Moduladores de la cinasa Aurora y método de uso.

Compuesto de formula I:**Fórmula**

O un estereoisomero, tautórnero,

solvato o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de A1 y A2, independientemente, es N o CR9, siempre que al menos uno de A1 y A2 sea N;

C1 es CR16;

C2 es N o CH;

D es **Fórmula**

en los que

D4 es NR, 0, S o CR12;

D5 es N o CR2;

R1 es H, OR 14 , SR 14 , OR 15 , SR 15 , NR 14 R 15 , NR 15 R 15 , (CHR15)nR14, (CHR15)nR15 0 R15, en los que n es 0, 1, 2, 3 0 4;

Ria es H, CN o alquilo C1-10;

alternativamente R1, tornado junto con Rla y los atomos de carbono o nitrogeno a los que estan unidos, forman un anillo de atomos de carbono parcial o completamente insaturado de 5 0 6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroatomos seleccionados de 0, N y S, y estando el anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-3 sustituyentes de oxo, R1*, SR14, 0/314, sR15, OR15, OC(0)R15, C00R15, C(0)R15, C(0)NR15R15, NR14R15 o NR 5R15; y

R2 es H, halo, NO2, CN, alquilo C1_10 o alcoxilo L1 es NR15, 0, CHR15, S, C(0), S(0) o SO2;

L2 es NR15, 0 o S;

cada uno de R3, R4 y R9, independientemente, es H;

Moduladores de la cinasa Aurora y método de uso

La invención se refiere al campo de agentes farmacéuticos y, más específicamente, se dirige a compuestos y composiciones útiles para la modulación de cinasa Aurora, y a los compuestos para su uso en el control de la proliferación celular y en el tratamiento de cáncer.

El cáncer es una de las enfermedades más extendidas que padece la humanidad y una causa principal de muerte en todo el mundo. En un esfuerzo para encontrar un tratamiento eficaz o una cura para uno o más de los muchos tipos diferentes de cáncer, a lo largo de las últimas dos décadas, numerosos grupos han invertido una gran cantidad de tiempo, esfuerzo y recursos financieros. Sin embargo, hasta la fecha, de los tratamientos y terapias contra el cáncer disponibles, sólo unos pocos ofrecen algún grado considerable de éxito.

A menudo, el cáncer se caracteriza por proliferación celular no regulada. El daño a uno o más genes, responsables de las rutas celulares, que controlan el progreso de la proliferación a través del ciclo celular, normalmente provoca la pérdida de la regulación normal de la proliferación celular. Estos genes codifican para diversas proteínas, que participan en una cascada de acontecimientos, incluyendo fosforilación de proteínas, que conducen a la progresión del ciclo celular y la proliferación celular. Se han identificado diversas proteínas cinasas que desempeñan papeles en la cascada del ciclo celular y en la fosforilación de proteínas en particular.

Una clase de proteínas que se ha hallado que desempeñan un papel en el ciclo celular y, por tanto, en la proliferación celular, es la familia de proteínas de la cinasa Aurora. Las cinasas Aurora son enzimas de la familia de proteínas de serina/treonina cinasa, que desempeñan un papel importante en la fosforilación de proteínas durante la fase mitótica del ciclo celular. Existen tres miembros conocidos de la familia de la cinasa Aurora, Aurora A, Aurora B y Aurora C, también denominadas comúnmente Aurora 2, Aurora 1 y Aurora 3, respectivamente.

Se ha estudiado la función específica de cada miembro de la cinasa Aurora en el ciclo celular de mamíferos. La Aurora A se localiza en el centrosoma durante la interfase y es importante para la maduración del centrosoma y para mantener la separación durante el ensamblaje del huso. La Aurora B se localiza en el cinetocoro en la fase G2 del ciclo celular hasta la metafase y se vuelve a localizar en el cuerpo intermedio tras la anafase. Se pensó que la Aurora C actuaba sólo en la meiosis, pero más recientemente se ha hallado que está relacionada más estrechamente con la Aurora B, mostrando algunas funciones solapantes y patrones de localización similares en la mitosis. Cada cinasa Aurora parece compartir una estructura común, incluyendo un dominio catalítico altamente conservado y un dominio N-terminal muy corto que varía en tamaño. (Véase R. Giet y C. Prigent, J. Cell. Sci., 112:3591-3601 (1999)).

