuras pigmentarias la piel frente a agresiones externas, (ii) reducir los defectos de pigmentación relacionados con la edad y los efectos del fotoenvejecimiento en la piel, y (iii) tratar las irregularidades del tono y unificar el tono.

Finalmente, la presente invención tiene por cuarto objeto un método de tratamiento cosmético de la piel o de tegumentos a tratar con ayuda de la composición que comprende dicho compuesto péptido de fórmula (I) .

El primer objeto de la presente invención se refiere a un compuesto peptídico de fórmula 15 general (I) :

R1- (AA) n- X1- X2- X3 -Asp - Leu - Lys - Lys - X4 - X5 - (AA) p - R2 (I)

en la cual, 20

X1 representa una asparagina, una serina, una glutamina o cualquier aminoácido, X2 representa una serina, una treonina, una cisteína o cualquier aminoácido, X3 representa una arginina, una lisina, una histidina o cualquier aminoácido, X4 representa una serina, una tirosina, una treonina o cualquier aminoácido, X5 representa una fenilalanina, una prolina, una alanina, una valina o cualquier 25 aminoácido, AA representa un aminoácido cualquiera, y n y p son números enteros entre 0 y 2, R1 representa la función amina primaria del aminoácido N-terminal, -NH2, en la que uno de los dos átomos de hidrógeno puede estar sustituido por una cadena alquilo de C1 a C30 saturada o insaturada de tipo acetilo, o por un grupo aromático de tipo benzoilo, 30 tosilo o benciloxicarbonilo, R2 representa el grupo hidroxilo de la función carboxilo del aminoácido C-terminal, - OH, en el que el átomo de hidrógeno puede estar sustituido por una cadena alquilo de C1 a C30, o un grupo NH2, NHY o NYY, en el que Y representa una cadena alquilo de C1 a C4, 35

dicha secuencia de fórmula general (I) estando constituida por 4 a 13 residuos de aminoácidos.

El término "compuesto peptídico" o "péptido" designa una cadena de dos o varios aminoácidos unidos entre sí por enlaces peptídicos o por enlaces peptídicos modificados. 40

Por término "compuesto peptídico" o "péptido" debe entenderse el péptido natural o sintético de la invención como se describe anteriormente, o al menos uno de sus fragmentos, ya sea obtenido por proteolisis o sintéticamente, o incluso cualquier péptido natural o sintético cuya secuencia está constituida total o parcialmente por la secuencia de péptido descrito anteriormente.

Los aminoácidos que constituyen el compuesto peptídico de la invención pueden estar en la configuración levógira, es decir, L-, y/o dextrógira,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto peptídico de formula general siguiente (I) :

R1- (AA) n- X1- X2- X3 -Asp - Leu - Lys - Lys - X4 - X5 - (AA) p - R2 5

en la cual,

X1 representa una asparagina, una serina, una glutamina o cualquier aminoácido, X2 representa una serina, una treonina, una cisteína o cualquier aminoácido, 10

X3 representa una arginina, una lisina, una histidina o cualquier aminoácido, X4 representa una serina, una tirosina, una treonina o cualquier aminoácido, X5 representa una fenilalanina, una prolina, una alanina, una valina o cualquier aminoácido, AA representa un aminoácido cualquiera, y n y p son números enteros entre 0 y 2, 15

R1 representa la función amina primaria del aminoácido N-terminal, -NH2, en la que uno de los dos átomos de hidrógeno puede estar sustituido por una cadena alquilo de C1 a C30 saturada o insaturada de tipo acetilo, o por un grupo aromático de tipo benzoilo, tosilo o benciloxicarbonilo, R2 representa el grupo hidroxilo de la función carboxilo del aminoácido C-terminal, - OH, 20 en el que el átomo de hidrógeno puede estar sustituido por una cadena alquilo de C1 a C30, o un grupo NH2, NHY o NYY, en el que Y representa una cadena alquilo de C1 a C4,

dicha secuencia de fórmula general (I) estando constituida por 4 a 13 residuos de 25 aminoácidos, caracterizada porque corresponde a una de las fórmulas siguientes:

(SEC ID nº 1) Ser - Cys - Arg - Asp - Leu - Lys - Lys - Thr - NH2

(SEC ID nº 2) Asn - Ser - Ser - Lys - Asp - Leu - Lys - Lys - Phe - Val - Ala - NH2

(SEC ID nº 3) Cys - Lys - Asp - Leu - Lys - Lys - Ser - Phe 30

(SEC ID nº 4) Gln - Thr - Arg - Asp - Leu - Lys - Lys - Ser - Pro - Lys - Val- NH2

(SEC ID nº 5) Asn - Lys - Asp - Leu - Lys - Lys - Pro - Met

(SEC ID nº 6) His - Asp - Leu - Lys - Lys - Tyr - NH2

(SEC ID nº 7) Asp - Leu - Lys - Lys - NH2

2. Un compuesto peptídico de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque está solubilizado en uno o varios disolventes fisiológicamente aceptables, como agua, glicerol, etanol, propanodiol, butilenglicol, dipropilenglicol, diglicoles etoxilados o propoxilados, polioles cíclicos, o cualquier mezcla de estos disolventes.

