NUEVOS DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL IMIDAZO-PIRIDINA Y SU UTILIZACIÓN COMO MEDICAMENTO.

Un compuesto de la fórmula general (I) en forma racémica, de enantiómero o cualquier combinación de estas formas y en la que: A representa -CH2-, -C

(O)-, -C(O)-C(Ra)(Rb)-; X representa el radical -CH- o el átomo de nitrógeno; Ra y Rb representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6); R1 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C8); R2 representa un radical alquilo (C1-C8); o bien R1 y R2 forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterobicicloalquilo o un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes alquilo (C1-C6) idénticos o diferentes; R3 representa -(CH2)p-Z3, -C(O)-Z'3, -CH(OH)-Z'3 o -C(O)-NH-Z"3; Z3 representa un radical alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alquil (C1- C6)-carbonilo, alcoxi (C1-C6)-carbonilo, alquil (C1-C6)-N(RN)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo, arilo, aril-tio o heteroarilo, estando unido Z3 al radical -(CH2)p- por un átomo de carbono, estando los radicales cicloalquilo (C3-C7) y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre alquilo (C1-C6) y oxi; estando el radical heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro o -(CH2)p'-V30-Y3; estando el radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, ciano, alquenilo (C2-C6), heterocicloalquilo, arilo, ariloxi, aralquil-oxi, heteroarilo y -(CH2)p'-V31-Y3; V30 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O- o un enlace covalente; V31 representa -O-, -S-, -SO2- -C(O)-, -C(O)-O-, -N(RN)-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR'3-, - NH-C(O)-NR'3- o un enlace covalente; Y3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; RN representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6); o bien Z3 representa un radical de la fórmula Z'3 representa un radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro y -(CH2)p"-V'3-Y'3; V'3 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR'3- o un enlace covalente; Y'3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; R'3 representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6); Z"3 representa el átomo de hidrógeno o un radical -(CH2)q A"3; A"3 representa un radical alquilo (C1-C6), arilo o heteroarilo; estando los radicales alquilo y arilo opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre halo y -V"3-Y"3; V"3 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH- o un enlace covalente; Y"3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; prepresenta un número entero de 0 a 6; p' y p" representan, independientemente, un número entero de 0 a 4; q representa un número entero de 0 a 2; R4 representa un radical de fórmula -(CH2)s-R'4 ; R'4 representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6); un heteroarilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6); o un radical de fórmula -NW4W'4; W4 representa el átomo de hidrógeno o alquilo (C1-C8); W'4 representa un radical de fórmula -(CH2)s'-Z4 en la que Z4 representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo (C1-C8) o cicloalquilo (C3-C7); s y s' representan, independientemente, un número entero de 0 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR2004/003007.

Solicitante: IPSEN PHARMA.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 65 QUAI GEORGES GORSE 92100 BOULOGNE-BILLANCOURT FRANCIA.

Inventor/es: POITOUT, LYDIE, BRAULT, VALERIE, SACKUR, CAROLE, ROUBERT, PIERRE, PLAS,PASCALE.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 24 de Noviembre de 2004.

Fecha Concesión Europea: 22 de Septiembre de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/04 (directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D235/18 (con radicales arilo unidos directamente en posición 2)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/10 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D235/12 (Radicales sustituidos por átomos de oxígeno)

Clasificación PCT:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P15/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos genitales o sexuales (para trastornos de las hormonas sexuales A61P 5/24 ); Anticonceptivos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P25/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4184 (condensados con carbociclos, p. ej. bencimidazoles)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/04 (directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P3/04 (Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/10 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D235/12 (Radicales sustituidos por átomos de oxígeno)

Clasificación antigua:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P15/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos genitales o sexuales (para trastornos de las hormonas sexuales A61P 5/24 ); Anticonceptivos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P25/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4184 (condensados con carbociclos, p. ej. bencimidazoles)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/04 (directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P3/04 (Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/10 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D235/12 (Radicales sustituidos por átomos de oxígeno)

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre.

