NUEVO METODO PARA LA PREPARACION DE ACIDO 6-(3-(1-ADAMANTIL)-4-METOXIFENIL)-2-NAFTOICO.

Método para preparar ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico de fórmula (I):

Nuevo método para la preparación de ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico.

La presente invención se refiere a un nuevo método para la fabricación de ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico de fórmula (I):

un agente retinoide local anti-acné, usado en composiciones farmacéuticas, en particular para el tratamiento de ciertos tipos de acné.

El compuesto de fórmula (I) se describe en particular en la patente EP 0 199 636. La Patente EP 0 199 636 describe la preparación de este compuesto de acuerdo con el siguiente Esquema 1:

Esquema 1

En este método, se convierte 2-(1-adamantil)-4-bromoanisol, en una primera etapa (a), en su compuesto de organomagnesio, después en su compuesto de organocinc por la acción de cloruro de cinc (ZnCl₂) y después se acopla con 6-bromonaftoato de metilo. Esta reacción se cataliza con un metal de transición (paladio o níquel) o uno de sus complejos con diversas fosfinas. Por lo tanto, la síntesis de ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico de fórmula (I), como se describe en la patente EP 0 199 636 (Esquema 1), se realiza en tres etapas con un rendimiento del 63%, a partir de 2-adamantil-4-bromoanisol.

Una de las desventajas de esta reacción es la formación de impurezas. Una de estas impurezas se produce a partir de la reacción del compuesto de organocinc generado "in situ" con 2-adamantil-4-bromoanisol para dar 3,3'-di(1-adamantil)-4,4'-dimetoxi-1,1'-bifenilo que tiene la siguiente estructura:

También se forma otra impureza mediante la transferencia del compuesto de cinc de 2-(1-adamantil)-4-bromoanisol a 6-bromonaftoato de metilo y la reacción de este nuevo compuesto de cinc con 6-bromonaftoato de metilo para dar el producto de dimerización que tiene la estructura:

Este producto conduce, después de la saponificación (etapa (b)) y la acidificación (etapa (c)), a la siguiente impureza:

Una tercera impureza se forma durante la hidrólisis del medio de reacción. De hecho, durante esta hidrólisis, el compuesto de organocinc sin reaccionar de 2-(1-adamantil)-4-bromoanisol genera la impureza que tiene la siguiente estructura:

En una fase industrial, estas impurezas son difíciles de eliminar del producto final y la mayor parte de las veces requieren volverse a procesar por recristalización.

Además, algunos catalizadores tales como cloruro de [1,2-bis(difenilfosfino)etano]níquel (NiCl₂(dppe)) deben prepararse por separado, añadiendo una etapa a este método.

Durante la reacción de acoplamiento en la etapa (a), el grupo funcional ácido está protegido en forma de éster metílico. Este grupo funcional ácido debería regenerarse. Por lo tanto, en una segunda etapa (b), se saponifica 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoato de metilo por tratamiento con una base tal como hidróxido sódico (NaOH) o hidróxido potásico (KOH) a reflujo en un alcohol tal como metanol.

Acidificando el medio de reacción con ácido clorhídrico, se obtiene ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico en una tercera etapa (c). También debería indicarse que en este método, el éster metílico del ácido 6-bromo-naftoico debe prepararse en una etapa a partir del ácido correspondiente. Por lo tanto, puede observase que el método de la técnica anterior es complejo y no es completamente satisfactorio.

En este contexto, uno de los objetos de la presente invención es proporcionar un método para preparar ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico, que es mucho más simple y más económico. El método de acuerdo con la invención debería ser más adecuado para una producción a escala industrial, más particularmente en términos de coste y cumplimiento con las Buenas Prácticas de Fabricación. Uno de los objetivos de la invención es proporcionar un nuevo método para preparar el compuesto (I) que no requiera desprotección en la etapa final del grupo funcional ácido, evitando la formación de las impurezas que se han mencionado anteriormente y haciendo posible reducir el número de etapas de síntesis.

En este contexto, el objeto de la presente invención es un método para preparar ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxi-fenil]-2-naftoico de fórmula (I):

mediante una reacción de Suzuki de una sola etapa entre ácido 3-adamantil-4-metoxifenilborónico de fórmula (II):

y ácido 6-bromo-2-naftoico de fórmula (III):

El objeto de la invención es también el uso del compuesto (II), por un lado, y el uso del compuesto (III), por otro lado, para la preparación del compuesto de fórmula (I).

De acuerdo con el método de la invención, por lo tanto es posible acoplar en una sola etapa la parte de (1-adamantil)fenilo y la parte de naftilo de ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico.