Las cinasas Aurora parecen ser dianas viables para el tratamiento de cáncer. Las cinasas Aurora se sobreexpresan en diversos tipos de cánceres, incluyendo cánceres de colon, mama, pulmón, páncreas, próstata, vejiga, cabeza, cuello, cuello uterino y ovárico. El gen de Aurora A es parte de un amplicón hallado en un subconjunto de tumores de mama, colon, ovárico, hígado, gástrico y pancreático. También se ha hallado que la Aurora B se sobreexpresa en la mayoría de tipos de tumor principales. La sobreexpresión de la Aurora B en fibroblastos de roedores induce la transformación, lo que sugiere que la Aurora B es oncogénica. Más recientemente, se ha asociado la expresión de ARNm de Aurora B con inestabilidad cromosómica en cáncer de mama humano. (Y. Miyoshi et al., Int. J. Cáncer, 92:370-373 (2001)).

Adlcionalmente, se ha mostrado que la inhibición de una o más de las cinasas Aurora mediante varias partes inhibe la proliferación celular y desencadena la apoptosis en varias líneas celulares tumorales. Particularmente, se ha hallado que la inhibición de la Aurora detiene el ciclo celular y promueve la muerte celular programada mediante apoptosis. Por consiguiente, existe un gran interés en encontrar inhibidores de proteínas cinasa Aurora.

Por tanto, la inhibición de cinasas Aurora se ha considerado como un enfoque prometedor para el desarrollo de agentes anticancerosos novedosos. Por ejemplo, el documento WO 04/039774 describe aza-quinazolinonas para el tratamiento de cáncer mediante la inhibición de la cinasa Aurora, el documento WO 04/037814 describe indazolinonas para el tratamiento de cáncer mediante la inhibición de la cinasa Aurora 2, el documento WO 04/016612 describe derivados de purina 2,6,9-sustituidos para el tratamiento de cáncer mediante la inhibición de la cinasa Aurora, el documento WO 04/000833 describe compuestos de pirimidina tri y tetra sustituidos útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por la Aurora, el documento WO 04/092607 describe cristales útiles para la exploración, diseño y evaluación de compuestos como agonistas o antagonistas de la cinasa Aurora y la patente estadounidense n.° 6.919.338 y el documento WO 03/055491 describen cada uno derivados de quinazolina sustituidos como inhibidores de la cinasa Aurora 2.

El documento WO-A-2005113494 da a conocer compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno para inhibir la cinasa Aurora y para el tratamiento de cáncer e inflamación

La presente invención proporciona una nueva clase de compuestos útiles para modular una o más de las enzimas cinasa Aurora y para tratar enfermedades y/o estados mediados por cinasa Aurora, incluyendo cáncer.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I:

un estereoisómero, tautómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de A1 y A2, independientemente, es N o CR9, siempre que al menos uno de A1 y A2 sea N;

C1 es CR10;

C2 es N o CH;

D es

en las que

D4 es NR1a, O, SoCR12;

D5 es N o CR2;

R1 es H, OR14, SR14, OR15, SR15, NR14R15, NR15R15, (CHR15)nR14, (CHR15)nR15 o R15, en los que n es 0, 1,2, 3 ó 4; R1a es H, CN o alquilo C1.10;

alternativamente R1, tomado junto con R1a y los átomos de carbono o nitrógeno a los que están unidos, forman un anillo de átomos de carbono parcial o completamente insaturado de 5 ó 6 miembros que Incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y estando el anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-3 sustituyentes de oxo, R15, SR14, OR14, SR , OR15, OC(0)R15, COOR15, C(0)R15, C(0)NR15R15, NR14R15 o NR1SR15; y

R2 es H, halo, NO2, CN, alquilo C1-10 o alcoxilo Cmo;

L1 es NR15, O, CHR15, S, C(O), S(O) o S02;

L2 es NR15, O o S;

cada uno de R3, R4 y R9, independientemente, es H;

