NUEVA DIANA MOLECULAR DE LA NEUROTOXICIDAD.

Uso de al menos un compuesto de la familia de las pirazolopiridinas capaz de inhibir o reducir la actividad de PDE4,

para la preparación de una composición farmacéutica destinada a inhibir o reducir la excitotoxicidad neuronal en fase temprana de por lo menos una enfermedad neurodegenerativa elegida entre la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson

La presente invención se refiere al campo de la biología, la genética y la medicina. Se refiere especialmente a nuevos métodos para la detección, la caracterización y/o el tratamiento (o la gestión) de patologías neurodegenerativas, y particularmente de la esclerosis lateral amiotrófica. La invención describe asimismo métodos para la identificación o screening de compuestos activos en dichas patologías. La invención se refiere asimismo a los compuestos, genes, células, plásmidos o composiciones útiles para el empleo de dichos métodos. La invención resulta especialmente de la identificación del papel de la fosfodiesterasa 4B en estas patologías y describe su uso como diana o marcador terapéutico, diagnóstico o experimental de estos trastornos.

Se han descrito numerosas patologías neurodegenerativas que tienen un componente o una etapa ligado al fenómeno de la excitotoxicidad. Es el caso de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple y corea de Huntington.

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA o ALS por “Amyotrophic Lateral Sclerosis”) es una enfermedad neurodegenerativa asociada a diferentes tipos de inclusiones tales como cuerpos de Lewis y caracterizada por una apoptosis de las motoneuronas espinales y corticales cuyo resultado mortal está asociado a veces a una demencia frontal. Las formas esporádicas, sin ninguna mutación descrita, coexisten con las formas familiares (ELAF) asociadas a mutaciones en el gen SOD1 que codifica la superóxido dismutasa. La mayoría de casos son esporádicos, las formas familiares (ELAF) son muy raras. Es probable que un largo periodo asintomático preceda la aparición de síntomas clínicos, que son variados y cuya clasificación es compleja. Los futuros desarrollos terapéuticos sustituirán a los tratamientos de la sintomatología con estrategias basadas en las causas moleculares de la patología. Al nivel celular, estos síntomas están asociados a la muerte de motoneuronas corticales y motoneuronas espinales. Esta muerte neuronal se ha conectado con diferentes fenómenos que constituyen la base de varias patologías neurodegenerativas. Este es el caso de la excitotoxicidad ligada al glutamato, del estrés oxidativo, de una cierta autoinmunidad dirigida contra marcadores neuronales (los canales cálcicos en el caso de ELA), así como anomalías del citoesqueleto. Aunque estos fenómenos están descritos, la o las causas de estas enfermedades, entre ellas la ELA, son desconocidas. Aunque las ELAF están ligadas a mutaciones en el gen SOD1 que codifica la superóxido dismutasa, los mecanismos que comprometen a las neuronas a la muerte celular, de la que al menos un componente es la apoptosis, son desconocidos. Asimismo, el estudio de Block y Kosinski (Nervenartz 2001 72: 393-405) describe la implicación de los receptores del glutamato en distintas enfermedades neurodegenerativas, sin identificar las causas de la muerte de las motoneuronas en dichas patologías.

La identificación de los eventos moleculares implicados en los diferentes fenómenos implicados en la muerte celular permitirá establecer nuevas estrategias terapéuticas. El estudio de estos eventos es difícilmente realizable a partir de biopsias humanas. Estas biopsias proceden evidentemente de muestras post-mortem cuya calidad es difícilmente controlable y sólo representan estados patológicos representativos de fases tardías de la enfermedad.

Los modelos animales dan acceso a muestras biológicas que permiten analizar diferentes etapas del desarrollo de una patología y comparar estas etapas con sujetos sanos. A este respecto, están disponibles ratones transgénicos que expresan el gen humano SOD1 que porta una de las mutaciones prevalentes en ELAF (mutación G93A) en el Jackson Laboratory, a condición de una concesión de licencia de uso por la NorthWestern University. Este modelo reproduce en 120 días el resultado mortal de la enfermedad con síntomas comparables a los de la enfermedad humana. La aparición de síntomas de ELA ligados a la mutación G93A en SOD1 no es la consecuencia de una reducción de la actividad superóxido dismutasa, sino de una ampliación de función que aumenta la capacidad de la enzima de generar radicales libres. A pesar de estas informaciones, los eventos moleculares que presiden las diferentes etapas de la ELA son mal conocidos. La complejidad de estos eventos moleculares refleja la evolución de la patología: en el modelo transgénico estudiado, no se ha reseñado ninguna desregulación neuronal ni manifestación clínica a los 30 días. Los 60 días corresponden a una etapa que precede por poco a los primeros síntomas pero que se caracteriza ya a nivel cerebral por cambios en la fisiología celular tales como una alteración del metabolismo mitocondrial, un estrés y una muerte celular asociados a un fenómeno de excitotoxicidad. A los 90 días, el 50% de las motoneuronas corticales y espinales han muerto y se ha iniciado un proceso activo de apoptosis neuronal paralelamente a una activación astrocítica. El fenómeno de excitotoxicidad no se observa ya en esta etapa. La muerte neuronal está asociada a la activación de caspasas que no parecen implicadas en las fases tempranas de la patología.