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Fragmento de la descripción:

La presente solicitud tiene por objeto nuevos derivados de bencimidazol y de imidazo-piridina. Estos productos tienen una buena afinidad para determinados subtipos de receptores de las melanocortinas, en particular los receptores MC4. Son particularmente interesantes para tratar los estados patológicos y las enfermedades en los que están implicados uno o varios receptores de las melanocortinas. La invención se refiere igualmente a las composiciones farmacéuticas que contienen dichos productos y a su utilización para la preparación de un medicamento.

Las melanocortinas representan un grupo de péptidos que se derivan de un mismo precursor, la proopiomelanocortina (POMC), y que son estructuralmente cercanos: la hormona adrenocorticotropa (ACTH), la hormona estimulante de los melanocitos º (º-MSH), la º-MSH y la º-MSH (Eipper B.A. et Mains R.E., Endocr. Rev. 1980, 1, 1-27). Las melanocortinas ejercen numerosas funciones fisiológicas. Estimulan la síntesis de los esteroides por la glándula cortico-suprarrenal y la síntesis de eumelanina por los melanocitos. Regulan la alimentación, el metabolismo energético, la función sexual, la regeneración neuronal, la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca, así como la percepción del dolor, el aprendizaje, la atención y la memoria. Las melanocortinas poseen igualmente propiedades antiinflamatorias y antipiréticas y controlan la secreción de varias glándulas endocrinas o exocrinas tales como las glándulas sebáceas, lacrimales, mamarias, la próstata y el páncreas (Wikberg J.E. et al. Pharmacol. Res. 2000, 42, 393-420; Abdel-Malek Z.A., Cell. Mol. Life. Sci. 2001,58,434-441).

Los efectos de las melanocortinas están mediados por una familia de receptores de membrana específicos con siete dominios transmembranales y acoplados a proteínas G. Hasta la fecha se han clonado y caracterizado cinco subtipos de receptores, denominados MC1 a MC5. Estos receptores se diferencian por su distribución tisular y por la afinidad de las diferentes melanocortinas, no reconociendo los receptores MC2 más que la ACTH. La estimulación de los receptores de las melanocortinas activa la adenilato-ciclasa con producción de AMP cíclico. Si los papeles funcionales específicos de cada uno de los receptores no se han elucidado totalmente, el tratamiento de trastornos patológicos o de enfermedades puede estar asociado a una afinidad para determinados subtipos de receptores. Así, la activación de los receptores MC1 se ha asociado al tratamiento de las inflamaciones, mientras que su bloqueo se ha asociado al tratamiento de cánceres cutáneos. El tratamiento de los trastornos de la nutrición se ha asociado a los receptores MC3 y MC4, el tratamiento de la obesidad por los agonistas y el tratamiento de la caquexia y de la anorexia por los antagonistas. Otras indicaciones asociadas a la activación de los receptores MC3 y MC4 son los trastornos de la actividad sexual, los dolores neuropáticos, la ansiedad, la depresión y las toxicomanías. La activación de los receptores MC5 se ha asociado al tratamiento del acné y de las dermatosis.

5 La solicitud internacional de patente WO 2001/10842 describe derivados del tetrahidrobencimidazol que tienen afinidad para los receptores MC4 de las melanocortinas.

