NUEVOS DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL IMIDAZO-PIRIDINA Y SU UTILIZACIÓN COMO MEDICAMENTO.

Un compuesto de la fórmula general (I) en forma racémica, de enantiómero o cualquier combinación de estas formas y en la que: A representa -CH2-, -C

(O)-, -C(O)-C(Ra)(Rb)-; X representa el radical -CH- o el átomo de nitrógeno; Ra y Rb representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6); R1 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C8); R2 representa un radical alquilo (C1-C8); o bien R1 y R2 forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterobicicloalquilo o un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes alquilo (C1-C6) idénticos o diferentes; R3 representa -(CH2)p-Z3, -C(O)-Z'3, -CH(OH)-Z'3 o -C(O)-NH-Z"3; Z3 representa un radical alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alquil (C1- C6)-carbonilo, alcoxi (C1-C6)-carbonilo, alquil (C1-C6)-N(RN)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo, arilo, aril-tio o heteroarilo, estando unido Z3 al radical -(CH2)p- por un átomo de carbono, estando los radicales cicloalquilo (C3-C7) y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre alquilo (C1-C6) y oxi; estando el radical heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro o -(CH2)p'-V30-Y3; estando el radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, ciano, alquenilo (C2-C6), heterocicloalquilo, arilo, ariloxi, aralquil-oxi, heteroarilo y -(CH2)p'-V31-Y3; V30 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O- o un enlace covalente; V31 representa -O-, -S-, -SO2- -C(O)-, -C(O)-O-, -N(RN)-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR'3-, - NH-C(O)-NR'3- o un enlace covalente; Y3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; RN representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6); o bien Z3 representa un radical de la fórmula Z'3 representa un radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro y -(CH2)p"-V'3-Y'3; V'3 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR'3- o un enlace covalente; Y'3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; R'3 representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6); Z"3 representa el átomo de hidrógeno o un radical -(CH2)q A"3; A"3 representa un radical alquilo (C1-C6), arilo o heteroarilo; estando los radicales alquilo y arilo opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre halo y -V"3-Y"3; V"3 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH- o un enlace covalente; Y"3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; prepresenta un número entero de 0 a 6; p' y p" representan, independientemente, un número entero de 0 a 4; q representa un número entero de 0 a 2; R4 representa un radical de fórmula -(CH2)s-R'4 ; R'4 representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6); un heteroarilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6); o un radical de fórmula -NW4W'4; W4 representa el átomo de hidrógeno o alquilo (C1-C8); W'4 representa un radical de fórmula -(CH2)s'-Z4 en la que Z4 representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo (C1-C8) o cicloalquilo (C3-C7); s y s' representan, independientemente, un número entero de 0 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR2004/003007.

Solicitante: IPSEN PHARMA.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 65 QUAI GEORGES GORSE 92100 BOULOGNE-BILLANCOURT FRANCIA.

Inventor/es: POITOUT, LYDIE, BRAULT, VALERIE, SACKUR, CAROLE, ROUBERT, PIERRE, PLAS,PASCALE.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 24 de Noviembre de 2004.

Fecha Concesión Europea: 22 de Septiembre de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/04 (directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D235/18 (con radicales arilo unidos directamente en posición 2)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/10 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D235/12 (Radicales sustituidos por átomos de oxígeno)

Clasificación PCT:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P15/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos genitales o sexuales (para trastornos de las hormonas sexuales A61P 5/24 ); Anticonceptivos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P25/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4184 (condensados con carbociclos, p. ej. bencimidazoles)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/04 (directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P3/04 (Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/10 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D235/12 (Radicales sustituidos por átomos de oxígeno)

Clasificación antigua:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P15/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos genitales o sexuales (para trastornos de las hormonas sexuales A61P 5/24 ); Anticonceptivos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P25/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4184 (condensados con carbociclos, p. ej. bencimidazoles)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/04 (directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P3/04 (Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/10 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D235/12 (Radicales sustituidos por átomos de oxígeno)

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre.

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Descripción:

La presente solicitud tiene por objeto nuevos derivados de bencimidazol y de imidazo-piridina. Estos productos tienen una buena afinidad para determinados subtipos de receptores de las melanocortinas, en particular los receptores MC4. Son particularmente interesantes para tratar los estados patológicos y las enfermedades en los que están implicados uno o varios receptores de las melanocortinas. La invención se refiere igualmente a las composiciones farmacéuticas que contienen dichos productos y a su utilización para la preparación de un medicamento.

Las melanocortinas representan un grupo de péptidos que se derivan de un mismo precursor, la proopiomelanocortina (POMC), y que son estructuralmente cercanos: la hormona adrenocorticotropa (ACTH), la hormona estimulante de los melanocitos º (º-MSH), la º-MSH y la º-MSH (Eipper B.A. et Mains R.E., Endocr. Rev. 1980, 1, 1-27). Las melanocortinas ejercen numerosas funciones fisiológicas. Estimulan la síntesis de los esteroides por la glándula cortico-suprarrenal y la síntesis de eumelanina por los melanocitos. Regulan la alimentación, el metabolismo energético, la función sexual, la regeneración neuronal, la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca, así como la percepción del dolor, el aprendizaje, la atención y la memoria. Las melanocortinas poseen igualmente propiedades antiinflamatorias y antipiréticas y controlan la secreción de varias glándulas endocrinas o exocrinas tales como las glándulas sebáceas, lacrimales, mamarias, la próstata y el páncreas (Wikberg J.E. et al. Pharmacol. Res. 2000, 42, 393-420; Abdel-Malek Z.A., Cell. Mol. Life. Sci. 2001,58,434-441).

Los efectos de las melanocortinas están mediados por una familia de receptores de membrana específicos con siete dominios transmembranales y acoplados a proteínas G. Hasta la fecha se han clonado y caracterizado cinco subtipos de receptores, denominados MC1 a MC5. Estos receptores se diferencian por su distribución tisular y por la afinidad de las diferentes melanocortinas, no reconociendo los receptores MC2 más que la ACTH. La estimulación de los receptores de las melanocortinas activa la adenilato-ciclasa con producción de AMP cíclico. Si los papeles funcionales específicos de cada uno de los receptores no se han elucidado totalmente, el tratamiento de trastornos patológicos o de enfermedades puede estar asociado a una afinidad para determinados subtipos de receptores. Así, la activación de los receptores MC1 se ha asociado al tratamiento de las inflamaciones, mientras que su bloqueo se ha asociado al tratamiento de cánceres cutáneos. El tratamiento de los trastornos de la nutrición se ha asociado a los receptores MC3 y MC4, el tratamiento de la obesidad por los agonistas y el tratamiento de la caquexia y de la anorexia por los antagonistas. Otras indicaciones asociadas a la activación de los receptores MC3 y MC4 son los trastornos de la actividad sexual, los dolores neuropáticos, la ansiedad, la depresión y las toxicomanías. La activación de los receptores MC5 se ha asociado al tratamiento del acné y de las dermatosis.

5 La solicitud internacional de patente WO 2001/10842 describe derivados del tetrahidrobencimidazol que tienen afinidad para los receptores MC4 de las melanocortinas.

Los solicitantes han encontrado que los nuevos compuestos de la fórmula general (I) descritos a continuación poseen una buena afinidad para los receptores de 10 las melanocortinas. Actúan preferentemente sobre los receptores MC4. Dichos compuestos, agonistas o antagonistas de los receptores de las melanocortinas, se pueden utilizar para tratar los estados patológicos o las enfermedades metabólicas, del sistema nervioso o dermatológicas, en las que están implicados uno o varios receptores de las melanocortinas tales como los ejemplos siguientes: los estados 15 inflamatorios, los trastornos de la homeostasia energética, los trastornos de la alimentación, los trastornos de peso (obesidad, caquexia, anorexia), los trastornos de la actividad sexual (trastornos de la erección), el dolor neuropático. Se pueden citar igualmente los trastornos mentales (ansiedad, depresión), las toxicomanías, las enfermedades de la piel (acné, dermatosis, cánceres cutáneos, melanomas). Estos

20 compuestos se pueden utilizar igualmente para estimular la regeneración nerviosa. La invención tiene por lo tanto por objeto un compuesto de la fórmula general

(I)

**(Ver fórmula)**

en forma racémica, de enantiómero o cualquier combinación de estas formas y en la 25 que: A representa -CH2-, -C(O)-, -C(O)-C(Ra)(Rb)-;

X representa el radical -CH-o el átomo de nitrógeno; Ra y Rb representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6);

R1 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C8);

R2 representa un radical alquilo (C1-C8); o bien R1 y R2 forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterobicicloalquilo o un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes alquilo (C1-C6) idénticos o diferentes;

R3 representa -(CH2)p-Z3, -C(O)-Z'3, -CH(OH)-Z'3 o -C(O)-NH-Z"3; Z3 representa un radical alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alquil (C1C6)-carbonilo, alcoxi (C1-C6)-carbonilo, alquil (C1-C6)-N(RN)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo, arilo, aril-tio o heteroarilo, estando unido Z3 al radical (CH2)p-por un átomo de carbono, estando los radicales cicloalquilo (C3-C7) y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre alquilo (C1-C6) y oxi; estando el radical heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro o -(CH2)p'-V30-Y3; estando el radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, ciano, alquenilo (C2-C6), heterocicloalquilo, arilo, ariloxi, aralquil-oxi, heteroarilo y -(CH2)p'-V31-Y3; V30 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-o un enlace covalente; V31 representa -O-, -S-, -SO2-,-C(O)-, -C(O)-O-, -N(RN)-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR'3-, NH-C(O)-NR'3-o un enlace covalente; Y3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; RN representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6);

o bien Z3 representa un radical de la fórmula

**(Ver fórmula)**

30 Z'3 representa un radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro y -(CH2)p"-V'3-Y'3;

V'3 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR'3-o un enlace covalente; Y'3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; R'3 representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6); A"3 representa un radical alquilo (C1-C6), arilo o heteroarilo; estando los radicales alquilo y arilo opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre halo y -V"3-Y"3; V"3 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH-o un enlace covalente; Y"3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; p representa un número entero de 0 a 6; p' y p" representan, independientemente, un número entero de 0 a 4; q representa un número entero de 0 a 2;

R4 representa un radical de fórmula -(CH2)s-R'4;

R'4 representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6); un heteroarilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6); o un radical de fórmula -NW4W'4; W4 representa el átomo de hidrógeno o alquilo (C1-C8); W'4 representa un radical de fórmula -(CH2)s'-Z4 en la que Z4 representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo (C1-C8) o cicloalquilo (C3-C7); s y s' representan, independientemente, un número entero de 0 a 6;

o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

En las definiciones indicadas anteriormente, la expresión halo representa el radical fluoro, cloro, bromo o yodo, con preferencia cloro, fluoro o bromo. La expresión alquilo (cuando no se indica con más precisión), representa preferentemente un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, tal como los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, pentilo o amilo, isopentilo, neopentilo, 2,2-dimetil-propilo, hexilo, isohexilo o 1,2,2trimetil-propilo. El término alquilo (C1-C8) indica un radical alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, lineal o ramificado, tal como los radicales que contienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como se han definido anteriormente pero igualmente heptilo, octilo, 1,1,2,2-tetrametil-propilo, 1,1,3,3-tetrametil-butilo. El término alquil-carbonilo indica los radicales en los que el radical alquilo es tal como se ha definido anteriormente como por ejemplo metil-carbonilo, etil-carbonilo. El término alquil-N(RN)carbonilo indica los radicales en los que el radical alquilo es tal como se ha definido anteriormente como por ejemplo metilaminocarbonilo, etil-aminocarbonilo, N-propil-Nmetilaminocarbonilo, N,N-dietilaminocarbonilo.

