Nuevos agentes inhibidores de la proliferación y de la activación de transductores de señales y activadores de la transcripción (STATS).

Un compuesto que tiene una fórmula estructural seleccionada entre el conjunto que consiste en:**Fórmula**

Nuevos agentes inhibidores de la proliferación y de la activación de transductores de señales y activadores de la transcripción (STATS)

CAMPO DEL INVENTO

Se proporcionan en el presente texto unos compuestos y unas composiciones de piridina y su aplicación como agentes farmacéuticos destinados a su uso en el tratamiento de enfermedades tales como un cáncer.

ANTECEDENTES DEL INVENTO

Se conoce que la ruta de señalización Jak/STAT es activada en un cierto número de cánceres y de enfermedades inflamatorias. Cuando ha sido activado por medio de la fosforilación de un único residuo de tirosina, un STAT3 se dimeriza, se cambia de colocación (= transloca) al núcleo y sirve como un factor de transcripción que impulsa la regulación en sentido ascendente de un cierto número de genes proliferativos y promotores de la supervivencia, que incluyen a los de survivina, VEGF, Bcl-2 y Bcl-xL. Se conoce que estos productos génicos favorecen el crecimiento y la metástasis d e más 2 tipos de tumores y también están asociados con la promoción de diversos trastornos cutáneos proliferativos, que incluyen psoriasis, linfoma de células T y dermatitis atópica.

La inhibición de la fosforilación de los STAT3 en animales portadores de tumores conduce a la inducción de una muerte apoptótica de las células y, en modelos ortotópicos preclinicos de diversas enfermedades, a una reducción significativa en el tamaño de los tumores. Similarmente, en unas enfermedades cutáneas inflamatorias la inhibición de la fosforilación de los STAT3 conduce a la resolución de placas, costras y otras lesiones asociadas.

Aunque actualmente es deseable el desarrollo de unos agentes inhibidores de esta ruta, se han experimentado con resultados insatisfactorios una diversidad de enfoques de inhibición (tal como los de moléculas pequeñas, antisentido o ¡RNA).

El documento de solicitud de patente de los EE UU. US 26/58297 divulga unos compuestos que son útiles para modular una proliferación anormal de las células. El documento US 27/232668 divulga unos fármacos anticancerosos relacionados con el ácido cafeico, que están biodisponibles por vía oral, y el documento de solicitud de patente internacional WO 25/58829 divulga unos compuestos que están destinados al tratamiento de enfermedades proliferativas de las células.

SUMARIO DEL INVENTO

Se han encontrado unos nuevos compuestos de piridina y unas nuevas composiciones farmacéuticas que inhiben a un cáncer, juntamente con unos métodos de sintetizar y usar a los compuestos destinados a su uso en el tratamiento de enfermedades y condiciones mediadas por los STAT3 en un paciente por administración de los compuestos. Los compuestos pueden ser también ser aptos para su uso en el tratamiento de enfermedades y condiciones que son mediadas por los STAT5. Estos compuestos tienen una fórmula estructural seleccionada entre el conjunto que se compone de:

Los compuestos que aquí se describen poseen una útil actividad inhibidora de los STAT3 y pueden ser aptos para su uso en el tratamiento o la profilaxia de una enfermedad o condición en la que un STAT3 desempeña un cometido activo. Por consiguiente, en un aspecto amplio, se describen unas composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos del presente invento, juntamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable, así como unos métodos de producir y usar los compuestos y las composiciones.

Además, estos compuestos que aquí se presentan se pueden usar en la producción de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad o condición que es mejorada por la modulación de la activación de los STAT3 o de los STAT5, que se selecciona entre el conjunto que se compone de cánceres, condiciones angiogénicas proliferativas, trastornos cutáneos proliferativos, enfermedades del sistema nervioso central, trastornos inflamatorios y enfermedades autoinmunitarias.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

El precedente sumario así como la siguiente detallada de la forma preferida de realización del invento se comprenderá mejor cuando se lea en conjunción con los dibujos anejos. Deberá de entenderse, sin embargo, que el invento no está limitado a las disposiciones y a los arbitrios instrumentales precisas/os que aquí se muestran.

Para obtener una comprensión más completa del presente invento, y de las ventajas del mismo, se hace ahora referencia a las siguientes descripciones que se toman en conjunción con los dibujos anejos, en los que:

La Figura 1 consiste en unos datos de experimentación que muestran la inhibición de la fosforilación de los STAT3 por el compuesto del Ejemplo 1 en el linaje de células de tumor Colo357FG.

La Figura 2 proporciona un mapa de los datos que muestran la falta de supervivencia de las células del tumor cerebral U87 después de la administración de los compuestos del Ejemplo 2 y del Ejemplo 4.

La Figura 3 reproduce los datos que representan la inhibición del crecimiento de las células del cáncer de ovario SCOVE3 después de la administración de los compuestos del Ejemplo 2 y del Ejemplo 4.

La Figura 4 consiste en unos datos acerca del compuesto del Ejemplo 9, que inhibe constitutivamente la fosforilación con IL- 2 de los STAT-3 en linajes de células del tumor cerebral D54.

La Figura 5 es una representación esquemática de las rutas de señalización que conducen a una activación de los STAT y a una expresión génica mediada por los STAT.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Los compuestos aquí presentados tienen una fórmula estructural seleccionada entre el conjunto que se compone de

El concepto de sales farmacéuticamente aceptables, como se usa en el presente contexto, se refiere a unas sales 5 de compuestos de este Invento, que son sustanclalmente no tóxicas para organismos vivos. Unas típicas sales farmacéuticamente aceptables Incluyen a las sales que se han preparado por la reacción de un compuesto de este invento con un ácido inorgánico u orgánico, o con una base orgánica, dependiendo de los sustltuyentes que estén presentes en los compuestos del invento.

