Nuevo derivado de pirazol-3-carboxamida que tiene actividad antagonista del receptor 5-HT2B.

Un compuesto de la siguiente fórmula general (I) o su sal farmacéuticamente aceptable,

[en la que,

A es un anillo de 3 a 8 miembros y contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N;

R1 es un grupo alquilo C1-C6 o un grupo haloalquilo C1-C6;

R2 es un grupo bicíclico insaturado, que puede ser sustituido por R4;

R3 es un átomo de hidrógeno o de halógeno;

R4 es un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, OH, OR1A, halógeno, -(CH2)aOH, CO2H, CONH2, CONHR1A, CONHR1AR1A, CN, COR1A, NH2, NHR1A, NR1AR1A, NHCOR1A, SR1A, SOR1A, SO2R1A, SO2NH2,

SO2NHR1A, SO2NR1AR1A o NHSO2R1A; cuando R4 tiene dos R1A, pueden ser el mismo o diferente o R1A puede combinarse con el otro R1A;

R5 es un grupo alquilo C1-C6, -(CH2)aOH, -(CH2)aOR1B, halógeno, CONH2, CONHR1BR1B, COR1B, SO2R1B, - OCH2CH2NR1BR1B o un grupo haloalquilo C1-C6; cuando p es plural, R5 puede ser igual o diferente o R5 puede combinarse con el otro R5;

R1A y R1B son cada uno independientemente un grupo alquilo C1-C6 o un grupo haloalquilo C1-C6; a es 0, 1 o 2; n es 1 o 2; y

p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5].

Nuevo derivado de pirazol-3-carboxamida que tiene actividad antagonista del receptor 5–HT2B

Campo de la técnica La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirazol-3-carboxamida. Los compuestos de la presente invención son compuestos útiles como antagonistas selectivos del receptor 5–HT2B y son útiles para la prevención o tratamiento de diversas enfermedades relacionadas con este receptor. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende los derivados anteriores.

Técnica anterior

La serotonina (5–hidroxitriptamina) que se descubrió por primera vez en1948 es uno de los neurotransmisores y es uno de los derivados de la triptamina, que están distribuidos con una concentración alta en el área hipotalámica, el ganglio basal, el núcleo del rafe medular y así sucesivamente. La serotonina es una sustancia química contenida en animales, incluyendo seres humanos, y se biosintetiza a partir de triptófano. Aproximadamente 10 mg de serotonina se encuentran en seres humanos y la mayor parte de ellos se distribuye a células cromafines en la mucosa del intestino delgado. La serotonina sintetizada en el presente documento actúa sobre el músculo, tal como el intestino, y se relaciona altamente con la motilidad del tracto gastrointestinal. La serotonina también se encuentra en el sistema nervioso central y contribuye a actividades mentales en seres humanos. Se está prestando mucha atención a los efectos notificados de la serotonina desde en la vida cotidiana a los trastornos mentales tales como la depresión y la neurosis. En los últimos años, los medicamentos curativos contra estas enfermedades se han desarrollado mediante el uso de los medicamentos actúan sobre la serotonina.

Por otro lado, la serotonina es uno de los receptores acoplados a la proteína G principalmente en el sistema nervioso central. La serotonina se clasifica en 7 familias de 55–HT1 a 5–HT7 y se reconocen 14 subtipos. Aunque se han continuado las investigaciones farmacológicas sobre cada subtipo (literatura no patente 1) , se encuentran tres subtipos, 5–HT2A, 5–HT2B y 5– HT2C, en la familia de 5–HT2. Adicionalmente se han notificado que varios efectos farmacológicos sobre el receptor de 5–HT2B son útiles para la prevención o el tratamiento de diversas enfermedades.