Por alquenilo, cuando no se indica con más precisión, se entiende un radical alquilo lineal o ramificado que comprende 2 a 6 átomos de carbono y que presenta al menos una insaturación (doble enlace), como por ejemplo vinilo, alilo, propenilo, butenilo o pentenilo.

El término alcoxi indica los radicales en los que el radical alquilo es tal como se ha definido anteriormente como por ejemplo los radicales metoxi, etoxi, propiloxi o isopropiloxi pero igualmente butoxi lineal, secundario o terciario, pentiloxi. El término alcoxi-carbonilo indica preferentemente los radicales en los que el radical alcoxi es tal como se ha definido anteriormente, como por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo.

El término cicloalquilo (C3-C7) indica un sistema monocíclico carbonado saturado que comprende de 3 a 7 átomos de carbono, y con preferencia los ciclos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. La expresión heterocicloalquilo indica un sistema saturado monocíclico o bicíclico condensado que contiene de 2 a 7 átomos de carbono y al menos un heteroátomo. Este radical puede contener varios heteroátomos idénticos o diferentes. Preferentemente, los heteroátomos se eligen entre oxígeno, azufre o nitrógeno. Como ejemplo de heterocicloalquilo, se pueden citar los ciclos que contienen al menos un átomo de nitrógeno tales como pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, isotiazolidina, tiazolidina, isoxazolidina, oxazolidina, piperidina, piperazina, azepán (azacicloheptano), azaciclooctano, diazepán, morfolina, decahidroisoquinolina (o decahidroquinolina) pero también los ciclos que no contienen ningún átomo de nitrógeno tales como tetrahidrofurano o tetrahidrotiofeno. Como ejemplo de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con oxi y alquilo, se pueden citar las lactonas y las lactamas.

El término heterobicicloalquilo indica un sistema bicíclico hidrocarbonado, saturado, no condensado, que contiene de 5 a 8 átomos de carbono y al menos un heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Como ejemplo de heterobicicloalquilo, se pueden citar los aza-bicicloheptano y aza-biciclooctano tales como 7-aza-biciclo[2,2,1]heptano, 2-aza-biciclo[2,2,2]octano o 6-azabiciclo[3,2,1]octano.

La expresión arilo representa un radical aromático, constituido por un ciclo o ciclos condensados, como por ejemplo el radical fenilo, naftilo o fluorenilo. La expresión ariltio representa un radical en el que el radical arilo es tal como se ha definido anteriormente como por ejemplo feniltio. La expresión ariloxi representa los radicales en los que el radical arilo es tal como se ha definido anteriormente como por ejemplo feniloxi, naftiloxi.

El término aralquilo (arilalquilo) indica con preferencia los radicales en los cuales los radicales arilo y alquilo son tal como se han definido anteriormente como por ejemplo bencilo o fenetilo. La expresión aralquiloxi indica los radicales en los cuales los radicales aralquilo son tal como se han definido anteriormente como por ejemplo benciloxi, fenetiloxi.

La expresión heteroarilo indica un radical aromático constituido por un ciclo o ciclos condensados, con al menos un ciclo que contiene uno o varios heteroátomos idénticos o diferentes elegidos entre azufre, nitrógeno u oxígeno. Como ejemplo de radical heteroarilo, se pueden citar los radicales que contienen al menos un átomo de nitrógeno tales como pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, indolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, carbazolilo pero también los radicales que no contienen ningún átomo de nitrógeno tales como tienilo, benzotienilo, furilo, benzofurilo o piranilo.

Igualmente en la presente solicitud, el radical (CH2)i (i número entero que puede representar p, p', p", s, s' y s" tal como se han definido anteriormente), representa una cadena hidrocarbonada, lineal o ramificada, de i átomos de carbono. Así, el radical -(CH2)3-puede representar -CH2-CH2-CH2-pero igualmente -CH(CH3)CH2-, -CH2-CH(CH3)-o -C(CH3)2-.

La invención se refiere con preferencia a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque X representa el radical -CH-; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

Con preferencia igualmente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque R1 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C8), y R2 representa un radical alquilo (C1-C8); y de manera muy preferida R1 representa un radical alquilo (C1-C6) y R2 representa un radical alquilo (C1-C6); o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

Con preferencia igualmente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque A representa -CH2-; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

Con preferencia igualmente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque A representa -C(O)-C(Ra)(Rb)-y Ra y Rb representan, independientemente, el radical metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

Con preferencia igualmente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque A representa -C(O)-; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

Con preferencia igualmente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque R4 representa un radical de fórmula -(CH2)s-R'4 ; R'4 representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6); o un radical de fórmula -NW4W'4; W4 representa el átomo de hidrógeno o alquilo (C1-C8); W'4 representa un radical de fórmula -(CH2)s'-Z4 en la que Z4 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C,-C8); s y s' representan, independientemente, un número entero de 1 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

De manera muy preferente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque R4 representa un radical de fórmula -(CH2)s-R'4; R'4 representa un radical de fórmula -NW4W'4; W4 representa un radical alquilo (C1-C8); W'4 representa un radical de fórmula -(CH2)s'-Z4 en la que Z4 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C8); s y s' representan, independientemente, un número entero de 2 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

Igualmente de manera muy preferente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque R4 representa un radical de fórmula -(CH2)s-R'4; R'4 representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6); y s representa un número entero de 2 a 6;

y más particularmente R'4 representa el ciclo piperidina o pirrolidina; s representa un número entero de 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último. Con preferencia igualmente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque R3 representa -(CH2)p-Z3 y Z3 representa un radical alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alquil (C1-C6)carbonilo, alcoxi (C1-C6)-carbonilo, alquil (C1-C6)-N(RN)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo, arilo, aril-tio o heteroarilo, estando los radicales cicloalquilo (C3-C7) y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre alquilo (C1-C6) y oxi; estando el radical heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro o -(CH2)p'-V30-Y3; estando el radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, alquenilo (C2-C6), heterocicloalquilo, arilo, ariloxi, aralquil-oxi, heteroarilo y -(CH2)p'-V31-Y3; V30 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-o un enlace covalente; V31 representa -O-, -S-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)-O-, -N(RN)-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR'3-o un enlace covalente; Y3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; RN representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6);

o bien Z3 representa un radical de la fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

**(Ver fórmula)**

25 Con preferencia igualmente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque Z3 representa un radical alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-carbonilo, alcoxi (C1-C6)-carbonilo, alquil (C1C6)-N(RN)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C7), arilo o heteroarilo, estando los radicales arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos; y de manera muy preferente el radical heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo y -(CH2)p'-V30-Y3;

el radical arilo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: nitro y -(CH2)p'-V31 -Y3; V30 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-o un enlace covalente; V31 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-o -SO2-; Y3 representa un radical alquilo (C1-C6); p y p' representan, independientemente, un número entero de 0 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

Igualmente de manera muy preferente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque Z3 representa un radical alquilo (C1-C6); o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

Igualmente de manera muy preferente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque Z3 representa un radical alquil (C1-C6)-carbonilo, alcoxi (C1-C6)-carbonilo o alquil (C1-C6)N(RN)-carbonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

Igualmente de manera muy preferente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque Z3 representa un heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo y -(CH2)p'-V30-Y3; V30 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-o un enlace covalente; Y3 representa un radical alquilo (C1-C6); p' representa un número entero de 0 a 4; y más particularmente Z3 representa el radical tienilo, furilo, benzofurilo, benzotienilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, indolilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

Igualmente de manera muy preferente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque Z3 representa un radical cicloalquilo (C3-C7) o arilo, estando el radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: nitro o (CH2)p'-V31-Y3; V31 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-o -SO2-; Y3 representa un radical alquilo (C1-C6); p' representa un número entero de 0 a 4; y más particularmente el radical cicloalquilo (C3-C7) se elige entre ciclopentilo y ciclohexilo; el radical arilo es el radical fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

Igualmente de manera muy preferente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque R3 representa -C(O)-Z'3; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

Igualmente de manera muy preferente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque Z'3 representa un radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes de fórmula -(CH2)p"-V'3-Y'3; V'3 representa -O-; Y'3 representa un radical alquilo (C1-C6); p" representa un número entero de 0 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

Igualmente de manera muy preferente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque R3 representa -C(O)-NH-Z"3 Z"3 representa un radical -(CH2)q-A"3; A"3 representa un radical alquilo (C1-C6), fenilo o tienilo; estando los radicales alquilo y arilo opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes de fórmula -V"3-Y"3; V"3 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-o un enlace covalente; Y"3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6); q representa un número entero de 0 a 1; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

En la presente solicitud, el símbolo -> * corresponde al punto de unión del radical. Cuando no se precisa el sitio de unión sobre el radical, esto significa que la unión se efectúa sobre uno de los sitios disponibles de este radical para dicha unión.

Según las definiciones de los grupos variables A, X, R1, R2, R3 y R4, los compuestos según la invención se pueden preparar en fase líquida según los diferentes procedimientos A a D descritos a continuación.

A. Preparación según el esquema de reacción A:

Los compuestos de la fórmula I según la invención en la que A representa -C(O)-, se pueden preparar según el siguiente esquema A:

**(Ver fórmula)**

Como se describe en el esquema A, el derivado metilado (1) (para X = CH compuesto comercial; para X = N compuesto preparado según el procedimiento de 5 Baumgarten et al., J.Am. Chem. Soc, 1952, 74, 3828-3831, a partir de 6-metil-3-nitropiridina-amina) se puede oxidar a ácido carboxílico (2) mediante una solución acuosa de permanganato de potasio a una temperatura de 100 ºC durante 3 a 6 horas (según el procedimiento de Schmelkes et al., J. Am. Chem. Soc, 1944, 1631), o mediante una solución acuosa de dicromato de sodio en presencia de ácido sulfúrico a una 10 temperatura de 20-90 ºC durante 1 a 3 horas (según el procedimiento de Howes et al., European J. Med. Chem, 1999, 34, 225-234). El ácido carboxílico (2) puede ser acoplado con una amina primaria o secundaria en presencia de un agente de acoplamiento tal como diisopropilcarbodiimida (DIC), diciclohexilcarbodiimida (DCC), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) o carbonildiimidazol 15 (CDI) con o sin 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) en un disolvente orgánico inerte tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano o dimetilformamida a temperatura ambiente durante 3 a 24 horas para llevar a la amida correspondiente (3). El tratamiento del derivado fluorado o clorado (3) por una amina primaria en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de cesio o de potasio en un disolvente orgánico inerte 20 tal como dimetilformamida o acetonitrilo a una temperatura de 20-100 ºC durante 2 a 48 horas lleva al derivado (4). La función nitro del compuesto (4) se reduce mediante

tratamiento con cloruro de estaño dihidratado en un disolvente inerte tal como acetato de etilo o dimetilformamida a una temperatura de 60-80 ºC durante 3 a 15 horas, o mediante hidrogenación catalítica en presencia de paladio sobre carbón al 10 % en un disolvente inerte tal como metanol, etanol, acetato de etilo o una mezcla de estos disolventes, a una temperatura de 18-25 ºC, durante 2 a 8 horas para llevar a la dianilina (5). El derivado (5) puede ser tratado a continuación por un aldehído en presencia de un oxidante tal como nitrobenceno, DDQ en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida a una temperatura de 60-180 ºC durante 2 a 24 horas, o en micro-ondas a una temperatura de 150-200 ºC durante 5 a 30 minutos, para llevar al bencimidazol (6). Alternativamente, se puede hacer reaccionar el derivado (5) con un cloruro de ácido, o con un ácido carboxílico en presencia de un agente de acoplamiento tal como diisopropilcarbodiimida (DIC), diciclohexilcarbodiimida (DCC), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), carbonildiimidazol (CDI), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU) o hexafluorofosfato de O-(7-azobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) en un disolvente orgánico inerte tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano o dimetilformamida a temperatura ambiente durante 3 a 24 horas para llevar a la amida correspondiente. La amida así obtenida lleva al bencimidazol (6) mediante tratamiento con un ácido, tal como ácido acético, ácido clorhídrico, ácido polifosfórico a una temperatura de 20-100 ºC durante 2 a 24 horas o en micro-ondas a una temperatura de 80-150 ºC durante 5 a 30 minutos. Se puede hacer reaccionar igualmente el derivado (5) con un imidato de éster o un derivado de cloroacetamida en un disolvente orgánico tal como dimetilformamida o metanol o etanol, en presencia o no de una base terciaria, de azufre, a una temperatura de 20-100 ºC durante 3 a 24 horas, o en microondas a una temperatura de 80-130 ºC durante 5 a 30 minutos para llevar al derivado bencimidazol (6').