Unos ejemplos de ácidos inorgánicos que se pueden usar para preparar sales farmacéuticamente aceptables 1 incluyen: ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrlco, ácido fosforoso y otros similares. Unos ejemplos de ácidos orgánicos que se pueden usar para preparar unas sales farmacéuticamente aceptables incluyen: unos ácidos mono- y dicarboxílicos allfátlcos, tales como ácido oxálico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácido succínico, unos ácidos alcanoicos sustituidos con fenllo y con heteroátomos, unos ácidos sulfúricos alifáticos y aromáticos, y otros similares. Unas sales farmacéuticamente aceptables que se 15 preparan a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos incluyen, por lo tanto, las sales hldrocloruro, hldrobromuro, nitrato, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfato, fosfato, monohidrógenofosfato, dlhldrógenofosfato, metafosfato, pirofosfato, hidroyoduro, hidrofluoruro, acetato, propionato, formlato, oxalato, cltrato, lactato, p-toluenosulfonato, metanosulfonato, maleato, y otros similares. Otras sales apropiadas son conocidas por una persona que posee experiencia ordinaria en la especialidad.

Unas apropiadas sales farmacéuticamente aceptables se pueden formar también haciendo reaccionar los agentes del invento con una base orgánica tal como metllamlna, etllamlna, etanolamina, Usina, ornltlna y otras similares. Otras sales apropiadas son conocidas por una persona que posee experiencia ordinaria en la especialidad.

Unas sales farmacéuticamente aceptables Incluyen las sales que se forman entre unos grupos de carboxilato o sulfonato que se encuentran en algunos de los compuestos de este Invento y unos cationes Inorgánicos tales como 25 los de sodio, potasio, amonio o calcio, o unos cationes orgánicos, tales como los de isopropllamonlo, trlmetilamonio, tetrametllamonio e imidazolinio.

Se deberá reconocer que el anión o catión particular que forma parte de cualquiera de las sales de este invento no es crítico, siempre y cuando que la sal, como un conjunto, sea farmacológicamente aceptable y siempre y cuando que el anión o catión no contribuya con cualidades o efectos ¡ndeseadas/os. Además, son conocidas por los

expertos en la especialidad unas adicionales sales farmacéuticamente aceptables, y éstas se pueden usar dentro del alcance del Invento. Unos ejemplos adicionales de sales farmacéuticamente aceptables y de sus métodos de preparación y uso se presentan en la referencia Pharmaceutlcal Salts: Properties, Selectlon and Use - A Handbook 22) [Sales farmacéuticas, propiedades, selección y uso - un... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene una fórmula estructural seleccionada entre el conjunto que consiste en:

2. El compuesto que se ha citado en la reivindicación 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula estructural:

O CH3

3. El compuesto que se ha citado en la reivindicación 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula estructural:

4. El compuesto que se ha citado en la reivindicación 1, destinado al uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el conjunto que consiste en cánceres, condiciones angiogénicas proliferativas, trastornos 1 cutáneos proliferativos, enfermedades del sistema nervioso central, trastornos inflamatorios y enfermedades autoinmunitarias.

5. El compuesto destinado al uso que se ha citado en la reivindicación 4, en donde el compuesto tiene la fórmula estructural:

6. El compuesto destinado al uso que se ha citado en la reivindicación 4, en donde dicho cáncer se selecciona entre el conjunto que consiste en leucemia, leucemia dependiente de HTLV-1, eritroleucemia, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, leucemia de linfocitos granulares grandes, linfoma, linfoma de Burkitt, micosis fungoides, linfoma de células T cutáneas, linfoma no de Hodgkins, linfoma anaplásico de células grandes, cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, gliomas de alto grado, metástasis cerebrales, cáncer de piel, cáncer de colon, síndrome mielodisplásico y mieloma múltiple.

7. El compuesto destinado al uso que se ha citado en la reivindicación 4, en el que dicha condición angiogénica proliferatlva se selecciona entre el conjunto que se compone de telanglectaslas, angiomas venosos, hemangioblastomas y pollcltemla vera.

8. El compuesto destinado al uso que se ha citado en la reivindicación 4, en el que dicho trastorno cutáneo proliferativo se selecciona entre el conjunto que consiste en dermatitis tópica, psoriasis y rosácea.

9. El compuesto destinado al uso que se ha citado en la reivindicación 4, en el que dicho trastorno cutáneo proliferativo es psoriasis.

1. El compuesto destinado al uso que se ha citado en la reivindicación 4, en el que dicha enfermedad del sistema nervioso central se selecciona entre el conjunto que se compone de esclerosis múltiple y leucoencefalopatía multlfocal progresiva.

11. El compuesto destinado al uso que se ha citado en la reivindicación 4, en el que dicho trastorno inflamatorio se selecciona entre el conjunto que se compone de osteoartritis, artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa.

12. El compuesto destinado al uso que se ha citado en la reivindicación 4, en el que dicha enfermedad autolnmunltaria es lupus.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha citado en la reivindicación 1, conjuntamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. La composición farmacéutica que se ha citado en la reivindicación 13, en donde dicha composición farmacéutica es una composición farmacéutica tópica.

15. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto que se ha citado en la reivindicación 2, conjuntamente con un vehículo aceptable farmacéuticamente.

16. La composición farmacéutica que se ha citado en la reivindicación 15, en donde dicha composición farmacéutica es una composición farmacéutica tópica.