En general, se ha descubierto que los antagonistas del receptor 5–HT2B son útiles para la prevención o tratamiento de diversas enfermedades, incluyendo migraña, dolor inflamatorio, dolor nociceptivo, fibromialgia, lumbalgia crónica, dolor visceral, enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE) , estreñimiento, diarrea, trastorno gastrointestinal funcional, síndrome del intestino irritable (en lo sucesivo denominado SII para abreviar) . La definición y los criterios se describen en ROME III, literatura no patente 2) , asma, osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, glomerulonefritis, nefritis, dermatitis, hepatitis, vasculitis, isquemia renal, ictus cerebral, infarto de miocardio, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer, obstrucción reversible de las vías respiratorias, síndrome de enfermedad respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , hipertensión pulmonar (HP) , neumonía intersticial idiopática, bronquitis, fibrosis hepática, alveolitis fibrosante criptogénica, esclerosis múltiple, depresión, ansiedad y obesidad. (literaturas no patente 3 a 7)

Además, con respecto a los receptores 5–HT2B, se sabe que la relación de dicho receptor con el aparato digestivo y la arteria pulmonar se basa en los experimentos usando los inhibidores selectivos de 5–HT2B.

En cuanto al papel del aparato digestivo, los antagonistas de los receptores 5–HT2B son útiles para el SII en base a la depresión de la contracción intestinal humana mediante estimulación eléctrica (literatura de patentes 1) . Se describe que los antagonistas de 5–HT2B son eficaces para el tratamiento del trastorno intestinal funcional basado en la contracción intestinal en ratas mediante estimulación de la serotonina (bibliografía de patentes 2) . Además, la reducción del umbral del dolor contra la distensión colónica se notificó en ratas tratadas con ácido 2, 4, 6trinitrobenceno sulfónico (denominado en lo sucesivo en el presente documento TNBS) , que se considera un modelo de hipersensibilidad visceral (literatura no patente 8) .

Adicionalmente, los antagonistas de 5–HT2B deprimieron el peso de la defecación creciente por estrés en el modelo de defecación inducida por el estrés en ratas generalmente considerado como un modelo de SII, que puede confirmarse que es útil para el SII con predominio de diarrea. Además, cuando el estrés se produce en ratas, la respuesta de dolor aumenta frente a la distensión colónica, los agonistas de 5–HT2B suprimen el aumento de la respuesta al dolor.

En cuanto al papel en la arteria pulmonar, se describe que el receptor 5–HT2B se refiere a mejorar el modelo de ratones crónicamente hipóxico de hipertensión pulmonar, los compuestos antagonistas de 5–HT2B son eficaces para el tratamiento de la hipertensión pulmonar (literatura no patente 9) . Se ha informado de que los antagonistas selectivos de 5–HT2B mostraron reducción de la presión arterial en el estudio de fase II temprano frente a pacientes con hipertensión pulmonar, junto con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) en el ensayo doble ciego usando placebo como una referencia (literatura no patente 10) en él se ha confirmado la seguridad y utilidad de los antagonistas selectivos de 5–HT2B en seres humanos.

Lista de citas LITERATURA DE PATENTES

Literatura de patente 1: Panfleto de publicación internacional 02/056010 Literatura de patente 2: Publicación de solicitud de patente japonesa no examinada (traducción de solicitud PCT) Nº 1997 – 510216

LITERATURA NO PATENTE

Literatura no patente 1: Phamacol. Rev.1994, 46, 157 – 203 Literatura no patente 2: Drossman y col., Journal of Gastrointestinal and Liver Diseases (2006) Vol.15 (3) , 237 – 241 Literatura no patente 3: Johnson KwCephalalgia 23 (2) : 117 – 23 (2003) Literatura no patente 4: Allman JM y col., TRENDS In Cognitive Sciences 9 (8) : 367 – 373 (2005) Literatura no patente 5: Borman RA y col., Br J Pharmacol. 135 (5) :114, 4 – 51 (2002) Literatura no patente 6: Beattie DT y col., Br J Pharmacol. 143 (5) :549 – 60 (2004) Literatura no patente 7: Kubera M y col., Psychiatr y Res. 30; 134 (3) :251 – 8 (2005) Literatura no patente 8: The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol.302, No.3, 1013 – 1022 (2002) ; 2) Pharmacology (2008) , 81 (2) , 144 – 150) ) Literatura no patente 9: Nature Medicine, 8 (10) :1129 – 1135, 2002 Literatura no patente 10: PRX–08066: EPIX Pharmaceuticals