Z es fenilo, piridilo, plrimidlnilo, pirldazinllo o pirazlnllo, en el que L1 y L2 están orientados en para entre sí en el anillo Z, y en el que el anillo Z está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituciones de R15;

cada uno de R6, R7 y R8, Independientemente, es R13, R14 o R15;

alternativamente, cualquiera de R6 o R8, independientemente, tomado junto con R7 y los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de átomos de carbono completamente saturado o parcial o completamente insaturado de 5 ó 6 miembros que Incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-4 sustituyentes de R13, R14 o R15;

cada uno de R10 y R12, independientemente, es SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15 NR15R15, C(0)R14, C(0)R15, COOR15, OC(0)R , C(0)C(0)R15, C(0)NR14R15, C(0)NR15R15, NR15C(0)R14, NR1sC(0)R15, NR15C(0)NR14R15, NR15C(0)NR15R15, NR^5C(0)C(0)R15, NR15(COORl5), 0C(0)NR15R15 S(0)2R14, S(0)2R15, S(0)2NR14R15,

' k,r>*5R15, NR15S(0)2NR15R1 , NR15S(0)2R14, NR15S(0)2R15, NR1sS(0)2NR14R15, NR15C(0)C(0)NR14R15, NR1dC(0)C(0)NR15R15 o R15;

SíO^NR1

R13 es SR14, OR14

SR15, OR15, NR14R15

nr15r15

COOR14, COOR15

C(0)R14, C(0)R15, OC(0)R14, OC(0)R

C(0)NR14R10, C(0)NR13R10, NR15C(0)R14, NR15C(0)R , C(0)C(0)R15, NR15C(0)NR14R15, NR15C(0)NR15R15 NR1SC(0)C(0)R15, NR15(COOR14), NR15(C00R15), NR15C(0)C(0)NR14R15, NR15C(0)C(0)NR15R15, SíO)2R14 S(0)2R1s, S(0)2NR14R1s, S(0)2NR16R15, NRl5S(0)2R , NR15S(0)2Rí5, NR15S(0)2NR14R1á o NRi5S(0)2NR15R15;

R14 es un sistema de anillos monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o triciclico de 7-14 miembros parcial o completamente saturado o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente el sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico... [Seguir leyendo]

Compuesto de fórmula I:

o un estereoisómero, tautómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de A1 y A2, Independientemente, es N o CR9, siempre que al menos uno de A1 y A2 sea N;

C1 es CR10;

C2 es N o CH;

D es

en las que

D4 es NR1a, O, S o CR12;

Ds es N o CR2;

R1 es H, OR14, SR14, OR15, SR15, NR14R15, NR1SR15, (CHR15)nR14, (CHR15)nR15 o R15, en los que n es 0, 1, 2, 3 ó 4;

R1a es H, CN o alquilo C1-10;

alternativamente R1, tomado junto con R1a y los átomos de carbono o nitrógeno a los que están unidos, forman un anillo de átomos de carbono parcial o completamente insaturado de 5 ó 6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y estando el anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-3 sustituyentes de oxo, R1 , SR14, OR14, SR15, OR , OC(0)R15, COOR15, C(0)R15, C(0)NR15R15, NR14R1s o NRfsR15; y

R2 es H, halo, NO2, CN, alquilo C1-10 o alcoxilo C1-10;

L1 es NR15, O, CHR15, S, C(O), S(O) o S02;

L2 es NR15, O o S;

cada uno de R3, R4 y R9, independientemente, es H;

Z es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo, en el que L1 y L2 están orientados en para entre sí en el anillo Z, y en el que el anillo Z está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituciones de R15;

cada uno de R6, R7 y R8, independientemente, es R13, R14 o R1S;

alternativamente, cualquiera de R6 o R8, independientemente, tomado junto con R7 y los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de átomos de carbono completamente saturado o parcial o completamente insaturado de 5 ó 6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-4 sustituyentes de R13, R14 o R ,

C(0)R1

MDi5o/

cada uno de R10 y R12, independientemente, es SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(0)R14, 15 COOR15, OC(0)R15, C(0)C(0)R15, C(0)NR14R15, C(0)NR15R15, NR15C(0)R14, NR15C(0)R15, NR'°C(0)NR14R15, NRÍ5C(0)NR1SR15, NR1éC(0)C(0)R15, NR15(COOR15), 0C(0)NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S(0)2NR14R15, S(0)2NR15R15, NR1íS(0)2NR15R15, NR15S(0)2R14, NR15S(0)2R15,

NR16S(0)2NR14R , NR15C(0)C(0)NR14R15, NR15C(0)C(0)NR15R15o R15;