Identificar los diferentes eventos moleculares específicos de las diferentes fases de la patología debe permitir identificar nuevas dianas terapéuticas así como nuevos marcadores diagnósticos. Uno de los enfoques más eficaces para realizar esta identificación consiste en identificar los genes y las proteínas cuya expresión caracteriza un estado fisiopatológico.

La presente invención describe ahora la identificación de eventos genéticos implicados en los fenómenos de excitotoxicidad y muerte neuronal. La presente invención proporciona así nuevos enfoques terapéuticos y diagnósticos de patologías asociadas a estos fenómenos, así como nuevas dianas para la identificación de compuestos activos.

Más particularmente, se ha efectuado un análisis cualitativo diferencial a partir de ARN extraídos de muestras de cerebro y de médula espinal, sin aislamiento previo de neuronas, con el fin de tener en cuenta un máximo de eventos de corte y empalme alternativos ligados al desarrollo de la patología. Este análisis se ha efectuado mediante cribado diferencial cualitativo según la técnica DATAS (descrita en la solicitud nº WO99/46403), que presenta ventajas desiguales.

La presente solicitud de patente resulta especialmente de la construcción por el solicitante de un repertorio de alteraciones de corte y empalme en el cerebro de animales modelo de ELA de 60 días de edad. Este repertorio, que contiene más de 200 secuencias distintas, implica a actores clave del fenómeno de excitotoxicidad tales como los canales potásicos y el receptor de NMDA. Las secuencias derivadas de ARN que codifican las proteínas implicadas en la respuesta al estrés, como las proteínas de choque térmico, forman parte igualmente de este repertorio, subrayando la implicación de esta respuesta en las fases tempranas de ELA. Una alteración del metabolismo energético parece afectar claramente a las motoneuronas corticales de los animales que desarrollan la patología. Por ejemplo, se aísla específicamente el intrón 6 de la forma mitocondrial de creatina cinasa a partir de ARN mensajeros expresados en condiciones patológicas en animales de 60 días de edad. Esta interrupción de la secuencia de codificación por esta retención de intrón desemboca en un ARN mensajero que codifica una forma inactiva de la enzima. Esta observación está de acuerdo con las observaciones bioquímicas que han mostrado una disminución de la actividad creatina cinasa mitocondrial, correlacionada con una disminución de la cantidad de esta enzima en las neuronas de animales del mismo modelo transgénico. La especificidad de las secuencias que constituyen este repertorio está atestiguada por el hecho de que el mismo análisis diferencial cualitativo de la expresión genética realizado en animales de 90 días de edad desemboca en un repertorio diferente del que están ausentes especialmente los diferentes marcadores de excitotoxicidad. El análisis de las modificaciones de corte y empalme confirma que los eventos moleculares son diferentes según la etapa de la patología.

De manera particularmente interesante e inesperada, la realización de DATAS sobre ARN de animales de control y transgénicos de 60 días de edad ha permitido aislar un fragmento de ADNc derivado de ARNm de fosfodiesterasa 4B. Este fragmento corresponde a un fragmento de exón presente específicamente en los animales de control y que se elimina específicamente en los animales transgénicos de...

1. Uso de al menos un compuesto de la familia de las pirazolopiridinas capaz de inhibir o reducir la actividad de PDE4, para la preparación de una composición farmacéutica destinada a inhibir o reducir la excitotoxicidad neuronal en fase temprana de por lo menos una enfermedad neurodegenerativa elegida entre la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.

2. Uso de por lo menos un compuesto de la familia de las pirazolopiridinas, capaz de inhibir o reducir la actividad de PDE4B, para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple, la corea de Huntington o la isquemia cerebral.

3. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque se elige dicho compuesto entre los siguientes compuestos:

Etazolato éster etílico del ácido 4-butilamino-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico (tracazolato), éster etílico del ácido 4-butilamino-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, 1-(4-aminopirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-º-D-1-desoxirribofuranosa, éster etílico del ácido 1-etil-4-(N'-isopropilidenhidrazino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico (SQ 20009), 4-amino-6-metil-1-n-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina, éster etílico del ácido 4-amino-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico (tracacolato de desbutilo), 4-amino-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxamida, éster etílico del ácido 1-etil-6-metil-4-metilamino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, éster etílico del ácido 4-amino-6-metil-1-propil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, éster etílico del ácido 1-etil-4-etilamino-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, éster etílico del ácido 4-amino-1-butil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, 5-(4-aminopirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-2-hidroximetiltetrahidrofuran-3-ol, éster alílico del ácido 1-alil-4-amino-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, ácido 4-amino-6-metil-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, éster etílico del ácido 4-amino-1-etil-3,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, éster etílico del ácido 4-dimetilamino-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico,

éster etílico del ácido 1-etil-6-metil-4-propilamino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, éster etílico del ácido 4-amino-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, éster etílico del ácido 4-amino-6-metil-1-pent-4-inil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, 4-amino-1-but-3-enil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-alilamida, 4-amino-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-isopropilamida, 4-amino-1-pentil-N-n-propil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxamida, éster alílico del ácido 4-amino-1-butil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, éster etílico del ácido 4-amino-6-metil-1-pent-3-inil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, 4-amino-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-prop-2-inilamida, éster alílico del ácido 4-amino-1-(3-metilbutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, 4-amino-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-N-(2-propenil)carboxamida, éster alílico del ácido 4-amino-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, 4-amino-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-butilamida, éster alílico del ácido 4-amino-1-but-3-inil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, éster alílico del ácido 4-amino-1-but-3-enil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, 4-amino-6-metil-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-alilamida, éster alílico del ácido 4-amino-6-metil-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, éster alílico del ácido 4-amino-6-metil-1-(3-metilbutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, éster isobutílico del ácido 4-amino-6-metil-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, 4-amino-6-metil-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-butilamida, éster alílico del ácido 4-amino-6-metil-1-(3-metilbut-2-enil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5carboxílico, 4-amino-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ciclopropilamida, 4-amino-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-hidroxamato de etilo, éster prop-2-inílico del ácido 4-amino-6-metil-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, éster alílico del ácido 4-amino-6-metil-1-pent-4-inil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, éster alílico del ácido 4-amino-6-metil-1-pent-4-enil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, 4-amino-1-pent-3-inil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-propilamida, 4-amino-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ciclopropilmetilamida, éster 2-metilalílico del ácido 4-amino-6-metil-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, 4-amino-1-pent-3-inil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-alilamida (ICI 190.622), 4-amino-1-pent-4-inil-N-2-propenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxamida, 4-amino-1-pent-3-inil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-prop-2-inilamida, 4-amino-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-but-2-inilamida, éster alílico del ácido 4-amino-6-metil-1-pent-3-inil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico,

éster alílico del ácido 4-amino-1-(2-ciclopropiletil)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, éster alílico del ácido 4-amino-1-hex-5-inil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, 4-amino-1-pent-3-inil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ciclopropilmetilamida, éster but-3-enílico del ácido 4-amino-6-metil-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, ester ciclopropilmetílico del ácido 4-amino-6-metil-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5carboxílico, 4-butilamino-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-alilamida, éster 2-ciclopropiletílico del ácido 4-amino-6-metil-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5

éster etílico del ácido 4-amino-1-bencil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, 4-amino-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-bencilamida, 4-amino-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-fenilamida, éster bencílico del ácido 4-amino-6-metil-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, 4-azido-1-º-D-ribofuranosilpirazolo[3,4-b]piridina, 1-pent-3-inil-N-2-propenil-4-propionamido-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxamida, 2-(4-aminopirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-5-hidroximetiltetrahidrofurano-3,4-diol, 2-(6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilamino)etanol, 3-(6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilamino)propan-1-ol, éster propílico del ácido 3-(6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilamino)acético, éster etílico del ácido 2-(6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilamino)propiónico, éster etílico del ácido 2-(6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilamino)pentanoico, éster etílico del ácido 2-(6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilamino)benzoico, éster propílico del ácido 3-(6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilamino)pentanoico, N-benciliden-N'-(3-metil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)hidrazina, N-furan-2-ilmetilen-N'-(3-metil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)hidrazina, N-(4-fluorobenciliden)-N'-(3-metil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)hidrazina, N-(3-furan-2-ilaliliden)-N'-(3-metil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)hidrazina, N-(4-metoxibenciliden)-N'-(3-metil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)hidrazina, 4-[(3-metil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)hidrazonometil]-benzonitrilo, N-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-N'-(3-metil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)hidrazina, N-(3-metil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-N'-(4-nitrobenciliden)-hidrazina,