Los solicitantes han encontrado que los nuevos compuestos de la fórmula general (I) descritos a continuación poseen una buena afinidad para los receptores de 10 las melanocortinas. Actúan preferentemente sobre los receptores MC4. Dichos compuestos, agonistas o antagonistas de los receptores de las melanocortinas, se pueden utilizar para tratar los estados patológicos o las enfermedades metabólicas, del sistema nervioso o dermatológicas, en las que están implicados uno o varios receptores de las melanocortinas tales como los ejemplos siguientes: los estados 15 inflamatorios, los trastornos de la homeostasia energética, los trastornos de la alimentación, los trastornos de peso (obesidad, caquexia, anorexia), los trastornos de la actividad sexual (trastornos de la erección), el dolor neuropático. Se pueden citar igualmente los trastornos mentales (ansiedad, depresión), las toxicomanías, las enfermedades de la piel (acné, dermatosis, cánceres cutáneos, melanomas). Estos

20 compuestos se pueden utilizar igualmente para estimular la regeneración nerviosa. La invención tiene por lo tanto por objeto un compuesto de la fórmula general

(I)

**(Ver fórmula)**

en forma racémica, de enantiómero o cualquier combinación de estas formas y en la 25 que: A representa -CH2-, -C(O)-, -C(O)-C(Ra)(Rb)-;

X representa el radical -CH-o el átomo de nitrógeno; Ra y Rb representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6);

R1 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C8);

R2 representa un radical alquilo (C1-C8); o bien R1 y R2 forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterobicicloalquilo o un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes alquilo (C1-C6) idénticos o diferentes;

R3 representa -(CH2)p-Z3, -C(O)-Z'3, -CH(OH)-Z'3 o -C(O)-NH-Z"3; Z3 representa un radical alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alquil (C1C6)-carbonilo, alcoxi (C1-C6)-carbonilo, alquil (C1-C6)-N(RN)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo, arilo, aril-tio o heteroarilo, estando unido Z3 al radical (CH2)p-por un átomo de carbono, estando los radicales cicloalquilo (C3-C7) y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre alquilo (C1-C6) y oxi; estando el radical heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro o -(CH2)p'-V30-Y3; estando el radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, ciano, alquenilo (C2-C6), heterocicloalquilo, arilo, ariloxi, aralquil-oxi, heteroarilo y -(CH2)p'-V31-Y3; V30 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-o un enlace covalente; V31 representa -O-, -S-, -SO2-,-C(O)-, -C(O)-O-, -N(RN)-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR'3-, NH-C(O)-NR'3-o un enlace covalente; Y3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; RN representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6);

o bien Z3 representa un radical de la fórmula

**(Ver fórmula)**

30 Z'3 representa un radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro y -(CH2)p"-V'3-Y'3;

V'3 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR'3-o un enlace covalente; Y'3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; R'3 representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6); A"3 representa un radical alquilo (C1-C6), arilo o heteroarilo; estando los radicales alquilo y arilo opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre halo y -V"3-Y"3; V"3 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH-o un enlace covalente; Y"3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; p representa un número entero de 0 a 6; p' y p" representan, independientemente, un número entero de 0 a 4; q representa un número entero de 0 a 2;

R4 representa un radical de fórmula...

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula general (I)

**(Ver fórmula)**

5 en forma racémica, de enantiómero o cualquier combinación de estas formas y en la que:

A representa -CH2-, -C(O)-, -C(O)-C(Ra)(Rb)-; X representa el radical -CH-o el átomo de nitrógeno; Ra y Rb representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6); R1 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C8); R2 representa un radical alquilo (C1-C8);

o bien R1 y R2 forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterobicicloalquilo o un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes alquilo (C1-C6) idénticos o diferentes; R3 representa -(CH2)p-Z3, -C(O)-Z'3, -CH(OH)-Z'3 o -C(O)-NH-Z"3; Z3 representa un radical alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alquil (C1C6)-carbonilo, alcoxi (C1-C6)-carbonilo, alquil (C1-C6)-N(RN)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo, arilo, aril-tio o heteroarilo, estando unido Z3 al radical -(CH2)p-por un átomo de carbono, estando los radicales cicloalquilo (C3-C7) y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre alquilo (C1-C6) y oxi; estando el radical heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro o -(CH2)p'-V30-Y3; estando el radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, ciano, alquenilo (C2-C6), heterocicloalquilo, arilo, ariloxi, aralquil-oxi, heteroarilo y -(CH2)p'-V31-Y3; V30 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-o un enlace covalente; V31 representa -O-, -S-, -SO2--C(O)-, -C(O)-O-, -N(RN)-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR'3-, NH-C(O)-NR'3-o un enlace covalente;

