Nuevo derivado de sulfonamida de ácido malónico y uso farmacéutico del mismo.

Un derivado de sulfonil malonamida representado por la siguiente fórmula (II) **Fórmula**

donde R2 es 2-naftilo,

trans-β-estirilo, fenetilo, 3-fenoxipropilo o 4-fenilbutilo;

uno de R13 y R14 es un átomo de hidrógeno, y el otro es isopropilo, isobutilo, neopentilo, alilo, -CH1-R16 donde R16 escicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido o -CO-NR5R6 (donde R5 y R6 soniguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6, arilo opcionalmente sustituido o heteroariloopcionalmente sustituido, o R5 y R6 opcionalmente forman amino cíclico opcionalmente sustituido junto con un átomode nitrógeno unido al mismo),

-(CH2)2-R16' (donde R16' es ciano o Alcoxi C1-6), o -(CH2)n-Ar2 (donde n es un número entero de 1 a 3, y Ar2 es fenilosustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido), o R13 y R14 opcionalmente forman, junto con un átomo de carbonounido al mismo, la siguiente fórmula**Fórmula**

yR15 es di(alquil C1-6)amino o la siguiente fórmula **Fórmula**

donde Z es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o trifluorometilo, Y es un átomo de nitrógeno o CH, R17 esetilo, isopropilo o 3-pentilo, siempre que cuando Y es un átomo de nitrógeno, después Z es un átomo de hidrógeno,o una sal aceptable para uso farmacológico del mismo.

Nuevo derivado de sulfonamida de ácido malónico y uso farmacéutico del mismo Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a un derivado de sulfonil malonamida que es un ligando para un recetor tipo 2 de angiotensina (de aquí en adelante indicado como receptor AT2) , que preferiblemente tiene una acción agonista en el receptor AT2, y un agente farmacéutico que contiene el mismo.

[Antecedentes de la invención]

Biológicamente, el angiotensinógeno se convierte a través de renina en angiotensina I, que posteriormente se convierte en angiotensina II (AngII) mediante la conversión de enzimas tal como la enzima de conversión de angiotensina (ACE) y similares in vivo, la AngII resultante tiene una acción fisiológica potente y pleiotrópica.

Como los receptores de AngII, se han identificado el receptor de angiotensina tipo 1 (de aquí en adelante indicado como receptor AT1) y el receptor AT2. Se ha entendido generalmente que las acciones convencionalmente bien conocidas de AngII tal como efecto presor sobre la presión arterial, vasoconstricción y otros efectos están mediados principalmente por los receptores AT1 clásicos. Por otro lado, los roles fisiológicos del receptor AT2 han sido revelado rápidamente en los últimos años. La acción a través del receptor AT2 se opone sobre todo al efecto mediado por el receptor AT1 en un número de células y tejidos y el receptor AT2 actúa principalmente hacia la prevención del avance de enfermedades en el transcurso de la aparición y el desarrollo, como lo demuestran sus efectos antiproliferativos, antihipertróficos y antihipertensivos, la promoción de apoptosis, la inhibición de la producción de matriz extracelular y similares. Si bien el receptor AT2 está altamente expresado en un amplio rango en la vida fetal, el nivel de expresión disminuye rápidamente después del nacimiento. Sin embargo, se ha conocido que la reexpresión específica del tejido de AT2 en condiciones patológicas, tales como la lesión vascular, remodelado cardiovascular después de un infarto de miocardio y similares, de ese modo la importancia del receptor AT2 implicado en la prevención de la aparición y avance de varias enfermedades está atrayendo mucha atención.

Acciones farmacológicas previstas generalmente a través de la activación del receptor AT2 han sido informadas en varios documentos, incluyendo un documento de Gasparo et al. (ver referencia no patente 1) . Por lo tanto, una variedad de efectos terapéuticos o preventivos en varias enfermedades podría esperarse como uso farmacéutico de agonista del receptor AT2. Como sus enfermedades diana, se consideran varios grupos de trastornos que involucran el sistema renina-angiotensina-aldosterona (de aquí en adelante indicada como RAAS) , tales como enfermedades metabólicas, enfermedades cardiovasculares y similares, accidente cerebrovascular, enfermedad renal, enfermedad cardiaca, hipertensión, diabetes, síndrome metabólico y similares se pueden dar como ejemplos.

Como agonista del receptor AT2 no peptídico, hasta ahora han sido divulgados compuestos de 3-fenil-2-tiofeno sulfonamida o bifenil sulfonamida (ver referencias no patente 2, 3, referencias patente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9) . Sin embargo, los compuestos descritos en estas referencias no patente y referencias patente se caracterizan por una combinación de una estructura de bisarilo y un grupo sulfonamida y similares, y un derivado de sulfonil malonamida no está claramente indicado o sugerido.

Si bien los derivados de sulfonil malonamida son conocidos como herbicidas (véase referencia patente 10) , todos ellos son derivados de sulfonil malonamida no sustituidos, y no se hace referencia a un agonista del receptor AT2 para un derivado de sulfonil malonamida que tiene un sustituyente en la posición 2 de la estructura malonamida.