Ejemplo A1: hidrocloruro de 2-(4-metoxifenil)-N,N-bis(3-metilbutil)-1-(3-piperidin-1ilpropil)-1H-bencimidazol-6-carboxamida

**(Ver fórmula)**

Etapa 1: ácido 3-fluoro-4-nitrobenzoico

Una mezcla de 3-fluoro-4-nitrotolueno (10 g, 1 equivalente) y permanganato de potasio (25,5 g, 2,5 equivalentes) en agua (1 L) se calienta a reflujo durante 6 horas y después se enfría a temperatura ambiente. Se filtra la mezcla sobre celita y la fase acuosa se lava dos veces con éter dietílico (2 x 300 mL). Se acidifica la fase acuosa con una solución acuosa concentrada de ácido clorhídrico (12 N) y después se concentra a presión reducida a 40 ºC hasta un volumen de aproximadamente 300 mL. Se filtra el precipitado formado y después se lava con éter de petróleo y se seca para dar el compuesto esperado bajo la forma de un sólido blanco (6,9 g; 58 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): º 7,93 (m, 2H), 8,25 (m, 1H), 13,95 (m, 1H).

Etapa 2: 3-fluoro-N,N-bis(3-metilbutil)-4-nitrobenzamida

Al ácido 3-fluoro-4-nitrobenzoico (3,8 g, 1 equivalente) en solución en THF anhidro (30 mL) se añaden sucesivamente hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida (EDC) (4,4 g, 1,1 equivalentes) en solución en cloroformo (25 mL) y 1hidroxibenzotriazol (HOBt) (3,05 g, 1,1 equivalentes) en solución en THF (40 mL). Se agita la mezcla durante 1 hora a una temperatura de aproximadamente 20 ºC y después se añade diisoamilamina (3,6 g, 1,1 equivalentes) en solución en THF (30 mL). Después de 16 horas de agitación a una temperatura de aproximadamente 20 ºC, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida a 40 ºC. Se recoge el residuo con diclorometano (200 mL) y agua (70 mL). Después de decantación y extracción, las fases orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 y después se concentran a presión reducida a 40 ºC. La purificación del compuesto por cromatografía rápida sobre gel de sílice (eluyente: heptano / acetato de etilo 9:1) da el compuesto esperado bajo la forma de un aceite amarillo (4,3 g; 65 % de rendimiento).

SM/CL: MM calculado= 324,4; m/z = 325,2 (MH+) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): º 0,69 (m, 6H), 0,93 (m, 6H), 1,35-1,60 (m, 6H), 3,09 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,38 (d,1H), 7,63 (d,1H), 8,21 (t, 1H).

Etapa 3: N,N-bis(3-metilbutil)-4-nitro-3-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]benzamida

Una mezcla de 3-fluoro-N,N-bis(3-metilbutil)-4-nitrobenzamida (430 mg, 1 equivalente), 3-piperidino-propilamina (212 mg, 1,1 equivalentes) y carbonato de potasio (365 mg, 2 equivalentes) en acetonitrilo (10 mL) se calienta a reflujo durante 3 horas y después se concentra a presión reducida a 40 ºC. Se recoge el residuo con diclorometano (50 mL) y agua (20 mL). Después de decantación y extracción, las fases orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 y después se concentran a presión reducida a 40 ºC. La purificación del residuo por cromatografía rápida en gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 1:1 hasta acetato de etilo al 100 %) da el compuesto esperado bajo la forma de un aceite amarillo (460 mg; 78 % de rendimiento). SM/CL: MM calculado= 446,6; m/z = 447,3 (MH+) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): º 0,68 (d, 6H), 0,92 (d, 6H), 1,31-1,69 (m, 12H), 1,74 (m, 2H), 2,32 (m, 6H), 3,10 (m, 2H), 3,38 (m, 4H), 6,53 (d, 1H), 6,91 (m, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,44 (t, 1H).

Etapa 4: 4-amino-N,N-bis(3-metilbutil)-3-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]benzamida

En un autoclave se añaden N,N-bis(3-metilbutil)-4-nitro-3-[(3-piperidin-1ilpropil)amino]benzamida (1 g) en solución en una mezcla de acetato de etilo / etanol

2:1 (100 mL) y paladio sobre carbón al 10 % (100 mg). Después de 3 horas de agitación en atmósfera de hidrógeno (3 bar) a una temperatura de aproximadamente 20 ºC, se elimina el catalizador por filtración sobre celita y se concentra el filtrado a presión reducida a 40 ºC para dar el compuesto esperado bajo la forma de un aceite (910 mg, 97 % de rendimiento). SM/CL: MM calculado= 416,6; m/z = 417,3 (MH+) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): º 0,81 (d, 12H), 1,39-1,69 (m, 12H), 1,73 (m, 2H), 2,32 (m, 6H), 3,03 (m, 2H), 3,38 (m, 4H), 4,62 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 6,36 (s, 1H), 6,42 (AB, 1H), 6,50 (AB, 1H).

Etapa 5: hidrocloruro de 2-(4-metoxifenil)-N,N-bis(3-metilbutil)-1-(3-piperidin-1-ilpropil)1H-bencimidazol-6-carboxamida

A una solución de 4-amino-N,N-bis(3-metilbutil)-3-[(3-piperidin-1ilpropil)amino]benzamida (62 mg) en nitrobenceno (2 mL) se añade p-anisaldehído (27 mg, 1,3 equivalentes). Se calienta la mezcla a 130 ºC durante 6 horas. La purificación de la mezcla por cromatografía rápida sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano al 100 % hasta diclorometano / metanol 9:1) da el compuesto esperado bajo la forma de base libre. La sal hidrocloruro correspondiente se forma por adición de una solución de ácido clorhídrico 1 N en éter dietílico. El precipitado obtenido se filtra y se seca para dar el compuesto monohidrocloruro esperado (58 mg, 68 % de rendimiento). SM/CL: MM calculado= 532,8; m/z = 533,5 (MH+) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): º 0,68 (d, 6H), 0,95 (d, 6H), 1,26-1,69 (m, 12H), 2,27 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,56 (t, 2H), 7,27 (AB, 2H), 7,50 (AB, 1H), 7,87 (AB, 1H), 7,92 (AB, 1H), 8,15 (s, 1H), 10,89 (s, 1H). Ejemplo A2: hidrocloruro de 2-(4-metoxibencil)-N,N-bis(3-metilbutil)-1-(3-piperidin-1ilpropil)-1H bencimidazol-6-carboxamida

**(Ver fórmula)**

A una solución de 4-amino-N,N-bis(3-metilbutil)-3-[(3-piperidin-1ilpropil)amino]benzamida (66 mg) en ácido acético (2 mL) se añade 420 metoxifenilacetilcloruro (32 mg, 1,1 equivalentes). Se calienta la mezcla a 100 ºC durante 18 horas y después se enfría y se concentra a presión reducida. Al residuo obtenido disuelto en diclorometano se añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Después de decantación y extracción, las fases orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 y se concentran a 25 presión reducida. La purificación del residuo obtenido por cromatografía rápida sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano al 100 % hasta diclorometano / metanol 9:1) da el compuesto esperado bajo la forma de base libre. La sal hidrocloruro

correspondiente se forma por adición de una solución de ácido clorhídrico 1 N en éter dietílico. El precipitado obtenido se filtra y se seca para dar el compuesto monohidrocloruro esperado (51 mg, 59 % de rendimiento). SM/CL: MM calculado= 546,8; m/z = 547,5 (MH+) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): º 0,63 (d, 6H), 0,94 (d, 6H), 1,24-1,92 (m, 12H), 2,11 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 3,03-3,29 (m, 6H), 3,40 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,56 (t, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,96 (AB, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,79 (AB, 1H), 8,03 (s, 1H), 11,02 (s, 1H).

Ejemplo A3: hidrocloruro de 2-[3-(metilamino)-3-oxopropil]-N,N bis(3-metilbutil)-1-(310 piperidin-1-ilpropil)-1H-bencimidazol-6-carboxamida

**(Ver fórmula)**

A una solución de ácido N-metilsuccínico (26 mg, 1 equivalente) en DMF (1 mL) se añaden sucesivamente TBTU (67 mg, 1 equivalente) y diisopropiletilamina (70 µL, 2 equivalentes). Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, se añade a la mezcla una solución de 4-amino-N,N-bis(3-metilbutil)-3-[(3-piperidin-1ilpropil)amino]benzamida (66 mg) en DMF (1 mL). Se agita la mezcla 15 horas a una temperatura alrededor de 20 ºC y después se diluye con acetato de etilo (10 mL) y se añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (4 mL). Después de decantación y extracción, las fases orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 y se concentran a presión reducida a 40 ºC. El aceite así obtenido se solubiliza en ácido acético (2 mL). Se calienta la mezcla a 100 ºC durante 18 horas y después se enfría a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida a 40 ºC. Al residuo obtenido disuelto en diclorometano se añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Después de decantación y extracción, las fases orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 y se concentran a presión reducida. La purificación del residuo obtenido por cromatografía rápida sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano al 100 % hasta diclorometano / metanol 85:15) da el compuesto esperado bajo la forma de base libre. La sal hidrocloruro correspondiente se forma por adición de una solución de ácido clorhídrico 1 N en éter dietílico. El precipitado obtenido se filtra y se seca para dar el compuesto monohidrocloruro esperado (64 mg, 54 % de rendimiento). SM/CL: MM calculado= 511,8; m/z = 512,4 (MH+) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): º 0,65 (d, 6H), 0,94 (d, 6H), 1,24-1,90 (m, 12H), 2,29 (m, 2H), 2,56 (d, 3H), 2,82 (m, 2H), 2,93 (t, 2H), 3,16 (m, 4H), 3,33-3,52 (m, 6H), 4,63 (t, 2H), 7,46 (AB, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,82 (AB, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,20 (m, 1H), 10,86 (s, 1H).