N-(3-metil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-N'-(2-nitrobenciliden)-hidrazina, N-(3-metil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-N'-(4-trifluorometil-benciliden)hidrazina, N-(3-metil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-N'-(5-nitrofuran-2-ilmetilen)hidrazina, N-(3-metil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-N'-(2-trifluorometil-benciliden)hidrazina, N-(3-metil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-N'-(6-nitrobenzo[1,3]-dioxol-5-ilmetilen)hidrazina, ácido 4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, 4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-(piridin-4-ilmetil)amida, 4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-(tetrahidrofuran-2ilmetil)amida, 4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-(5-hidroxipentil)amida, 4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-[3-(2-oxopirrolidin-1il)propil]amida, éster etílico del ácido 4-terc-butilamino-1-(2-cloro-2-feniletil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5carboxílico, éster etílico del ácido 1-(2-cloro-2-feniletil)-4-ciclopropilamino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5carboxílico, éster etílico del ácido 1-(2-cloro-2-feniletil)-4-propilamino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, éster etílico del ácido 1-(2-cloro-2-feniletil)-4-fenilamino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, éster etílico del ácido 4-butilamino-1-(2-cloro-2-feniletil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, éster etílico del ácido 1-(2-cloro-2-feniletil)-4-(2-etoxietilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5carboxílico, éster etílico del ácido 4-bencilamino-1-(2-cloro-2-feniletil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, éster etílico del ácido 1-(2-cloro-2-feniletil)-4-fenetilamino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico.

4. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque dicho compuesto es el etazolato.

5. Compuesto de la familia de las pirazolopiridinas capaz de inhibir o reducir la actividad de PDE4, para su uso en un procedimiento destinado a inhibir o reducir la excitotoxicidad neuronal en fase temprana de por lo menos una enfermedad neurodegenerativa elegida entre la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.

6. Compuesto de la familia de las pirazolopiridinas capaz de inhibir o reducir la actividad de PDE4B, para su uso en un procedimiento de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple, la corea de Huntington o la isquemia cerebral.

7. Compuesto según una de las reivindicaciones 5 o 6, caracterizado porque dicho compuesto se elige entre los siguientes compuestos:

Etazolato éster etílico del ácido 4-butilamino-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico (tracazolato), éster etílico del ácido 4-butilamino-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, 1-(4-aminopirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-º-D-1-desoxirribofuranosa, éster etílico del ácido 1-etil-4-(N'-isopropilidenhidrazino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico (SQ 20009), 4-amino-6-metil-1-n-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina, éster etílico del ácido 4-amino-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico (tracacolato de desbutilo), 4-amino-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxamida, éster etílico del ácido 1-etil-6-metil-4-metilamino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, éster etílico del ácido 4-amino-6-metil-1-propil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, éster etílico del ácido 1-etil-4-etilamino-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, éster etílico del ácido 4-amino-1-butil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, 5-(4-aminopirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-2-hidroximetiltetrahidrofuran-3-ol, éster alílico del ácido 1-alil-4-amino-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, ácido 4-amino-6-metil-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, éster etílico del ácido 4-amino-1-etil-3,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, éster etílico del ácido 4-dimetilamino-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, éster etílico del ácido 1-etil-6-metil-4-propilamino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, éster etílico del ácido 4-amino-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, éster etílico del ácido 4-amino-6-metil-1-pent-4-inil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, 4-amino-1-but-3-enil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-alilamida, 4-amino-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-isopropilamida, 4-amino-1-pentil-N-n-propil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxamida, éster alílico del ácido 4-amino-1-butil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, éster etílico del ácido 4-amino-6-metil-1-pent-3-inil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, 4-amino-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-prop-2-inilamida, éster alílico del ácido 4-amino-1-(3-metilbutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, 4-amino-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-N-(2-propenil)carboxamida, éster alílico del ácido 4-amino-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico,