Resumen de la invención Problema técnico El propósito de la presente invención es proporcionar un medicamento o composición farmacéutica que contiene compuestos con actividad antagonista selectiva del receptor 5–HT2B como ingredientes eficaces. Además, mediante afinidad selectiva alta por el receptor y reduciendo la relación a los otros receptores, reduciendo las diversas acciones desfavorables, a la que se refiere a actividad antagonista del receptor 5–HT2B, también es el objeto de la presente invención.

Solución al problema Los inventores de la presente invención con el fin de resolver dicho problema anterior descubrieron que nuevos derivados de pirazol-3-carboxamida que tienen la estructura química única muestran la actividad antagonista selectiva y fuerte contra el receptor 5– HT2B entre los subtipos de receptores de serotonina. Además, confirmaron que los derivados de pirazol-3-carboxamida nuevos han mejorado con eficacia el umbral del dolor visceral en modelos de SII inducido por TNBS. Por tanto, los derivados de 5–sustituida–1H–pirazol–3–carboxamida son útiles para la prevención o el tratamiento de enfermedades medidas por la estimulación del receptor anterior, tales como migraña, dolor inflamatorio, dolor nociceptivo, fibromialgia, lumbalgia crónica, dolor visceral, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) , estreñimiento, diarrea, trastorno gastrointestinal funcional, síndrome del intestino irritable (SII) , asma, artrosis, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, glomerulonefritis, nefritis, dermatitis, hepatitis, vasculitis, isquemia renal, ictus cerebral, infarto de miocardio, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer, obstrucción reversible de las vías respiratorias, síndrome de enfermedad... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la siguiente fórmula general (I) o su sal farmacéuticamente aceptable,

[en la que,

A es un anillo de 3 a 8 miembros y contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N; R1 es un grupo alquilo C1-C6 o un grupo haloalquilo C1-C6; R2 es un grupo bicíclico insaturado, que puede ser sustituido por R4; R3 es un átomo de hidrógeno o de halógeno; R4 es un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, OH, OR1A, halógeno, - (CH2) aOH, CO2H, CONH2,

NR1AR1A

CONHR1A, CONHR1AR1A, CN, COR1A, NH2, NHR1A, , NHCOR1A, SR1A, SOR1A, SO2R1A, SO2NH2, SO2NHR1A, SO2NR1AR1A o NHSO2R1A; cuando R4 tiene dos R1A, pueden ser el mismo o diferente o R1A puede combinarse con el otro R1A; R5 es un grupo alquilo C1-C6, - (CH2) aOH, - (CH2) aOR1B, halógeno, CONH2, CONHR1BR1B, COR1B, SO2R1B, -OCH2CH2NR1BR1B o un grupo haloalquilo C1-C6; cuando p es plural, R5 puede ser igual o diferente o R5 puede combinarse con el otro R5; R1A y R1B son cada uno independientemente un grupo alquilo C1-C6 o un grupo haloalquilo C1-C6; a es 0, 1 o 2; n es 1 o 2; y p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5].

2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe la reivindicación 1, en el que R2 20 es el siguiente Ar1, Ar2, Ar3 o Ar4,

[en las que,

R4 es el mismo como se describe en la reivindicación 1 y q es 0, 1, 2 o 3; Y es NH, NR6, O o S;

Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 y Z6 son cada uno independientemente N, C, CH o CR4 (1, 2 o 3 de Z1 a Z6 pueden representar un átomo de nitrógeno) ; y R6 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 alquilo C1-C6, un grupo hidroxilalquilo C1-C6, un grupo haloalcoxi C1-C6 alquilo C1-C6, un grupo dialquilamino C1-C6 alquilo C1-C6, un grupo monoalquilamino C1-C6 alquilo C1-C6, un grupo aminoalquilo C1-C6, un grupo ciclo C3-C8 alquilo C1-C6,