10 Ejemplo A4: hidrocloruro de 2-(1-benzofuran-2-il)-N,N-dibutil-1-(3-piperidin-1-ilpropil)1H-bencimidazol-6-carboxamida

**(Ver fórmula)**

A una solución de 4-amino-N,N-dibutil-3-[(3-piperidin-1ilpropil)amino]benzamida (1 g) en nitrobenceno (5 mL), colocada en un tubo de reacción "Personal Chemistry®" se añade 1-benzofuran-2-carbaldehído (450 mg). Se sella el tubo mediante una cápsula, se pone en el micro-ondas "Personal Chemistry®" y se calienta con agitación magnética a 200 ºC durante 20 minutos. La purificación de la mezcla obtenida por cromatografía rápida sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano al 100 % hasta diclorometano / metanol 95:5) da el compuesto esperado bajo la forma de base libre. La sal hidrocloruro correspondiente se forma por adición de una solución de ácido clorhídrico 1 N en éter dietílico. El precipitado obtenido se filtra y se seca para dar el compuesto hidrocloruro esperado (780 mg, 54 % de rendimiento). SM/CL: MM calculado= 514,7; m/z = 515,5 (MH+) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): º 0,70 (s ancho, 3H), 0,95 (s ancho, 3H), 1,28-1,88 (m, 12H), 2,36 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,93 (t, 2H), 3,22 (m, 4H), 3,36 (d, 2H), 3,42 (m, 2H), 4,78 (t, 2H), 7,33 (AB, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,79 (AB, 1H), 7,87 (AB, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,96 (s, 1H).

Ejemplo A5: hidrocloruro de 4-({[6-{[bis(3-metilbutil)amino]carbonil}-1-(3-piperidin-1ilpropil)-1H-bencimidazol-2-il]carbonil}amino)benzoato de etilo

**(Ver fórmula)**

A una solución de 4-amino-N,N-bis(3-metilbutil)-3-[(3-piperidin-1ilpropil)amino]benzamida (100 mg) en etanol (3 mL), colocada en un tubo de reacción « Personal Chemistry®" se añaden sucesivamente trietilamina (100 µL), 4[(cloroacetil)amino]benzoato de etilo (173 mg) y azufre (12 mg). Se sella el tubo mediante una cápsula, se pone en el micro-ondas "Personal Chemistry®" y se calienta con agitación magnética a 130 ºC durante 20 minutos. A continuación se evapora el etanol y se añaden al residuo agua y diclorometano. Después de decantación y extracción, las fases orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 y después se concentran a presión reducida a 40 ºC. La purificación del compuesto por cromatografía rápida sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano al 100 % hasta diclorometano / etanol 85:15) da el compuesto esperado bajo la forma de base libre. La sal hidrocloruro correspondiente se forma por adición de una solución de ácido clorhídrico 1 N en éter dietílico. El precipitado obtenido se filtra y se seca para dar el compuesto monohidrocloruro esperado (80 mg, 51 % de rendimiento). SM/CL: MM calculado= 617,8; m/z = 618,5 (MH+) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): º 0,62 (s ancho, 6H), 0,95 (s ancho, 6H), 1,32 (t, 3H), 1,37-1,75 (m, 12H), 2,30 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,93 (t, 2H), 3,17 (m, 4H), 3,37-3,48 (m, 4H), 4,30 (q, 2H), 4,77 (t, 2H), 7,30 (AB, 1H), 7,87 (AB, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,97 (AB,

25 1H), 8,06 (AB, 1H), 10,14 (s, 1H), 11,25 (s, 1H). Según el esquema de reacción A y de forma análoga a los procedimientos descritos para la síntesis de hidrocloruro de 2-(4-metoxifenil)-N,N-bis(3-metilbutil)-1-(3

piperidin-1-ilpropil)-1H-bencimidazol-6-carboxamida, de 2-(4-metoxibencil)-N,N-bis(3metilbutil)-1-(3-piperidin-1-ilpropil)-1H-bencimidazol-6-carboxamida, de 2-[3(metilamino)-3-oxopropil]-N,N-bis(3-metilbutil)-1-(3-piperidin-1-ilpropil)-1Hbencimidazol-6-carboxamida, de 2-(1-benzofuran-2-il)--N,N-dibutil-1-(3-piperidin-1ilpropil)-1H-bencimidazol-6-carboxamida o de 4-({[6-{[bis(3-metilbutil)amino]carbonil}-1(3-piperidin-1-ilpropil)-1H-bencimidazol-2-il] carbonil}amino)benzoato de etilo, se han preparado los siguientes compuestos:

**(Ver fórmula)**

en los que R1R2N representa uno de los radicales siguientes:

**(Ver fórmula)**

R3 representa uno de los radicales siguientes:

**(Ver fórmula)**

1 o varias sustituciones elegidas entre: = H, F, Cl, Br, I, NO2, OMe, OEt, OPh, SMe, SEt, SCF3, Me, Et, iPr, tBu, CN, CF3, OCF3, C(O)OMe, C(O)OEt, C(O)Me, C(O)Et, C(O)NHMe, C(O)NH2, NMe2, NEt2, NHCOMe, Phe, OCH2Ph SO2Me

**(Ver fórmula)**

V = H, F, Cl, Br, I, NO2, OMe, Me, Et, iPr, CF3,OCF3, C(O)OMe, C(O)Me, C(O)NHMe, SO2Me

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

y R4 representa uno de los radicales siguientes:

**(Ver fórmula)**

B. Preparación según el esquema de reacción B:

Los compuestos de la fórmula I según la invención en la que A representa

- (CO)-y R3 representa -C(O)-Z'3 (representando Z'3 un radical arilo simbolizado por Ar)

se pueden preparar según el siguiente esquema B:

**(Ver fórmula)**

Como se describe en el esquema B, el derivado (7) puede ser oxidado por dióxido de manganeso en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano, dioxano o por trióxido de cromo en un ácido tal como el ácido acético, a una temperatura de 20

10 80 ºC durante 10-96 horas para llevar al derivado (8).

Ejemplo B1: hidrocloruro de 2-(4-metoxibenzoil)-N,N-bis(3-metilbutil)-1-(3-piperidin-1ilpropil)-1H-bencimidazol-6-carboxamida

**(Ver fórmula)**

A una solución de 2-(4-metoxibencil)-N,N-bis(3-metilbutil)-1-(3-piperidin-1ilpropil)-1H-bencimidazol-6-carboxamida (171 mg, preparada según el ejemplo A2) en 1,4 dioxano (5 mL) se añade dióxido de manganeso (500 mg). Se calienta la mezcla a 70 ºC durante 24 horas y después se añade una nueva porción de dióxido de manganeso (500 mg). Después de 24 horas de agitación suplementarias a 70 ºC, se añade de nuevo una porción de dióxido de manganeso (500 mg) y se continúa la agitación a 70 ºC durante 24 horas más y después se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se concentra a presión reducida y se filtra sobre celita. Se concentra el filtrado a presión reducida a 40 ºC para dar el compuesto esperado bajo la forma de base libre. La sal hidrocloruro correspondiente se forma por adición de una solución de ácido clorhídrico 1 N en éter dietílico. El precipitado obtenido se filtra, se lava con éter dietílico y después se recristaliza en una mezcla de diclorometano/éter dietílico y se seca para dar el compuesto hidrocloruro esperado (50 mg, 26 % de rendimiento). SM/CL: MM calculado= 560,8; m/z = 561,4 (MH+) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): º 0,65 (d, 6H), 0,95 (d, 6H), 1,25-1,79 (m, 12H), 2,28 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,16 (m, 4H), 3,32-3,48 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 4,61 (t, 2H), 7,13

20 (AB, 2H), 7,30 (AB, 1H), 7,89 (AB, 1H), 8,33 (AB, 2H), 10,48 (s, 1H). Según el esquema de reacción B y de forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis del hidrocloruro de 2-(4-metoxibenzoil)-N,N-bis(3-metilbutil)-1-(3piperidin-1-ilpropil)-1H-bencimidazol-6-carboxamida, se han preparado los siguientes compuestos:

**(Ver fórmula)**

en los que R1R2N representa uno de los radicales siguientes:

**(Ver fórmula)**

R3 representa uno de los radicales siguientes:

**(Ver fórmula)**

y R4 representa el radical que sigue:

**(Ver fórmula)**

C. Preparación según el esquema de reacción C:

Los compuestos de la fórmula I según la invención en la que A representa -CH2-se pueden preparar según el siguiente esquema C:

**(Ver fórmula)**

Como se describe en el esquema C, el derivado (4) preparado según el esquema de reacción A, puede ser reducido a compuesto (9) con ayuda de borano o de hidruro de litio y aluminio en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano o éter dietílico a una temperatura de 0 a 70 ºC, durante 3 a 24 horas. La dianilina (9) puede ser tratada a continuación por un aldehído en presencia de un oxidante tal como nitrobenceno, a una temperatura de 60-140 ºC durante 2 a 24 horas en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida, para llevar al bencimidazol (10). Alternativamente, se puede hacer reaccionar el derivado (9) con un cloruro de ácido, o con un ácido carboxílico en presencia de un agente de acoplamiento tal como diisopropilcarbodiimida (DIC), diciclohexilcarbodiimida (DCC), hidrocloruro de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), carbonildiimidazol (CDI), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU) o hexafluorofosfato de O-(7-azobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) en un disolvente orgánico inerte tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano o dimetilformamida a temperatura ambiente durante 3 a 24 horas para llevar a la amida correspondiente. La amida así obtenida conduce al bencimidazol (10) por tratamiento con un ácido, tal como ácido acético, ácido clorhídrico, ácido polifosfórico a una temperatura de 20-100 ºC durante 2 a 24 horas. Se puede hacer reaccionar igualmente el derivado (9) con un imidato de éster o un derivado de cloroacetamida en un disolvente orgánico inerte tal como dimetilformamida a una temperatura de 20-100 ºC durante 3 a 24 horas para llevar al derivado bencimidazol (10).

Preparación según el esquema de reacción C':

Los compuestos (10) se pueden preparar igualmente según el siguiente esquema C':

**(Ver fórmula)**

Como se describe en el esquema C', la amida (6) preparada según el esquema de reacción A, puede ser reducida a la amina correspondiente (10) con ayuda de borano o de hidruro de litio y aluminio en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano o éter dietílico a una temperatura de 0 a 70 ºC, durante 1 a 6 horas.