Los agonistas de los receptores AT2 reportados hasta los tiempos actuales no han sido confirmados con respecto a la selectividad respecto de otras moléculas diana, propiedad farmacocinética y/o seguridad. Además, ninguno de los compuestos exitosamente disponibles o en desarrollo como un producto farmacéutico se ha dado a conocer sobre la base del mecanismo de acción agonista en los receptores AT2 .

Referencia no patente 1: Pharmacol. Rev., 52, 415-472 (2000)

Referencia no patente 2: J. Med. Chem., 47, 5995-6008 (2004)

Referencia no patente 3: J. Med. Chem., 49, 7160-7168 (2006)

Referencia patente 1: W002/096883

Referencia patente 2: W006/109058

Referencia patente 3: W003/064414

Referencia patente 4: W004/046128

Referencia patente 5: W004/046137

Referencia patente 6: W004/085420 Referencia patente 7: W006/109056 Referencia patente 8: W006/109058 Referencia patente 9: W004/046141

Referencia patente 10: Patente de la India No. 178290

Divulgación de la invención Problemas que deben ser resueltos por la invención Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar un nuevo ligando, preferiblemente un agonista nuevo, para un receptor de AT2, que se espera como producto farmacéutico, para contribuir de ese modo al

desarrollo de métodos terapéuticos y/o preventivos para diversas enfermedades.

[Medios para resolver los problemas]

Los presentes inventores han descubierto que un cierto tipo de derivado de sulfonil malonamida tiene una acción agonista en los receptores AT2 y condujeron estudios intensivos. Como resultado, han encontrado que un nuevo derivado de sulfonil malonamida que tiene una acción agonista selectiva y potente en el receptor AT2 se puede esperar como producto farmacéutico, lo que resultó en la terminación de la presente invención.

En consecuencia, la presente invención se refiere al siguiente derivado de sulfonil malonamida o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, y el uso de un ligando, agonista y similares que comprende el mismo.

En particular, la presente invención proporciona lo siguiente:

1. Un derivado de sulfonil malonamida representado por la siguiente fórmula (II)

uno de R13 yR14 es un átomo de hidrógeno, y el otro es isopropilo, isobutilo, neopentilo, alilo, -CH1-R16 donde R16 es cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido o -CO-NR5R6 (donde R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, o R5 y R6 opcionalmente forman amino cíclico opcionalmente sustituido junto con un átomo de nitrógeno unido al mismo) ,

- (CH2) 2-R16' (donde R16' es ciano o alcoxi C1-6) , o - (CH2) n-Ar2 (donde n es un número entero de 1 a 3, y Ar2 es fenilo sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido) , o R13 y R14 opcionalmente forman, junto con un átomo de carbono unido al mismo, la siguiente fórmula

R15 es di (alquil C1-6) amino o la siguiente fórmula

donde Z es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o trifluorometilo, Y es un átomo de nitrógeno o CH, R17 es etilo, isopropilo o 3-pentilo, siempre que cuando Y es un átomo de nitrógeno, después Z es un átomo de hidrógeno,

o una sal aceptable para uso farmacológico del mismo.

2. El derivado de sulfonil malonamida del punto 1, donde Ar2 para R13 o R14 es fenilo sustituido representado por la siguiente fórmula donde X es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, nitro, amino (excluyendo la sustitución en la posición orto) , -NHCOAr3, -NHCOOAr3, -NHCONHAr3, -NHSO2Ar3, -OAr3 (donde Ar3 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido) , -NHCOR18 (donde R18 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido, o heterociclo opcionalmente sustituido) , alcoxicarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, di (alquil C1-6) amino, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, o una sal aceptable para uso farmacológico del mismo.

3. El derivado de sulfonil malonamida del punto 1, que está representado por la siguiente fórmula (III)

donde R12, R17, Y y Z son como se define en el punto 1, uno de R39 yR20 es un átomo de hidrógeno, y el otro es isopropilo, isobutilo, neopentilo, alilo, ciclopropilmetilo o -CH2-Ar2, donde Ar2 es como se define en el punto 1, o una sal aceptable para uso farmacológico del mismo.

4. El derivado de sulfonil malonamida del punto 1, que está representado por la siguiente fórmula (IV)

donde n es un número entero de 1 a 3, Ar2 es como se define en el punto 1, o una sal aceptable para uso farmacológico del mismo.

5. El derivado de sulfonil malonamida... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de sulfonil malonamida representado por la siguiente fórmula (II)

uno de R13 yR14 es un átomo de hidrógeno, y el otro es isopropilo, isobutilo, neopentilo, alilo, -CH1-R16 donde R16 es cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido o -CO-NR5R6 (donde R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, o R5 y R6 opcionalmente forman amino cíclico opcionalmente sustituido junto con un átomo de nitrógeno unido al mismo) ,

- (CH2) 2-R16' (donde R16' es ciano o Alcoxi C1-6) , o - (CH2) n-Ar2 (donde n es un número entero de 1 a 3, y Ar2 es fenilo sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido) , o R13 y R14 opcionalmente forman, junto con un átomo de carbono unido al mismo, la siguiente fórmula R15 es di (alquil C1-6) amino o la siguiente fórmula donde Z es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o trifluorometilo, Y es un átomo de nitrógeno o CH, R17 es etilo, isopropilo o 3-pentilo, siempre que cuando Y es un átomo de nitrógeno, después Z es un átomo de hidrógeno,

o una sal aceptable para uso farmacológico del mismo.