Y3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; RN representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6);

o bien Z3 representa un radical de la fórmula

**(Ver fórmula)**

Z'3 representa un radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro y -(CH2)p"-V'3-Y'3; V'3 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR'3-o un enlace covalente; Y'3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; R'3 representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6); Z"3 representa el átomo de hidrógeno o un radical -(CH2)q A"3; A"3 representa un radical alquilo (C1-C6), arilo o heteroarilo; estando los radicales alquilo y arilo opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre halo y -V"3-Y"3; V"3 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH-o un enlace covalente; Y"3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; p representa un número entero de 0 a 6; p' y p" representan, independientemente, un número entero de 0 a 4; q representa un número entero de 0 a 2; R4 representa un radical de fórmula -(CH2)s-R'4 ; R'4 representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6); un heteroarilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6); o un radical de fórmula -NW4W'4; W4 representa el átomo de hidrógeno o alquilo (C1-C8); W'4 representa un radical de fórmula -(CH2)s'-Z4 en la que Z4 representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo (C1-C8) o cicloalquilo (C3-C7); s y s' representan, independientemente, un número entero de 0 a 6;

o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque X representa el radical -CH-; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

3. Un compuesto según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R1 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C8), y R2 representa un radical alquilo (C1-C8); o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

4. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 representa un radical alquilo (C1-C6); R2 representa un radical alquilo (C1-C6); o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

5. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque A representa -CH2-; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

6. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque A representa -C(O)-C(Ra)(Rb)-y Ra y Rb representan, independientemente, un radical metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

7. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque A representa -C(O)-; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

8. Un compuesto según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R4 representa un radical de fórmula -(CH2)s-R'4; R'4 representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6); o un radical de fórmula -NW4W'4; W4 representa el átomo de hidrógeno o alquilo (C1-C8); W'4 representa un radical de fórmula -(CH2)s'-Z4 en la que Z4 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C8); s y s' representan, independientemente, un número entero de 1 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

9 Un compuesto según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R4 representa un radical de fórmula -(CH2)s-R'4; R'4 representa un radical de fórmula -NW4W'4; W4 representa un radical alquilo (C1-C8); W'4 representa un radical de fórmula -(CH2)s'-Z4 en la que Z4 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C8); s y s' representan, independientemente, un número entero de 2 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

10. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R4 representa un radical de fórmula -(CH2)s-R'4; R'4 representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6); y s representa un número entero de 2 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

11. Un compuesto según la reivindicación 10, caracterizado porque R'4 representa el ciclo piperidina o pirrolidina; s representa un número entero de 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

12. Un compuesto según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R3 representa -(CH2)p-Z3 y Z3 representa un radical alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alquil (C1-C6)carbonilo, alcoxi (C1-C6)-carbonilo, alquil (C1-C6)-N(RN)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo, arilo, aril-tio o heteroarilo, estando los radicales cicloalquilo (C3-C7) y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre alquilo (C1-C6) y oxi; estando el radical heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro o -(CH2)p'-V30-Y3; estando el radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, alquenilo (C2-C6), heterocicloalquilo, arilo, ariloxi, aralquil-oxi, heteroarilo y -(CH2)p'-V31-Y3; V30 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-o un enlace covalente; V31 representa -O-, -S-, -SO2--C(O)-, -C(O)-O-, -N(RN)-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR'3-o un enlace covalente;

Y3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; RN representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6);

o bien Z3 representa un radical de la fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

**(Ver fórmula)**

13. Un compuesto según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Z3 representa un radical alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-carbonilo, alcoxi (C1-C6)carbonilo, alquil (C1-C6)-N(RN)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C7), arilo o heteroarilo, estando los radicales arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