Ejemplo C1: dihidrocloruro de 4-[6-{[bis(3-metilbutil)amino]metil}-1-(3-piperidin-1ilpropil)-1H-bencimidazol-2-il]benzoato de metilo

**(Ver fórmula)**

10 Etapa 1: 4-{[bis(3-metilbutil)amino]metil}-N2-(3-piperidin-1-ilpropil)benceno-1,2-diamina A una solución enfriada a 0 ºC de N,N-bis(3-metilbutil)-4-nitro-3-[(3-piperidin-1ilpropil)amino]benzamida (1,6 g) se añade gota a gota una solución de hidruro de litio y aluminio (36 mL; 1 N en THF). Se lleva la mezcla a una temperatura de 20 ºC y después se calienta a reflujo durante 6 horas y se hidroliza con agua enfriada a 0 ºC seguida por una solución de sosa 1 N. Después de adición de diclorometano, se filtra la mezcla sobre celita. Después de decantación del filtrado y extracción, las fases orgánicas reunidas se lavan con sosa 1 N y después con salmuera, se secan sobre Na2SO4 y se concentran a presión reducida a 40 ºC para dar el compuesto esperado bajo la forma de un aceite (1,23 g, 85 % de rendimiento). SM/CL: MM calculado= 402,7; m/z = 403,3 (MH+) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): º 0,81 (d, 12H), 1,28 (m, 4H), 1,38 (m, 2H), 1,48 (m, 6H), 1,71 (m, 2H), 2,31 (m, 10H), 3,01 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,30 (AB, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,43 (AB, 1H). Etapa 2: dihidrocloruro de 4-[6-{[bis(3-metilbutil)amino]metil}-1-(3-piperidin-1-ilpropil)1H-bencimidazol-2-il]benzoato de metilo

A una solución de 4-{[bis(3-metilbutil)amino]metil}-N2-(3-piperidin-1ilpropil)benceno-1,2-diamina (80 mg) en nitrobenceno (2 mL) se añade metil-4formilbenzoato (33 mg, 1 equivalente). Se calienta la mezcla a 130 ºC durante 18 horas. La purificación de la mezcla por cromatografía rápida sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano al 100 % hasta diclorometano / metanol 7:3) da el compuesto esperado bajo la forma de base libre. La sal hidrocloruro correspondiente se forma por adición de una solución de ácido clorhídrico 1 N en éter dietílico. El precipitado obtenido se filtra y se seca para dar el compuesto monohidrocloruro esperado (47 mg, 41 % de rendimiento). SM/CL: MM calculado= 546,8; m/z = 547,3 (MH+) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): º 0,86 (m, 12H), 1,21-1,75 (m,12 H), 2,36 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,05 (m, 6H), 3,91(s, 3H), 4,33 (m, 2H), 4,47 (d, 2H), 7,46 (AB, 1H), 7,79 (AB, 1H), 7,98 (AB, 1H), 8,16 (AB, 1H), 8,36 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 10,73 (s, 1H).

20 Según el esquema de reacción C y de forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis del dihidrocloruro de 4-[6-{[bis(3-metilbutil)amino]metil}-1-(3-piperidin1-ilpropil)-1H-bencimidazol-2-il]benzoato de metilo, se han preparado siguientes los compuestos:

**(Ver fórmula)**

25 en los que R1R2N representa uno de los radicales siguientes: R3 representa uno de los radicales siguientes:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

1 o varias sustituciones elegidas entre:

**(Ver fórmula)**

U = H, F, CI, Br, I, NO2, OMe, SMe, Me, Et, iPr, tBu, CF3, OCF3, C(O)OMe, C(O)OEt, C(O)Me, C(O)Et, C(O)NHMe, C(O)NH2

**(Ver fórmula)**

V = H, F, Cl, Br, I, NO2, OMe, Me, Et, iPr, CF3,OCF3 y R4 representa el radical que sigue:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

D. Preparación según el esquema de reacción D:

Los compuestos de la fórmula (I) según la invención en la que A representa C(O)-C(Ra)(Rb)-, se pueden preparar según el siguiente esquema D:

**(Ver fórmula)**

Como se describe en el esquema D, el derivado (11) puede ser alquilado en presencia de una base fuerte tal como tercbutilato de potasio, por un derivado ºcloroéster, en un disolvente aprótico polar tal como dimetilformamida a una temperatura de 0-20 ºC durante 0,5-2 horas, para llevar al compuesto (12). El derivado

(13) puede ser opcionalmente alquilado en presencia de una base fuerte tal como hidruro de sodio y de un agente alquilante tal como un yoduro de alquilo en un 10 disolvente aprótico tal como dimetilformamida a una temperatura de 0-20 ºC durante 14 horas, para llevar al compuesto (13). El éster (13) puede ser saponificado en presencia de una base inorgánica tal como hidróxido de litio o de potasio en una mezcla de disolventes polares tales como agua y metanol a una temperatura de 20-80 ºC durante 1-6 horas. El ácido carboxílico resultante (14) se puede acoplar con una 15 amina primaria o secundaria en presencia de un agente de acoplamiento tal como diisopropilcarbodiimida (DIC), diciclohexilcarbodiimida (DCC), hidrocloruro de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) o carbonildiimidazol (CDI), con o sin 1hidroxibenzotriazol (HOBt) en un disolvente orgánico inerte tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano o dimetilformamida a una temperatura alrededor de 20 ºC durante 3 a 24 horas. Alternativamente el ácido (14) se puede tratar con cloruro de tionilo o de oxalilo en un disolvente aprótico tal como diclorometano o tolueno a una temperatura de 40-60 ºC durante 2-16 horas y después se puede hacer reaccionar el cloruro de ácido así obtenido con una amina primaria o secundaria, en presencia de una base terciaria tal como trietilamina, diisopropiletilamina en un disolvente aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano a una temperatura de 0-20 ºC durante 0,5-4 horas para llevar a la amida (15). El tratamiento del derivado fluorado o clorado (15) por una amina primaria en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de cesio o de potasio en un disolvente orgánico inerte tal como dimetilformamida o acetonitrilo a una temperatura de 20-100 ºC durante 2 a 48 horas lleva al derivado (16). La función nitro del compuesto (16) se reduce mediante tratamiento con cloruro de estaño dihidratado en un disolvente inerte tal como acetato de etilo o dimetilformamida a una temperatura de 60-80 ºC durante 3 a 15 horas, o mediante hidrogenación catalítica en presencia de paladio sobre carbón al 10 % en un disolvente inerte tal como metanol, etanol, acetato de etilo o una mezcla de estos disolventes, a una temperatura de 18-25 ºC, durante 2 a 8 horas para llevar a la dianilina (17). La dianilina (17) puede ser tratada a continuación por un aldehído en presencia de un oxidante tal como nitrobenceno, o DDQ, en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida, a una temperatura de 60-140 ºC durante 2 a 24 horas para llevar al bencimidazol (18). Alternativamente, se puede hacer reaccionar el derivado

(17) con un cloruro de ácido, o con un ácido carboxílico en presencia de un agente de acoplamiento tal como diisopropilcarbodiimida (DIC), diciclohexilcarbodiimida (DCC), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), carbonildiimidazol (CDI), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU) o hexafluorofosfato de O-(7-azobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) en un disolvente orgánico inerte tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano o dimetilformamida a temperatura ambiente durante 3 a 24 horas para llevar a la amida correspondiente. La amida así obtenida conduce al bencimidazol (18) por tratamiento con un ácido, tal como ácido acético, ácido clorhídrico, ácido polifosfórico a una temperatura de 20-100 ºC durante 2 a 24 horas. Se puede hacer reaccionar igualmente el derivado (17) con un imidato de éster o un derivado de cloroacetamida en un disolvente orgánico inerte tal como dimetilformamida a una temperatura de 20100 ºC durante 3 a 24 horas para llevar al derivado bencimidazol (18).

Ejemplo D1: N,N-diisobutil-2-[2-(4-metoxifenil)-1-(3-piperidin-1-ilpropil)-1Hbencimidazol-6-il]-2-metilpropanamida

**(Ver fórmula)**

Etapa 1: 2-(3-cloro-4-nitrofenil)propanoato de etilo

A una solución de DMF (80 ml) enfriada a 0 ºC, se añade terc-butilato de potasio (11,22 g, 2 equivalentes). Se añade gota a gota a la mezcla en 45 min, una solución de 1-cloro-2-nitrobenceno (7,87 g, 1 equivalente) y 2-cloropropanoato de etilo (7 ml, 1,1 equivalentes) manteniendo la temperatura de reacción inferior a 5 ºC. Al final de la adición, se mantiene la agitación durante 2 horas a 0 ºC y después se hidroliza la mezcla a esta temperatura mediante una solución de ácido clorhídrico 1 N y se añade acetato de etilo. Después de decantación y extracción, las fases orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 y se concentran a presión reducida. La purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (eluyente: heptano / diclorometano 8:2 a 6:4) da el compuesto esperado bajo la forma de un aceite amarillo (8,28 g; 64 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): º 1,14 (t, 3H), 1,42 (d, 3H), 3,99 (q, 1H), 4,08 (m, 2H), 7,52 (AB, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,05 (AB, 1H).

Etapa 2: 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-2-metilpropanoato de etilo

A una suspensión de hidruro de sodio (al 60 % en aceite, 2,4 g, 1,1 equivalentes) en DMF (15 ml), enfriada a 0 ºC, se añade gota a gota una solución de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)propanoato de etilo (14,1 g). Después de 1 hora de agitación a esta temperatura, se añade gota a gota a la mezcla una solución de yoduro de metilo (3,72 ml, 1,1 equivalentes) en DMF (40 ml). Se continúa la agitación durante 3 horas a temperatura ambiente. Se enfría el medio de reacción a 0 ºC y después se añade acetato de etilo, agua saturada de hidrogenocarbonato de sodio gota a gota, y después agua. Después de decantación y extracción, las fases orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 y se concentran a presión reducida para dar el compuesto esperado bajo la forma de un aceite que cristaliza. Se lavan los cristales con heptano y se secan (13,8 g; 94 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): º 1,12 (t, 3H), 1,54 (s, 6H), 4,09 (q, 1H), 7,50 (AB, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,04 (AB, 1H).

Etapa 3: ácido 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-2-metilpropanoico

A una solución de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-2-metilpropanoato de etilo (1 g) en metanol (20 ml) se añade a una temperatura alrededor de 20 ºC, una solución de hidróxido de potasio 2 N (18 ml). A continuación se calienta la mezcla a 80 ºC durante 1,5 horas y después se enfría a temperatura ambiente. Se evapora el metanol por concentración de la mezcla a presión reducida. La fase acuosa restante se lava con diclorometano y después se enfría a 0 ºC y se acidifica con ácido acético. Después de adición de diclorometano, decantación y extracción, las fases orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 y se concentran a presión reducida para dar el compuesto esperado bajo la forma de un aceite que cristaliza (852 mg, 95 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): º 1,52 (s, 6H), 7,53 (AB, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,04 (AB, 1H), 12,72 (s, 1H).

Etapa 4: 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-diisobutil-2-metilpropanamida

A una solución de ácido 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-2-metilpropanoico (500 mg) en diclorometano (1 ml) se añade cloruro de tionilo (0,54 ml, 4 equivalentes). Se calienta la mezcla a reflujo durante 16 horas y después se enfría a temperatura ambiente. Se evapora el disolvente a presión reducida a 40 ºC (co-evaporación con tolueno). A una solución del cloruro de ácido así obtenido en diclorometano (1 ml), enfriada a 0 ºC, se añaden sucesivamente diisopropiletilamina (0,42 ml, 1,2 equivalentes) y diisobutilamina (0,36 ml, 1 equivalente). Al final de la adición, se continúa la agitación durante 3 horas a temperatura ambiente y después se concentra la mezcla a presión reducida a 40 ºC. Se disuelve el residuo en éter etílico y la fase orgánica se lava sucesivamente con sosa 1 N, una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, salmuera y después se seca sobre Na2SO4 y se concentra a presión reducida a 40 ºC. La purificación por cromatografía rápida en gel de sílice (eluyente: heptano / acetato de etilo 8:2 a 7:3) da el compuesto esperado bajo la forma de un aceite que cristaliza (0,585 g; 82 % de rendimiento). SM/CL: MM calculado= 354,9; m/z = 355,2 (MH+) RMN 1H (400 MHz, CDCl3): º 0,58 (d, 6H), 0,90 (d, 6H), 1,58 (m, 6H), 1,74 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,65 (d, 2H), 3,27 (d, 2H), 7,30 (AB, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,91 (AB, 1H).