(dicho grupo ciclo C3-C8 alquilo C1-C6 puede ser sustituido con 1 o 2 grupos cada uno seleccionado independientemente de hidroxi, alcoxi C1-C6 y aciloxi C1-C6 y pueden tener S (azufre) , O (oxígeno) o NR1) , un grupo aminocarbonilalquilo C1-C6, un grupo monoalquilaminocarbonil C1-C6 alquilo C1-C6, un grupo dialquilaminocarbonil C1-C6 alquilo C1-C6, un grupo hidroxicarbonilalquilo C1-C6 o un grupo alquilsulfonilo C1-C6] [en la que,

R4 es el mismo como se describe en la reivindicación 1 y q es 0, 1, 2 o 3; y Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 y Z8 son cada uno independientemente N, C, CH o CR4 (1, 2 o 3 de Z1 a Z8 pueden representar un átomo de nitrógeno) ].

3. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en la reivindicación 2, en el que Ar1, Ar2, Ar3 o Ar4 se representan por la siguiente fórmula general:

[en las que,

R4 es el mismo como se describe en la reivindicación 1 y q es 0, 1, 2 o 3; R6 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; y (R4) q pueden sustituir uno de los dos anillos o ambos anillos].

4. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en la reivindicación 2, en el que el anillo A es morfolina, piperidina, pirrolidina o acetidina que se une en N; n es 1; p es 0, 1 o 2; y q es 0, 1 o 2.

5. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en la reivindicación 1, en el que el compuesto representado por la fórmula general (I) es seleccionado del grupo que consiste en 1-metil-N-[2- (morfolin-4-il) etil]-5- (quinolin-3-il) -1H-pirazol-3-carboxamida; 1-metil-5-{5-metil-1H-pirrolo[3, 2-b]piridin-2-il}-N-[2- (morfolin-4-il) etil]-1H-pirazol-3-carboxamida; 1-metil-N-[2- (morfolin-4-il) etil]-5-{1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-2-il}-1H-pirazol-3-carboxamida; 1-metil-N-[2- (morfolin-4-il) etil]-5-{7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-6-il}-1H-pirazol-3-carboxamida;

1-metil-N-[2- (morfolin-4-il) etil]-5-[5- (trifluorometil) -1H-pirrolo[3, 2-b]piridin-2-il]-1H-pirazol-3-carboxamida; 1-metil-5-{5-metil-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-2-il}-N-[2- (morfolin-4-il) etil]-1H-pirazol-3-carboxamida; 5-{5-fluoro-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-2-il}-1-metil-N-[2- (morfolin-4-il) etil]-1H-pirazol-3-carboxamida; 5-{5-ciano-1H-pirrolo[3, 2-b]piridin-2-il}-1-metil-N-[2- (morfolin-4-il) etil]-1H-pirazol-3-carboxamida; 5-{6-fluoro-1H-pirrolo[3, 2-b]piridin-2-il}-1-metil-N-[2- (morfolin-4-il) etil]-1H-pirazol-3-carboxamida;

1-metil-N-[2- (morfolin-4-il) etil]-5-{5H-pirrolo[2, 3-b]pirazin-6-il}-1H-pirazol-3-carboxamida; 5-{5-ciano-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-2-il}-1-metil-N-[2- (morfolin-4-il) etil]-1H-pirazol-3-carboxamida; 5-{5-fluoro1-metil-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-2-il}-1-metil-N-[2- (morfolin-4-il) etil]-1H-pirazol-3-carboxamida; N-[2- (3, 3-difluoroacetidin-1-il) etil]-5- (5-fluoro-1H-indol-2-il) -1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida; N-[2- (acetidin-1-il) etil]-5- (5-fluoro-1H-indol-2-il) -1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;