4-amino-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-butilamida, éster alílico del ácido 4-amino-1-but-3-inil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, éster alílico del ácido 4-amino-1-but-3-enil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, 4-amino-6-metil-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-alilamida, éster alílico del ácido 4-amino-6-metil-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, éster alílico del ácido 4-amino-6-metil-1-(3-metilbutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, éster isobutílico del ácido 4-amino-6-metil-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, 4-amino-6-metil-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-butilamida, éster alílico del ácido 4-amino-6-metil-1-(3-metilbut-2-enil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5carboxílico, 4-amino-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ciclopropilamida, 4-amino-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-hidroxamato de etilo, éster prop-2-inílico del ácido 4-amino-6-metil-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, éster alílico del ácido 4-amino-6-metil-1-pent-4-inil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, éster alílico del ácido 4-amino-6-metil-1-pent-4-enil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, 4-amino-1-pent-3-inil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-propilamida, 4-amino-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ciclopropilmetilamida, éster 2-metilalílico del ácido 4-amino-6-metil-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, 4-amino-1-pent-3-inil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-alilamida (ICI 190.622), 4-amino-1-pent-4-inil-N-2-propenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxamida, 4-amino-1-pent-3-inil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-prop-2-inilamida, 4-amino-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-but-2-inilamida, éster alílico del ácido 4-amino-6-metil-1-pent-3-inil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, éster alílico del ácido 4-amino-1-(2-ciclopropiletil)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, éster alílico del ácido 4-amino-1-hex-5-inil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, 4-amino-1-pent-3-inil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ciclopropilmetilamida, éster but-3-enílico del ácido 4-amino-6-metil-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, ester ciclopropilmetílico del ácido 4-amino-6-metil-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5carboxílico, 4-butilamino-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-alilamida, éster 2-ciclopropiletílico del ácido 4-amino-6-metil-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5

carboxílico, éster etílico del ácido 4-amino-1-bencil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, 4-amino-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-bencilamida, 4-amino-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-fenilamida, éster bencílico del ácido 4-amino-6-metil-1-pentil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, 4-azido-1-º-D-ribofuranosilpirazolo[3,4-b]piridina, 1-pent-3-inil-N-2-propenil-4-propionamido-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxamida, 2-(4-aminopirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-5-hidroximetiltetrahidrofurano-3,4-diol, 2-(6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilamino)etanol, 3-(6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilamino)propan-1-ol, éster propílico del ácido 3-(6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilamino)acético, éster etílico del ácido 2-(6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilamino)propiónico, éster etílico del ácido 2-(6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilamino)pentanoico, éster etílico del ácido 2-(6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilamino)benzoico, éster propílico del ácido 3-(6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilamino)pentanoico, N-benciliden-N'-(3-metil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)hidrazina, N-furan-2-ilmetilen-N'-(3-metil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)hidrazina, N-(4-fluorobenciliden)-N'-(3-metil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)hidrazina, N-(3-furan-2-ilaliliden)-N'-(3-metil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)hidrazina, N-(4-metoxibenciliden)-N'-(3-metil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)hidrazina, 4-[(3-metil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)hidrazonometil]-benzonitrilo, N-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-N'-(3-metil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)hidrazina, N-(3-metil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-N'-(4-nitrobenciliden)-hidrazina, N-(3-metil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-N'-(2-nitrobenciliden)-hidrazina, N-(3-metil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-N'-(4-trifluorometil-benciliden)hidrazina, N-(3-metil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-N'-(5-nitrofuran-2-ilmetilen)hidrazina, N-(3-metil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-N'-(2-trifluorometil-benciliden)hidrazina, N-(3-metil-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-N'-(6-nitrobenzo[1,3]-dioxol-5-ilmetilen)hidrazina, ácido 4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, 4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-(piridin-4-ilmetil)amida, 4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-(tetrahidrofuran-2ilmetil)amida, 4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-(5-hidroxipentil)amida, 4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-[3-(2-oxopirrolidin-1il)propil]amida,

éster etílico del ácido 4-terc-butilamino-1-(2-cloro-2-feniletil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5carboxílico, éster etílico del ácido 1-(2-cloro-2-feniletil)-4-ciclopropilamino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5carboxílico, éster etílico del ácido 1-(2-cloro-2-feniletil)-4-propilamino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, éster etílico del ácido 1-(2-cloro-2-feniletil)-4-fenilamino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, éster etílico del ácido 4-butilamino-1-(2-cloro-2-feniletil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, éster etílico del ácido 1-(2-cloro-2-feniletil)-4-(2-etoxietilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5carboxílico, éster etílico del ácido 4-bencilamino-1-(2-cloro-2-feniletil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, éster etílico del ácido 1-(2-cloro-2-feniletil)-4-fenetilamino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico.

8. Compuesto según una de las reivindicaciones 5 o 6, caracterizado porque dicho 15 compuesto es el etazolato.