Etapa 5: N,N-diisobutil-2-metil-2-{4-nitro-3-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]fenil}propanamida

Una mezcla de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-diisobutil-2-metilpropanamida (2,39 g), 3-piperidino-propilamina (1,9 g, 2 equivalentes) y carbonato de potasio (1,8 g, 2 equivalentes) en DMF (40 mL) se calienta a 100 ºC durante 24 horas y después se enfría a temperatura ambiente. Se añaden al medio agua y acetato de etilo. Después de decantación y extracción, las fases orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 y se concentran a presión reducida. La purificación del residuo obtenido por cromatografía rápida sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano al 100 % hasta diclorometano / metanol 6:4) da el compuesto esperado bajo la forma de un aceite amarillo (1,6 g, 51 % de rendimiento). SM/CL: MM calculado= 460,7; m/z = 461,4 (MH+) RMN1H (400 MHz, CDCl3): º 0,57 (d, 6H), 0,89 (d, 6H), 1,50 (m, 2H), 1,56 (m, 6H), 1,63 (m, 4H), 1,77 (m, 1H), 1,89 (m, 3H), 2,43 (m, 6H), 2,75 (d, 2H), 3,29 (d, 2H), 3,32 (m, 2H), 6,58 (AB, 1H), 6,67 (s, 1H), 8,15 (AB, 1H), 8,29 (t, 1H).

Etapa 6: 2-{4-amino-3-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]fenil}-N,N-diisobutil-2-metilpropanamida

En un autoclave se añaden N,N-diisobutil-2-metil-2-{4-nitro-3-[(3-piperidin-1ilpropil)amino]fenil}propanamida (1,6 g) en solución en una mezcla de acetato de etilo/ etanol 2:1 (100 mL) y paladio sobre carbón al 10 % (160 mg). Después de 4 horas de agitación en atmósfera de hidrógeno (3 bar) a una temperatura de aproximadamente 20 ºC, se elimina el catalizador por filtración sobre celita y se concentra el filtrado a presión reducida a 40 ºC para dar el compuesto esperado bajo la forma de un aceite (1,4 g, 94 % de rendimiento). SM/CL: MM calculado= 430,7; m/z = 431,4 (MH+) RMN 1H (400 MHz, CDCl3): º 0,45 (d, 6H), 0,79 (d, 6H), 1,35 (m, 8H), 1,49 (m, 4H), 1,70 (m, 3H), 1,85 (m, 1H), 1,89 (m, 3H), 2,33 (m, 6H), 2,79 (d, 2H), 2,97 (t, 2H), 3,11 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,30 (AB, 1H), 6,48 (AB, 1H).

Etapa 7: hidrocloruro de N,N-diisobutil-2-[2-(4-metoxifenil)-1-(3-piperidin-1-ilpropil)-1Hbencimidazol-6-il]-2-metilpropanamida

Una mezcla de 2-{4-amino-3-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]fenil}-N,N-diisobutil-2metilpropanamida (34 mg) y p-anisaldehído (13 mg) en nitrobenceno (1 mL) se calienta a 120 ºC durante 24 horas y después se enfría a temperatura ambiente. La purificación de la mezcla por cromatografía rápida sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano al 100 % hasta diclorometano / metanol 85:15) da el compuesto esperado bajo la forma de base libre. La sal hidrocloruro correspondiente se forma por adición de una solución de ácido clorhídrico 1 N en éter dietílico. El precipitado obtenido se filtra, se lava con éter dietílico y se seca para dar el compuesto monohidrocloruro esperado (12 mg, 60 % de rendimiento). SM/CL: MM calculado= 546,8; m/z = 547,4 (MH+) RMN1H (400 MHz, CDCl3): º 0,44 (d, 6H), 0,83 (d, 6H), 1,30 (m, 2H), 1,58 (s, 6H), 1,71 (m, 6H), 2,18 (m, 2H), 2,72 (m, 4H), 3,01 (m, 2H), 3,21 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 4,54 (t,

10 2H), 7,23 (AB, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,76 (AB, 1H), 7,86 (m, 3H), 10,41 (s, 1H). Según el esquema de reacción D y de forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis del hidrocloruro de N,N-diisobutil-2-[2-(4-metoxifenil)-1-(3-piperidin-1ilpropil)-1H-bencimidazol-6-il]-2-metilpropanamida, se han preparado los siguientes compuestos:

**(Ver fórmula)**

en los que R1R2N representa uno de los radicales siguientes:

**(Ver fórmula)**

R3 representa uno de los radicales siguientes:

**(Ver fórmula)**

1 o varias sustituciones elegidas entre: U = H, F, Cl, Br, I, NO2, OMe, Me, Et, iPr, tBu, CF3, OCF3, C(O)OMe,

**(Ver fórmula)**

V = H, NO2, OMe

**(Ver fórmula)**

y R4 representa uno de los radicales siguientes:

**(Ver fórmula)**

La presente solicitud tiene igualmente por objeto un procedimiento de 10 preparación de un compuesto de la fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, caracterizado porque se trata el compuesto de la fórmula general:

**(Ver fórmula)**

en la que A, X, R1, R2, R4 tienen el significado indicado anteriormente,

i) o bien por un aldehído de fórmula general R3CHO en la que R3 tiene el significado indicado anteriormente, en presencia de un oxidante;

ii) o bien por un cloruro de ácido de fórmula general R3COCl en la que R3 tiene el 5 significado indicado anteriormente, en presencia de un ácido;

iii) o bien por un ácido carboxílico de fórmula general R3C(O)OH en la que R3 tiene el significado indicado anteriormente, en presencia de un agente de acoplamiento seguido del tratamiento de la amida así formada por un ácido.

10 iv) o bien por un derivado de cloroacetamida de fórmula general Z"3-NH-C(O)CH2Cl en la que Z"3 tiene el significado indicado anteriormente, en presencia de una base terciaria y de azufre.

15 Durante el tratamiento por el aldehído R3CHO, el oxidante utilizado puede ser por ejemplo nitrobenceno. Durante el tratamiento por un cloruro de ácido R3COCl, el ácido utilizado puede ser el ácido acético. Igualmente, durante el tratamiento por el ácido carboxílico R3C(O)OH, y después el tratamiento de la amida así formada, el ácido utilizado puede ser el ácido acético.

20 La invención tiene igualmente por objeto un compuesto de la fórmula general (I)

**(Ver fórmula)**

en forma racémica, de enantiómero o cualquier combinación de estas formas y en la que: 25 A representa -CH2-, -C(O)-, -C(O)-C(Ra)(Rb)-; X representa -CH-o un átomo de nitrógeno; Ra y Rb representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical 30 alquilo (C1-C6);

R1 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C8);

R2 representa un radical alquilo (C1-C8);

o bien R1 y R2 forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un 5 heterobicicloalquilo o un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o

varios sustituyentes alquilo (C1-C6) idénticos o diferentes;

R3 representa -(CH2)p-Z3, -C(O)-Z'3, -CH(OH)-Z'3 o -C(O)-NH-Z"3; Z3 representa un radical alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), alquil (C1-C6)-carbonilo, alcoxi (C1-C6)-carbonilo, alquil (C1-C6)-aminocarbonilo, cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, estando los radicales cicloalquilo (C3-C7) y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre alquilo (C1-C6) y oxi; estando el radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro o -(CH2)p,-V3-Y3; V3 representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR'3-, -NH-C(O)-NR'3-o un enlace covalente; Y3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;

o bien Z3 representa un radical de la fórmula

**(Ver fórmula)**

Z'3 representa un radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro y -(CH2)p"-V'3-Y'3; V'3 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR'3-o un enlace covalente; Y'3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; R'3 representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6)

Z"3 representa el átomo de hidrógeno o un radical -A3-C(O)-O-(alquilo (C1-C6)), -A3C(O)-NH-(alquilo (C1-C6)) o -A3-O-(alquilo (C1-C6)); A3 representa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical arileno; p, p' y p" representan, independientemente, un número entero de 0 a 4;

R4 representa un radical de fórmula -(CH2)s-R'4 ;

R'4 representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6); un heteroarilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6); o un radical de fórmula -NW4W'4; W4 representa el átomo de hidrógeno o alquilo (C1-C8); W'4 representa un radical de fórmula -(CH2)s'-Z4 en la que Z4 representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo (C1-C8) o cicloalquilo (C3-C7); s y s' representan, independientemente, un número entero de 0 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

Con preferencia, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque R1 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C8), y R2 representa un radical alquilo (C1-C8); o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

La invención se refiere con preferencia también a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque X representa -CH-; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

De manera preferente, la invención se refiere también a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque A representa -CH2-; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

De manera preferente, la invención se refiere también a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque A representa -C(O)-C(Ra)(Rb)-y Ra y Rb representan, independientemente, el radical metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

De manera preferente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque A representa -C(O)-; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

De manera muy preferente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque R4 representa un radical de fórmula -(CH2)s-R'4 ; R'4 representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno elegido entre piperidina y pirrolidina, heterociclo opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6); o un radical de fórmula -NW4W'4; W4 representa el átomo de hidrógeno o alquilo (C1-C8); W'4 representa un radical de fórmula -(CH2)s'-Z4 en la que Z4 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C8); s y s' representan, independientemente, un número entero de 0 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

Igualmente de manera muy preferente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque R3 representa -(CH2)p-Z3 o -C(O)-Z'3; Z3 representa un radical alcoxi (C1-C6), alquil (C1-C6)-carbonilo, alcoxi (C1-C6)carbonilo, alquil (C1-C6)-aminocarbonilo, arilo o heteroarilo, estando el radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes de fórmula -(CH2)p'-V3-Y3; V3 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-o -C(O)-NH-; Y3 representa un radical alquilo (C1-C6); Z'3 representa un radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes de fórmula -(CH2)p"-V'3-Y'3; V'3 representa -O-; Y'3 representa un radical alquilo (C1-C6); p, p' y p" representan, independientemente, un número entero de 0 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último. y más particularmente el radical arilo es el radical fenilo y el radical heteroarilo se elige entre tienilo y furilo.

Los compuestos I de la presente invención presentan propiedades farmacológicas interesantes. De esta manera se ha descubierto que los compuestos 1 de la presente invención poseen una buena afinidad para determinados subtipos de receptores de las melanocortinas, en particular los receptores MC4.

Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar por tanto en diferentes aplicaciones terapéuticas. Se pueden utilizar ventajosamente para tratar los estados patológicos o las enfermedades metabólicas, del sistema nervioso o dermatológicas en las que están implicados uno o varios receptores de las melanocortinas tales como: los estados inflamatorios, los trastornos de la homeostasis energética, los trastornos de la alimentación, los trastornos del peso (obesidad, caquexia, anorexia), los trastornos de la actividad sexual (los trastornos de la erección), el dolor neuropático, pero igualmente los trastornos mentales (ansiedad, depresión), las toxicomanías, las enfermedades de la piel (acné, dermatosis, cánceres cutáneos, melanomas). Estos compuestos se pueden utilizar igualmente para estimular la regeneración nerviosa. A continuación se encontrará, en la parte experimental, una ilustración de las propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención.

La presente solicitud tiene igualmente por objeto composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, al menos un producto de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente, así como las sales farmacéuticamente aceptables de dicho producto de la fórmula I, en asociación con un soporte farmacéuticamente aceptable.