2. El derivado de sulfonil malonamida de la reivindicación 1, donde Ar2 para R13 o R14 es fenilo sustituido 20 representado por la siguiente fórmula donde X es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, nitro, amino (excluyendo la sustitución en la posición orto) , -NHCOAr3, -NHCOOAr3, -NHCONHAr3, -NHSO2Ar3, -OAr3 (donde Ar3 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido) , -NHCOR18 (donde R18 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido,

cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido, o heterociclo opcionalmente sustituido) , alcoxicarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, di (alquil C1-6) amino, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, o una sal aceptable para uso farmacológico del mismo.

3. El derivado de sulfonil malonamida de la reivindicación 1, que está representado por la siguiente fórmula (III)

donde R12, R17, Y y Z son como se define en la reivindicación 1, uno de R39 yR20 es un átomo de hidrógeno, y el otro es isopropilo, isobutilo, neopentilo, alilo, ciclopropilmetilo o -CH2-Ar2, donde Ar2 es como se define en la reivindicación 1, o una sal aceptable para uso farmacológico del mismo.

4. El derivado de sulfonil malonamida de la reivindicación 1, que está representado por la siguiente fórmula (IV)

donde n es un número entero de 1 a 3, Ar2 es como se define en la reivindicación 1, o una sal aceptable para uso farmacológico del mismo.

5. El derivado de sulfonil malonamida de la reivindicación 4, donde Ar2 es fenilo sustituido representado por la siguiente fórmula donde Ar3 es como se define en la reivindicación 2, o una sal aceptable para uso farmacológico del mismo.

6. El derivado de sulfonil malonamida de la reivindicación 4, donde Ar2 es fenilo sustituido representado por la 15 siguiente fórmula donde Ar4 es 2-tienilo, 2-furilo, 4-piridilo, 3-piridilo, 2-piridilo o la siguiente fórmula metoxi, metilo o un átomo de cloro, R23 es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, y R24 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, metilo, amino, metoxi o ciano, y n es 1, o una sal aceptable para uso farmacológico del mismo.

7. El derivado de sulfonil malonamida de la reivindicación 1, que es un compuesto seleccionado de: N, N-dietil-2-{4-[ (2, 6-difluorobenzoil) amino) bencil}-N'- (2-naftilsulfoil) malonamida,

(2S) -2-[4- (benzoilamino) bencil]-N, N-dietil-N'- (2-naftilsulfonil) malonamida, (2S) -N, N-dietil-2-{4-[ (2-fluorobenzoil) amino]bencil}-N'- (2-naftilsulfonil) malonamida, (2S) -N, N-dietil-2-{4-[ (3-fluorobenzoil) amino]bencil}-N'- (2-naftilsulfonil) malonamida, (25) -N, N-dietil-2-{4-[ (2, 4-difluorobenzoil) amino]bencil) -N'- (2-naftilsulfonil) malonamida, (2S) -N, N-dietil-2-{4-[ (4-metilbenzoil) amino]bencil) -N'- (2-naftilsulfonil) malonamida, (2S) -N, N-dietil-N'- (2-naftilsulfonil) -2-{4- ( (2-tionil) amino]bencil}malonamida, (2S) -N, N-dietil-2-{4-[ (2-furoil) amino) bencil}-N '- (2-naftilsulfonil) malonamida, (2S) -2-{4-[ (2-amino-5-fluorobenzoil) amino]bencil}-N, N-dietil-N'- (2-naftilsulfonil) malonamida, (2S) -2- (4-[ (2-amino-6-fluorobenzoil) amino) bencil}-N, N-dietil-N'- (2-naftilsulfonil) malonamida, (2S) -N, N-dietil-N '- (2-naftilsulfonil) -2-{4- ( (2-piridilcarbonil) amino]bencil}malonamida, (2S) -2-{4-[ (2-amino-4-clorobenzoil) amino]bencil}-N, N-dietil-N'- (2-naftilsulfonil) malonamida, (2S) -2-{4-[ (2-aminobenzoil) amino]bencil}-N, N-dietil-N'- (2-naftilsulfonil) malonamida, (2S) -2- (4-[ (2-amino-5-clorobenzoil) amino]bencil}-N, N-dietil-N'- (2-naftilsulfonil) malonamida, (2S) -2-{4-[ (2-amino-4, 5-difluorobenzoil) amino]bencil}-N, N-dietil-N'- (2-naftilsulfonil) malonamida, (25) -2-{4-[ (2-amino-4-fluorobenzoil) amino]bencil}-N, N-dietil-N'- (2-naftilsulfonil) malonamida, (25) -2-{4-