La preparación de ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico, de acuerdo con el método de la invención, se ilustra en el Esquema 2 a continuación:

Esquema 2

La preparación de ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico (I) se realiza mediante la reacción de Suzuki entre ácido 3-adamantil-4-metoxifenilborónico (II) (preparado en particular de acuerdo con un método similar al descrito en las solicitudes de patente WO 02/072009 A2 y WO 03/011808 A1) y el ácido 6-bromo-2-naftoico (III) disponible en el mercado. La preparación de ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico de fórmula (I) como se describe mediante este nuevo método de acuerdo con el Esquema 2 se realiza en dos etapas a partir de 2-(1-adamantil)-4-bromoanisol (IV) (preparado por ejemplo de acuerdo con el documento EP 0 199 636), con un rendimiento que es mucho mayor que el obtenido con el método de la técnica anterior. Como se muestra mediante el ejemplo que se indica a continuación, el rendimiento del método de acuerdo con la invención puede ser del orden del 95% o más.

En el contexto de la invención, la reacción de Suzuki se realiza mediante el acoplamiento entre los compuestos (II) y (III) en presencia de un catalizador de paladio y una base, en un disolvente polar, seguido de un tratamiento ácido.

Típicamente, la reacción de Suzuki puede realizarse en presencia de un catalizador de paladio tal como acetato de paladio (II), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0), paladio sobre carbón activado o dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paladio (II), en un disolvente aprótico polar (por ejemplo acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dimetoxietano o tetrahidrofurano), un disolvente prótico polar (por ejemplo n-propanol, i-propanol) o una mezcla de estos disolventes con agua. El volumen de disolvente usado será entre 7 y 13 veces la cantidad de ácido 6-bromo-2-naftoico (III) usado y el volumen de agua usado será entre 7 y 13 veces la cantidad de ácido 6-bromo-2-naftoico (III).

Ventajosamente, el catalizador de paladio puede contener un ligando elegido entre: una trifenilfosfina, una tri-o-tolil-fosfina, una tri-m-tolilfosfina o una tri-p-tolilfosfina. Los catalizadores particularmente preferidos son acetato de paladio (II) y paladio sobre carbono que hace posible obtener una cinética de reacción particularmente rápida. Puede usarse ventajosamente acetato de paladio (II) junto con un ligando de tipo 2-(diciclohexilfosfino)-bifenilo (J.P. Wolfe et al., J. Am. Chem. Soc, 1999, 121, 9550-9561).

Estos catalizadores también pueden encapsularse, tal como por ejemplo los catalizadores de Pd de tipo EnCat^TM....

1. Método para preparar ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico de fórmula (I):

por una reacción de Suzuki entre ácido 3-adamantil-4-metoxifenilborónico de fórmula (II):

y ácido 6-bromo-2-naftoico de fórmula (III):

2. Método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que la reacción de Suzuki se realiza por acoplamiento entre los compuestos (II) y (III) en presencia de un catalizador de paladio y una base, en un disolvente polar, seguido de un tratamiento ácido.

3. Método de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado por que el catalizador se elige entre acetato de paladio (II), paladio sobre carbón activado, dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y los complejos de paladio que contienen un ligando de fosfina, tales como tetraquis(trifenilfosfina)paladio.

4. Método de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado por que el ligando de fosfina se elige entre 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo, trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, tri-m-tolilfosfina o tri-p-tolilfosfina.

5. Método de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado por que el catalizador es acetato de paladio (II) o paladio sobre carbón activado.

6. Método de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado por que el catalizador es acetato de paladio (II) en presencia del ligando 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo.

7. Método de acuerdo con una de las reivindicaciones 2 a 6, caracterizado por que la reacción es una base inorgánica elegida entre carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de cesio, hidróxido sódico o hidróxido potásico, o una amina terciaria elegida entre trietilamina y diisopropiletilamina.

8. Método de acuerdo con una de las reivindicaciones 2 a 7, caracterizado por que el disolvente polar se elige entre acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dimetoxietano, tetrahidrofurano, n-propanol, i-propanol o una mezcla de estos disolventes con agua.

9. Método de acuerdo con una de las reivindicaciones 2 a 8, caracterizado por que el acoplamiento se realiza a una temperatura en el intervalo de 60 a 110ºC, de 30 minutos a 24 horas, en una atmósfera inerte de argón o nitrógeno.

10. Método de acuerdo con una de las reivindicaciones 2 a 9, caracterizado por que el tratamiento ácido se realiza con ácido clorhídrico.

11. Uso de ácido 3-adamantil-4-metoxifenilborónico de fórmula (II)

para la preparación de ácido 6-[3-'(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico de fórmula (I):

12. Uso de ácido 6-bromo-2-naftoico de fórmula (III):

para la preparación de ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico de fórmula (I):

mediante una reacción de acoplamiento de Suzuki.

13. Método de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por que el volumen de disolvente usado es entre 7 y 13 veces la cantidad de ácido 6-bromo-2-naftoico (III) usado y el volumen de agua usado es entre 7 y 13 veces la cantidad de ácido 6-bromo-2-naftoico (III) usado.