Por sal farmacéuticamente aceptable, se entienden principalmente las sales de adición de ácidos inorgánicos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, fosfato, difosfato y nitrato o de ácidos orgánicos, tales como acetato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, pamoato y estearato. También entran en el campo de la presente invención, cuando son utilizables, las sales formadas a partir de bases tales como el hidróxido de sodio o de potasio. Para otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, se puede recurrir a la referencia "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201

217.

La presente solicitud tiene igualmente por objeto la utilización de los compuestos según la presente invención, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos del peso tales como la obesidad, la caquexia y la anorexia, los trastornos mentales tales como la ansiedad y la depresión, el dolor neuropático, los trastornos de la actividad sexual tales como los trastornos de erección.

La composición farmacéutica puede estar en forma sólida, por ejemplo polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas o supositorios. Los soportes sólidos apropiados pueden ser, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetil-celulosa de sodio, polivinilpirrolidina y cera.

Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención también se pueden presentar en forma líquida, por ejemplo, soluciones, emulsiones, suspensiones o jarabes. Los soportes líquidos apropiados pueden ser, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos tales como glicerol o glicoles, así como sus mezclas, en proporciones variadas, en agua, añadidas a aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. Las composiciones líquidas estériles se pueden utilizar para inyecciones intramusculares, intraperitoneales o subcutáneas y las composiciones estériles se pueden administrar igualmente por vía intravenosa.

Todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen el significado conocido por los expertos en la técnica. Además, todas las patentes (o solicitudes de patente) así como las otras referencias bibliográficas se incorporan como referencia.

Parte experimental:

Los compuestos según la invención obtenidos según los procedimientos de los ejemplos A, B, C, C' y D descritos precedentemente, se reúnen en la tabla que sigue.

Los compuestos se caracterizan por su tiempo de retención (tr) y su pico molecular determinado por espectrometría de masas (MH+).

Para la espectrometría de masas, se utiliza un espectrómetro de masas sencillo cuadrupolar (Micromass, modelo Platform) equipado con una fuente de electropulverización, con una resolución de 0,8 Da a 50 % del valle. Se efectúa una calibración mensualmente entre las masas 80 y 1.000 Da mediante una mezcla de calibración de yoduro de sodio y yoduro de rubidio en solución en una mezcla de isopropanol / agua (1/1 Vol.)

Para la cromatografía líquida, se utiliza un sistema Waters que incluye un desgasificador en línea, una bomba cuaternaria Waters 600, un inyector placa Gilson 233 y un detector UV Waters PAD 996.

Las condiciones de elución empleadas son las siguientes: Eluyente: A agua + 0,04 % de ácido trifluoroacético; B acetonitrilo

T (min) A % B % 1 95 5 8,5 5 95 10,5 5 95 10,6 95 5 14,9 95 5 15,0 95 5

Caudal: 1 ml/min; Inyección: 10 µl; Columna: Uptisphere ODS 3 µm 75*4,6 mm i.d. Estos ejemplos se presentan para ilustrar los procedimientos anteriores y en ningún caso deben ser considerados como una limitación del alcance de la invención.

Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 1 497,2 8,0 2 435,2 8,1 3 477,2 8,6 4 477,3 8,6 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 5 477,3 7,7 6 463,3 7,6 7 547,5 8,5 8 513,5 8,3 9 533,5 8,5 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 10 523,4 8,6 11 577,4 8,3 12 547,4 8,6 13 527,4 8,1 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 14 541,4 8,1 15 533,4 8,7 16 505,4 8,0 17 505,4 8,2 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 18 517,4 8,3 19 495,3 8,6 20 549,4 8,3 21 519,3 8,6 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 22 519,4 8,5 23 485,4 8,2 24 499,4 8,2 25 513,4 8,2 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 26 561,4 10,3 27 512,4 8,5 28 511,4 8,5 29 525,4 8,6 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 30 484,4 8,1 31 483,4 8,1 32 497,4 8,1 33 547,4 8,7 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 34 547,4 8,5 35 547,4 8,5 36 559,4 8,8 37 585,3 9,5 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 38 595,3 9,2 39 575,3 9,0 40 499,4 8,9 41 471,4 8,4 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 42 547,4 8,1 43 519,4 8,0 44 519,4 8,3 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 45 519,4 7,9 46 531,4 8,0 47 561,4 10,1 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 48 485,4 8,5 49 503,3 7,4 50 509,4 7,7 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 51 533,4 7,8 52 533,4 7,7 53 517,4 8,5 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 54 533,4 8,7 55 505,4 8,2 56 471,4 8,2 57 499,5 7,9 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 58 513,5 8,0 59 519,4 8,3 60 519,4 8,3 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 61 481,4 7,5 62 505,5 7,5 63 505,5 7,5 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 64 499,5 7,3 65 523,2 7,8 66 465,4 8,2 67 493,4 8,7 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 68 492,4 8,1 69 441,4 8,3 70 479,4 8,2 71 491,4 8,6 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 72 507,4 8,7 73 506,5 8,1 74 455,4 8,2 75 455,4 8,6 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 76 439,4 8,4 77 499,4 8,9 78 463,4 8,6 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 79 618,5 10,6 80 588,4 9,7 81 546,4 9,9 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 82 566,4 9,7 83 588,4 10,0 84 576,4 10,1 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 85 556,4 9,5 86 413,4 7,8 87 581,2 9,3 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 88 537,3 9,2 89 521,3 8,9 90 549,3 8,9 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 91 563,3 9,1 92 509,3 8,7 93 555,2 8,8 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 94 561,3 9,2 95 547,3 8,7 96 579,3 9,5 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 97 595,3 9,4 98 609,3 9,3 99 493,3 8,4 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 100 547,3 8,7 101 561,3 8,6 102 493,3 8,6 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 103 493,4 8,9 104 509,3 8,6 105 509,3 8,6 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 106 548,3 9,2 107 560,4 8,3 108 547,4 8,9 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 109 542,4 8,3 110 542,3 8,3 111 600,3 8,5 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 112 595,4 8,5 113 559,4 8,5 114 567,3 8,1 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 115 559,3 9,5 116 551,4 8,8 117 517,4 8,4 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 118 572,4 8,3 119 569,4 8,0 120 572,4 8,2 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 121 504,4 8,4 122 504,4 8,4 123 535,4 8,6 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 124 556,3 8,4 125 561,4 8,4 126 542,4 8,3 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 127 560,4 8,4 128 556,4 8,3 129 586,4 8,3 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 130 543,4 9,4 131 559,3 9,1 132 569,4 8,7 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 133 570,4 8,5 134 581,4 8,7 135 561,4 8,8 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 136 603,4 9,5 137 556,5 8,3 138 504,4 8,9 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 139 503,4 8,5 140 560,4 8,4 141 532,5 7,8 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 142 531,5 8,4 143 573,4 8,9 144 441,4 7,8 145 508,3 9,2 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 146 521,3 8,9 147 527,3 9,2 148 521,3 9,0 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 149 507,3 8,8 150 506,3 8,8 151 556,3 9,6 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 152 548,3 9,2 153 531,3 8,3 154 531,3 9,3 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 155 492,3 8,6 156 529,4 9,0 157 537,3 9,3 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 158 537,3 9,2 159 523,3 9,1 160 545,3 8,6 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 161 545,3 9,6 162 493,3 8,2 163 510,3 9,3 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 164 483,4 8,2 165 471,3 8,4 166 525,4 8,6 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 167 495,4 8,2 168 504,3 8,0 169 509,4 8,3 170 523,4 8,5 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 171 509,4 8,3 172 537,4 8,6 173 549,3 9,0 174 523,3 8,9 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 175 586,3 8,4 176 572,3 8,1 177 572,3 8,3 178 558, 3 8,1 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 179 558,3 8,2 180 544,3 8,0 181 528,3 8,2 182 542,3 8,4 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 183 528,3 8,2 184 542,3 8,4 185 528,3 8,2 186 514,3 8,1 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 187 546,3 8,5 188 532,3 8,2 189 529,3 9,5 190 515,3 9,1 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 191 534,3 9,2 192 520,3 8,8 193 532,3 8,0 194 532,3 8,2 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 195 547,3 8,9 196 533,3 8,6 197 545,2 9,2 198 531,2 8,8 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 199 542,3 9,5 200 528,3 9,2 201 534,2 9,1 202 520,2 8,8 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 203 523,3 9,1 204 509,3 8,7 205 560,2 10,1 206 507,3 8,3 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 207 551,3 9,2 208 521,3 9,1 209 537,3 9,3 210 528,3 9,1 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 211 507,5 8,1 212 479,4 7,8 213 554,4 9,7 214 526,4 9,2 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 215 532,4 9,7 216 479,4 7,9 217 523,4 8,8 218 493,4 8,6 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 219 509,4 8,8 220 500,5 8,7 221 560,5 8,4 222 551,5 8,7 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 223 537,5 8,7 224 455,5 8,0 225 469,5 8,1 226 483,5 8,2 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 227 469,5 8,1 228 483,5 8,2 229 467,5 8,1 230 481,4 8,2 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 231 453,4 8,3 232 427,4 7,8 233 441,4 7,8 234 455,4 7,9 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 235 441,4 7,8 236 455,4 7,9 237 439,4 7,8 238 453,4 7,9 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 239 425,3 8,0 240 492,4 8,1 241 478,4 7,8 242 560,5 8,4 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 243 546,4 8,2 244 532,4 8,2 245 518,4 8,0 246 506,4 8,2 Ejemplos Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min) 247 574,4 8,5 248 546,4 8,3 249 497,5 8,4 250 469,5 8,1

Estudio farmacológico

La afinidad de los compuestos de la presente invención para los diferentes

subtipos de receptores de las melanocortinas se midió según procedimientos análogos

a los descritos a continuación para los receptores MC4.

Estudio de la afinidad de los compuestos para los receptores MC4 de las melanocortinas:

La afinidad de los compuestos de la invención para los receptores MC4 se determina por la medida de la inhibición de la unión de la [125I]-[Nle4, D-Phe7]-º-MSH a preparaciones membranales de células CHO-K1 transfectadas.

Las células CHO-K1 que expresan de forma estable los receptores MC4 humanos se cultivan en un medio RPMI 1640 que contiene 10 % de suero fetal de ternera, glutamina 2 mM, 100 U/ml de penicilina, 0,1 mg/ml de estreptomicina y 0,5 mg/ml de G418. Las células se recogen con EDTA 0,5 mM y se centrifugan a 500 g durante 5 min a 4 ºC. El sedimento se resuspende en un medio salino con tampón fosfato (PBS) y se centrifuga a 500 g durante 5 min a 4 ºC. El sedimento se resuspende en un medio tampón Tris 50 mM a pH 7,4 y se centrifuga a 500 g durante 5 min a 4 ºC. Las células se lisan por sonicación y se centrifugan a 39.000 g durante 10 min a 4 ºC. El sedimento se resuspende en el medio tampón Tris 50 mM a pH 7,4 y se centrifuga a 50.000 g durante 10 min a 4 ºC. Las membranas obtenidas en este último sedimento se almacenan a -80 ºC.

La medida de la inhibición competitiva de la unión de la [125I]-[Nle4, D-Phe7]-ºMSH (Amersham Biosciences) sobre los receptores MC4 se efectúa por duplicado con ayuda de placas de polipropileno de 96 pocillos. Las membranas celulares (50 µg de proteínas/pocillo) se incuban con la [125I]-[Nle4, D-Phe7]-º-MSH (0,5 nM) durante 90 min a 37 ºC en un medio tampón Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, que comprende 0,2 % de albúmina bovina de suero (BSA), MgCl2 5 mM, y 0,1 mg/ml de bacitracina.