15 14. Un compuesto según la reivindicación 13, caracterizado porque el radical heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo y -(CH2)p'-V30-Y3; el radical arilo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: nitro y -(CH2)p'-V31 -Y3; V30 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-o un enlace covalente; V31 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-o -SO2-; Y3 representa un radical alquilo (C1-C6); p y p' representan, independientemente, un número entero de 0 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

15. Un compuesto según la reivindicación 13, caracterizado porque Z3 representa un radical alquilo (C1-C6); o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

30 16. Un compuesto según la reivindicación 13, caracterizado porque Z3 representa un radical alquil (C1-C6)-carbonilo, alcoxi (C1-C6)-carbonilo o alquil (C1-C6)N(RN)-carbonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

17. Un compuesto según la reivindicación 13, caracterizado porque Z3 representa un heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo y -(CH2)p'-V30-Y3; V30 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-o un enlace covalente; Y3 representa un radical alquilo (C1-C6); p' representa un número entero de 0 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

18. Un compuesto según la reivindicación 17, caracterizado porque Z3 representa el radical tienilo, furilo, benzofurilo, benzotienilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, indolilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

19. Un compuesto según la reivindicación 13, caracterizado porque Z3 representa un radical cicloalquilo (C3-C7) o arilo, estando el radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: nitro o -(CH2)p'-V31-Y3; V31 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-o -SO2-; Y3 representa un radical alquilo (C1-C6); p' representa un número entero de 0 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

20. Un compuesto según la reivindicación 19, caracterizado porque el radical cicloalquilo (C3-C7) se elige entre ciclopentilo y ciclohexilo; el radical arilo es el radical fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

21. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R3 representa -C(O)-Z'3; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

22. Un compuesto según la reivindicación 21, caracterizado porque Z'3 representa un radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes de fórmula -(CH2)p"-V'3-Y'3; V'3 representa -O-; Y'3 representa un radical alquilo (C1-C6);

p" representa un número entero de 0 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

23. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R3 representa -C(O)-NH-Z"3 Z"3 representa un radical -(CH2)q A"3; A"3 representa un radical alquilo (C1-C6), fenilo o tienilo; estando los radicales alquilo y arilo opcionalmente sustituidos sustituyentes idénticos o diferentes de fórmula -V"3-Y"3; V"3 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-o un enlace covalente; Y"3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6);

con uno o varios

q representa un número entero de 0 a 1; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

24. Un procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula (I) según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se trata el compuesto de la fórmula general:

**(Ver fórmula)**

en la que A, X, R1, R2, R4 tienen el significado indicado en la reivindicación 1,

i) o bien por un aldehído de fórmula general R3CHO en la que R3 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, en presencia de un oxidante; ii) o bien por un cloruro de ácido de fórmula general R3COCl en la que R3 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, en presencia de un ácido; iii) o bien por un ácido carboxílico de fórmula general R3C(O)OH en la que R3 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, en presencia de un agente de acoplamiento seguido del tratamiento de la amida así formada por un ácido; iv) o bien por un derivado de cloroacetamida de fórmula general Z"3-NH-C(O)CH2Cl en la que Z"3 tiene el significado indicado anteriormente, en presencia de una base terciaria y de azufre.

25. Una composición farmacéutica que contiene, como principio activo, al menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 23, en asociación con un soporte farmacéuticamente aceptable.

26. La utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 23, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos de peso, los trastornos mentales, el dolor neuropático, los trastornos de la actividad sexual.

10 27. La utilización según la reivindicación 26, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos de peso tales como obesidad, caquexia y anorexia.

28. La utilización según la reivindicación 26, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos mentales tales como ansiedad y depresión.

29. La utilización según la reivindicación 26, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor neuropático.

30. La utilización según la reivindicación 26, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos de la actividad sexual tales como los trastornos de erección.