3. Composición cosmética que comprende a título de principio activo dicho compuesto peptídico según una de las reivindicaciones 1 o 2.

4. Composición cosmética según la reivindicación 3, caracterizada porque se presenta en una forma adaptada para aplicación por vía tópica que comprende un medio 45 cosméticamente aceptable.

5. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 3 o 4, caracterizada porque dicho compuesto peptídico está presente en la composición en una concentración comprendida entre aproximadamente 0, 0005 y 500 ppm, y preferiblemente en una concentración entre 0, 01 y 5 ppm. 5

6. Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, caracterizada porque contiene, además, al menos otro principio activo.

7. Composición según la reivindicación 6, caracterizada porque dicho principio activo se 10 selecciona entre hidrolizados peptídicos derivados de plantas, otros compuestos peptídicos, filtros solares, agentes anti-radicales, o incluso agentes anti-arrugas.

8. Utilización cosmética de una composición que comprende un compuesto peptídico de fórmula general siguiente (I) : 15

R1- (AA) n- X1- X2- X3 -Asp - Leu - Lys - Lys - X4 - X5 - (AA) p - R2

en la cual,

X1 representa una asparagina, una serina, una glutamina o cualquier aminoácido, 20

X2 representa una serina, una treonina, una cisteína o cualquier aminoácido, X3 representa una arginina, una lisina, una histidina o cualquier aminoácido, X4 representa una serina, una tirosina, una treonina o cualquier aminoácido, X5 representa una fenilalanina, una prolina, una alanina, una valina o cualquier aminoácido, 25

AA representa un aminoácido cualquiera, y n y p son números enteros entre 0 y 2, R1 representa la función amina primaria del aminoácido N-terminal, -NH2, en la que uno de los dos átomos de hidrógeno puede estar sustituido por una cadena alquilo de C1 a C30 saturada o insaturada de tipo acetilo, o por un grupo aromático de tipo benzoilo, tosilo o benciloxicarbonilo, 30

R2 representa el grupo hidroxilo de la función carboxilo del aminoácido C-terminal, - OH, en el que el átomo de hidrógeno puede estar sustituido por una cadena alquilo de C1 a C30, o un grupo NH2, NHY o NYY, en el que Y representa una cadena alquilo de C1 a C4, 35

dicha secuencia de fórmula general (I) estando constituida por 4 a 13 residuos de aminoácidos y un medio cosméticamente aceptable para proteger las estructuras pigmentarias de la piel frente a agresiones exteriores.

9. Utilización según la reivindicación 8 caracterizada porque las agresiones exteriores 40 son los rayos UV.

10. Utilización según la reivindicación 8 para atenuar los defectos de pigmentación relacionados con la edad y los efectos del fotoenvejecimiento en la piel.

11. Utilización de acuerdo con la reivindicación anterior caracterizada porque los defectos de pigmentación asociados con la edad son manchas seniles, lentigos solares, manchas de despigmentación o incluso pecas.

12. Utilización según la reivindicación 8 para tratar irregularidades de tono y unificar el tono. 5

13. Procedimiento de tratamiento cosmético, caracterizado porque se aplica, por la mañana y por la noche sobre la piel, una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto peptídico de la siguiente fórmula general (I) :

R1- (AA) n- X1- X2- X3 -Asp - Leu - Lys - Lys - X4 - X5 - (AA) p - R2

en la cual,

X1 representa una asparagina, una serina, una glutamina o cualquier aminoácido, 15

X2 representa una serina, una treonina, una cisteína o cualquier aminoácido, X3 representa una arginina, una lisina, una histidina o cualquier aminoácido, X4 representa una serina, una tirosina, una treonina o cualquier aminoácido, X5 representa una fenilalanina, una prolina, una alanina, una valina o cualquier aminoácido, 20

AA representa un aminoácido cualquiera, y n y p son números enteros comprendidos entre 0 y 2, R1 representa la función amina primaria del aminoácido N-terminal, -NH2, en la que uno de los dos átomos de hidrógeno puede estar sustituido por una cadena alquilo de C1 a C30 saturada o insaturada de tipo acetilo, o por un grupo aromático de tipo benzoilo, 25 tosilo o benciloxicarbonilo, R2 representa el grupo hidroxilo de la función carboxilo del aminoácido C-terminal, - OH, en el que el átomo de hidrógeno puede estar sustituido por una cadena alquilo de C1 a C30, o un grupo NH2, NHY o NYY, en el que Y representa una cadena alquilo de C1 a C4, 30

dicha secuencia de fórmula general (I) estando constituida por 4 a 13 residuos de aminoácidos y un medio cosméticamente aceptable para para atenuar los defectos de pigmentación relacionados con la edad y los efectos del fotoenvejecimiento en la piel.

14. Procedimiento de tratamiento cosmético según la reivindicación precedente caracterizado porque la composición se aplica antes de una exposición al sol, como protección solar previa, o después de una exposición al sol como cuidado después del sol, para prevenir y/o reparar los daños debidos a la radiación UV sobre las células de la piel. 40

15. Procedimiento de tratamiento cosmético según la reivindicación 13 caracterizado porque la composición se aplica antes de una exposición al sol, como protección solar previa, o después de una exposición al sol como cuidado después del sol, para limitar la aparición de manchas de hiperpigmentación. 45