La [125I]-[Nle4, D-Phe7]-º-MSH unida se separa de la [125I]-[Nle4, D-Phe7]-º-MSH libre por filtración a través de las placas de filtros de fibra de vidrio GF/C (Unifilter, PerkinElmer) preimpregnadas con 0,1 % de polietilenimina (P.E.I.), utilizando un Filtermate 196 (PerkinElmer). Los filtros se lavan con tampón Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 a 0-4 ºC y la radiactividad presente se determina mediante un contador (Top Count, PerkinElmer).

La unión específica se obtiene restando la unión no específica (determinada en presencia de Nle4, D-Phe7-º-MSH 0,1 µM) de la unión total. Los datos se analizan por regresión no lineal mediante un ordenador (MDL) y se determinan los valores de las constantes de inhibición (Ki).

La actividad agonista o antagonista de los receptores MC4 de los compuestos de la presente invención se ha determinado midiendo la producción de AMP cíclico por las células CHO-K1 transfectadas con el receptor MC4.

Medida de la producción de AMP cíclico intracelular a través de los receptores MC4:

Las células CHO-K1 que expresan los receptores MC4 de las melanocortinas se cultivan en placas de 384 pocillos en un medio RPMI 1640 con 10 % de suero fetal de ternera y 0,5 mg/ml de G418. Las células se lavan 2 veces con 50 µl de medio RPMI que comprende 0,2 % de BSA y 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX) 0,5 mM.

Para medir el efecto agonista de un compuesto, las células se incuban durante 5 min a 37 ºC en presencia de IBMX 0,5 mM, y después se obtiene la estimulación de 10 la producción de AMP cíclico añadiendo el compuesto a concentraciones comprendidas entre 1 pM y 10 µM durante 20 min a 37 ºC. El efecto antagonista de un compuesto se mide inhibiendo la estimulación de la producción de AMP cíclico inducida por la Nle4, D-Phe7-º-MSH, a concentraciones comprendidas entre 1 pM y 10 µM, en presencia del compuesto a ensayar, a concentraciones comprendidas entre 1

15 nM y 10 µM durante 20 min a 37 ºC. Se elimina el medio de reacción y se añaden 80 µl de tampón de lisis. La tasa de AMP cíclico intracelular se mide con un ensayo de competición con AMP cíclico fluorescente (CatchPoint, Molecular Devices). Los ensayos efectuados según los protocolos descritos anteriormente, han permitido demostrar que los productos según la presente invención tienen una buena afinidad sobre los receptores MC4, siendo la constante de inhibición Ki sobre estos receptores inferior a un valor micromolar para la mayoría de los compuestos utilizados como ejemplos.


 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula general (I)

**(Ver fórmula)**

5 en forma racémica, de enantiómero o cualquier combinación de estas formas y en la que:

A representa -CH2-, -C(O)-, -C(O)-C(Ra)(Rb)-; X representa el radical -CH-o el átomo de nitrógeno; Ra y Rb representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6); R1 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C8); R2 representa un radical alquilo (C1-C8);

o bien R1 y R2 forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterobicicloalquilo o un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes alquilo (C1-C6) idénticos o diferentes; R3 representa -(CH2)p-Z3, -C(O)-Z'3, -CH(OH)-Z'3 o -C(O)-NH-Z"3; Z3 representa un radical alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alquil (C1C6)-carbonilo, alcoxi (C1-C6)-carbonilo, alquil (C1-C6)-N(RN)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo, arilo, aril-tio o heteroarilo, estando unido Z3 al radical -(CH2)p-por un átomo de carbono, estando los radicales cicloalquilo (C3-C7) y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre alquilo (C1-C6) y oxi; estando el radical heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro o -(CH2)p'-V30-Y3; estando el radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, ciano, alquenilo (C2-C6), heterocicloalquilo, arilo, ariloxi, aralquil-oxi, heteroarilo y -(CH2)p'-V31-Y3; V30 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-o un enlace covalente; V31 representa -O-, -S-, -SO2--C(O)-, -C(O)-O-, -N(RN)-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR'3-, NH-C(O)-NR'3-o un enlace covalente;

Y3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; RN representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6);

o bien Z3 representa un radical de la fórmula

**(Ver fórmula)**

Z'3 representa un radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro y -(CH2)p"-V'3-Y'3; V'3 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR'3-o un enlace covalente; Y'3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; R'3 representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6); Z"3 representa el átomo de hidrógeno o un radical -(CH2)q A"3; A"3 representa un radical alquilo (C1-C6), arilo o heteroarilo; estando los radicales alquilo y arilo opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre halo y -V"3-Y"3; V"3 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH-o un enlace covalente; Y"3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; p representa un número entero de 0 a 6; p' y p" representan, independientemente, un número entero de 0 a 4; q representa un número entero de 0 a 2; R4 representa un radical de fórmula -(CH2)s-R'4 ; R'4 representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6); un heteroarilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6); o un radical de fórmula -NW4W'4; W4 representa el átomo de hidrógeno o alquilo (C1-C8); W'4 representa un radical de fórmula -(CH2)s'-Z4 en la que Z4 representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo (C1-C8) o cicloalquilo (C3-C7); s y s' representan, independientemente, un número entero de 0 a 6;

o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque X representa el radical -CH-; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

3. Un compuesto según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R1 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C8), y R2 representa un radical alquilo (C1-C8); o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

4. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 representa un radical alquilo (C1-C6); R2 representa un radical alquilo (C1-C6); o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

5. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque A representa -CH2-; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

6. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque A representa -C(O)-C(Ra)(Rb)-y Ra y Rb representan, independientemente, un radical metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

7. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque A representa -C(O)-; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

8. Un compuesto según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R4 representa un radical de fórmula -(CH2)s-R'4; R'4 representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6); o un radical de fórmula -NW4W'4; W4 representa el átomo de hidrógeno o alquilo (C1-C8); W'4 representa un radical de fórmula -(CH2)s'-Z4 en la que Z4 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C8); s y s' representan, independientemente, un número entero de 1 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

9 Un compuesto según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R4 representa un radical de fórmula -(CH2)s-R'4; R'4 representa un radical de fórmula -NW4W'4; W4 representa un radical alquilo (C1-C8); W'4 representa un radical de fórmula -(CH2)s'-Z4 en la que Z4 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C8); s y s' representan, independientemente, un número entero de 2 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

10. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R4 representa un radical de fórmula -(CH2)s-R'4; R'4 representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6); y s representa un número entero de 2 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

11. Un compuesto según la reivindicación 10, caracterizado porque R'4 representa el ciclo piperidina o pirrolidina; s representa un número entero de 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

12. Un compuesto según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R3 representa -(CH2)p-Z3 y Z3 representa un radical alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alquil (C1-C6)carbonilo, alcoxi (C1-C6)-carbonilo, alquil (C1-C6)-N(RN)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo, arilo, aril-tio o heteroarilo, estando los radicales cicloalquilo (C3-C7) y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre alquilo (C1-C6) y oxi; estando el radical heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro o -(CH2)p'-V30-Y3; estando el radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, alquenilo (C2-C6), heterocicloalquilo, arilo, ariloxi, aralquil-oxi, heteroarilo y -(CH2)p'-V31-Y3; V30 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-o un enlace covalente; V31 representa -O-, -S-, -SO2--C(O)-, -C(O)-O-, -N(RN)-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR'3-o un enlace covalente;

Y3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; RN representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6);

o bien Z3 representa un radical de la fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

**(Ver fórmula)**

13. Un compuesto según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Z3 representa un radical alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-carbonilo, alcoxi (C1-C6)carbonilo, alquil (C1-C6)-N(RN)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C7), arilo o heteroarilo, estando los radicales arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

15 14. Un compuesto según la reivindicación 13, caracterizado porque el radical heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo y -(CH2)p'-V30-Y3; el radical arilo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: nitro y -(CH2)p'-V31 -Y3; V30 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-o un enlace covalente; V31 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-o -SO2-; Y3 representa un radical alquilo (C1-C6); p y p' representan, independientemente, un número entero de 0 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

15. Un compuesto según la reivindicación 13, caracterizado porque Z3 representa un radical alquilo (C1-C6); o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

30 16. Un compuesto según la reivindicación 13, caracterizado porque Z3 representa un radical alquil (C1-C6)-carbonilo, alcoxi (C1-C6)-carbonilo o alquil (C1-C6)N(RN)-carbonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

17. Un compuesto según la reivindicación 13, caracterizado porque Z3 representa un heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo y -(CH2)p'-V30-Y3; V30 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-o un enlace covalente; Y3 representa un radical alquilo (C1-C6); p' representa un número entero de 0 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

18. Un compuesto según la reivindicación 17, caracterizado porque Z3 representa el radical tienilo, furilo, benzofurilo, benzotienilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, indolilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

19. Un compuesto según la reivindicación 13, caracterizado porque Z3 representa un radical cicloalquilo (C3-C7) o arilo, estando el radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: nitro o -(CH2)p'-V31-Y3; V31 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-o -SO2-; Y3 representa un radical alquilo (C1-C6); p' representa un número entero de 0 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

20. Un compuesto según la reivindicación 19, caracterizado porque el radical cicloalquilo (C3-C7) se elige entre ciclopentilo y ciclohexilo; el radical arilo es el radical fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

21. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R3 representa -C(O)-Z'3; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

22. Un compuesto según la reivindicación 21, caracterizado porque Z'3 representa un radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes de fórmula -(CH2)p"-V'3-Y'3; V'3 representa -O-; Y'3 representa un radical alquilo (C1-C6);

p" representa un número entero de 0 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

23. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R3 representa -C(O)-NH-Z"3 Z"3 representa un radical -(CH2)q A"3; A"3 representa un radical alquilo (C1-C6), fenilo o tienilo; estando los radicales alquilo y arilo opcionalmente sustituidos sustituyentes idénticos o diferentes de fórmula -V"3-Y"3; V"3 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-o un enlace covalente; Y"3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6);

con uno o varios

q representa un número entero de 0 a 1; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

24. Un procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula (I) según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se trata el compuesto de la fórmula general:

**(Ver fórmula)**

en la que A, X, R1, R2, R4 tienen el significado indicado en la reivindicación 1,

i) o bien por un aldehído de fórmula general R3CHO en la que R3 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, en presencia de un oxidante; ii) o bien por un cloruro de ácido de fórmula general R3COCl en la que R3 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, en presencia de un ácido; iii) o bien por un ácido carboxílico de fórmula general R3C(O)OH en la que R3 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, en presencia de un agente de acoplamiento seguido del tratamiento de la amida así formada por un ácido; iv) o bien por un derivado de cloroacetamida de fórmula general Z"3-NH-C(O)CH2Cl en la que Z"3 tiene el significado indicado anteriormente, en presencia de una base terciaria y de azufre.

25. Una composición farmacéutica que contiene, como principio activo, al menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 23, en asociación con un soporte farmacéuticamente aceptable.

26. La utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 23, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos de peso, los trastornos mentales, el dolor neuropático, los trastornos de la actividad sexual.

10 27. La utilización según la reivindicación 26, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos de peso tales como obesidad, caquexia y anorexia.

28. La utilización según la reivindicación 26, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos mentales tales como ansiedad y depresión.

29. La utilización según la reivindicación 26, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor neuropático.

30. La utilización según la reivindicación 26, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos de la actividad sexual tales como los trastornos de erección.