1-metil-5- (2-metil-1H-indol-5-il) -N-[2- (morfolin-4-il) etil]-1H-pirazol-3-carboxamida; 5- (1, 2-dimetil-1H-indol-5-il) -1-metil-N-[2- (morfolin-4-il) etil]-1H-pirazol-3-carboxamida;

5. [1- (2-metoxietil) -1H-indol-3-il]-1-metil-N-[2- (morfolin-4-il) etil]-1H-pirazol-3-carboxamida; 5- (4-acetamido-1H-indol-2-il) -1-metil-N-[2- (morfolin-4-il) etil]-1H-pirazol-3-carboxamida; 5-{imidazo[1, 2-a]piridin-2-il}-1-metil-N-[2- (morfolin-4-il) etil]-1H-pirazol-3-carboxamida; 5-{6-fluoroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il) -1-metil-N-[2- (morfolin-4-il) etil]-1H-pirazol-3-carboxamida;

5-{7-fluoroimidazo[1, 2-a]piridin-2-il}-1-metil-N-[2- (morfolin-4-il) etil]-1H-pirazol-3-carboxamida; 5-{6-cianoimidazo[1, 2-a]piridin-2-il}-1-metil-N-[2- (morfolin-4-il) etil]-1H-pirazol-3-carboxamida; N-[2- (3, 3-difluoroacetidin-1-il) etil]-1-metil-5- (quinolin-3-il) -1H-pirazol-3-carboxamida; N-[2- (3, 3-difluoroacetidin-1-il) etil]-1-metil-5-{1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-2-il}-1H-pirazol-3-carboxamida; y 5-{7-cianoimidazo[1, 2-a]piridin-2-il}-1-metil-N-[2- (morfolin-4-il) etil]-1H-pirazol-3-carboxamida.

6. Un intermedio del compuesto descrito en la reivindicación 1, que se representa por la fórmula general (1A) :

[en la que, cada descripción es la misma como se describe en la reivindicación 1].

7. Un agente preventivo o terapéutico para su uso en enfermedades en las que están implicados los receptores 5– HT2B,

en el que el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en una cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación 5, es un ingrediente eficaz.

8. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en una cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación 5, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Una composición farmacéutica para su uso en la prevención o el tratamiento de una condición de enfermedad mediada por los receptores 5–HT2B, en un sujeto mamífero, que comprende una cantidad eficaz del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en una cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación 5, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto como se describe en una cualquiera de la 25 reivindicación 1 a la reivindicación 5, que comprende adicionalmente otro agente farmacológicamente activo.

11. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en una cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación 5, para su uso en la prevención o el tratamiento de migraña, dolor inflamatorio, dolor nociceptivo, fibromialgia, lumbalgia crónica, dolor visceral, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) , estreñimiento, diarrea, trastorno gastrointestinal funcional, síndrome del intestino irritable, asma, artrosis, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, glomerulonefritis, nefritis, dermatitis, hepatitis, vasculitis, isquemia renal, ictus cerebral, infarto de miocardio, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer, obstrucción reversible de las vías respiratorias, síndrome de enfermedad respiratoria del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , hipertensión pulmonar (HP) , neumonía intersticial idiopática, bronquitis, fibrosis hepática, alveolitis fibrosante criptogénica, esclerosis múltiple, depresión, ansiedad u obesidad.

12. Un uso del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en una cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación 5, para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de migraña, dolor inflamatorio, dolor nociceptivo, fibromialgia, lumbalgia crónica, dolor visceral, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) , estreñimiento, diarrea, trastorno gastrointestinal funcional, síndrome del intestino irritable, asma, artrosis, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, glomerulonefritis, nefritis, dermatitis,

hepatitis, vasculitis, isquemia renal, ictus cerebral, infarto de miocardio, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer, obstrucción reversible de las vías respiratorias, síndrome de enfermedad respiratoria del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , hipertensión pulmonar (HP) , neumonía intersticial idiopática, bronquitis, fibrosis hepática, alveolitis fibrosante criptogénica, esclerosis múltiple, depresión, ansiedad u obesidad.