R13 es SR14,

OR14, SR15, OR

14d15

COOR

NR15C(0)NRl5R

315,

pDW

14r15

C(0)NR15R15

nr14r

ú

nr15r15

NRloC(0)C(0)NRl5R15, S(0)2R14, S(0>Rn NR15S(0)2NR 4R15 o NR15S(0)2NR15R1 ,

NR13C(0)C(0)R S(0)2R

NR15C(0)R14

OCÍOR1

,Í5

0C(O)R15, COOR14

C(0)R14, C(0)R15 NR15C(0)R ,

NR'°(COOR1\ NR15(COOR10), NR1sC(0)C(0)NR14R1

S(0)2NR14R1S, S(0)2NR15R15, NR15S(0)2R , NR15S(0)2R15,

C(O)C(0)R10,15NR10C(0)NR14R13

R14 es un sistema de anillos monocíclico de 5-8 miembros, biciclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros parcial o completamente saturado o completamente ¡nsaturado, incluyendo opcionalmente el sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose los heteroátomos de O, N o S, en el que 0, 1,263 átomos de cada anillo está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R15; y

R15 es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, N02, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-io, cicloalquilo C3.10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-. dialquilamino Cmo-, alcoxllo C1-10, tioalcoxilo Cmo o un sistema de anillos monocíclico de 5-8 miembros, biciclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2.io, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1.10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropllo, dclopropilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, metilamina, dimetllamina, etilamina, dietilamina, propilamlna, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo.

Compuesto según la reivindicación 1, en el que R7 y R8, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de de átomos de carbono parcial o completamente insaturado de 5 ó 6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O. N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-4 sustituyentes de R13, R14 o R15.

Compuesto según la reivindicación 1, en el que cada uno de A1 y A2, independientemente, es N; y

R6 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tiofenilo, furllo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolllo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2,3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, imidazo-piridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2,3-dihidro-1,4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o piranilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R15.

Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de A1 y A2, independientemente, es N;

C2 es N;

L1 es NH, O o S;

L2 es NH, O o S;

R1 es H, halo, haloalquilo, N02, NH2, acetilo, alquilo C1.10. alquenilo C2-10, alquinilo C2-i0j cicloalquilo C3-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, NHR14, NHR15, OR15, SR15 o CH2R15:

R6 es R14;

cada uno de R7 y R8, independientemente, es R15;

alternativamente, R7 y R8, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de átomos de carbono parcial o completamente insaturado de 5 ó 6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O. N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-4 sustituyentes de R13 o R , y

cada uno de R10 y R12, independientemente, es R15.

Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de A1 y A2, Independientemente, es N; y

R7 y R8, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de átomos de carbono completamente saturado o parcial o completamente insaturado de 5 ó 6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y el anillo está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-4 sustituyentes de R13, R14 o R16.

Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

R6 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, piridazlnllo, plrazinilo, triazinilo, quinolinilo, dihidroqulnolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, qulnazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, trlazolilo, tetrazolilo, tlazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2,3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, imidazo- plridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2,3-dihidro-1,4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, ciclopropilo, clclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o piranilo. estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R.

Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de

8.

N--NH

Procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento la etapa de hacer reaccionar el compuesto de fórmula A

con un compuesto de fórmula B

B

9.

11.

12.

13.

en las que C1, C2, D, L1, Z y R3-4 del compuesto de fórmula A y A1, A2 y R6'8 del compuesto de fórmula B son tal como se definen en la reivindicación 1, y X es un halógeno, para preparar el compuesto de fórmula I.

Medicamento que comprende una cantidad de dosificación eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un portador farmacéuticamente aceptable.

Medicamento según la reivindicación 9, para su uso en el tratamiento de cáncer en un sujeto.

Medicamento según la reivindicación 9, para su uso en la reducción del tamaño de un tumor sólido o el tratamiento de un tumor hematológico en un sujeto.

Medicamento según la reivindicación 9, para su uso en el tratamiento de un trastorno de la proliferación celular en un sujeto.

Medicamento según la reivindicación 9, para su uso en el tratamiento de uno o más de (a) un tumor sólido o derivado hematológicamente seleccionado de cáncer de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, cáncer de pulmón de células pequeñas, de esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel, (b) un tumor hematopoyético del linaje linfoide seleccionado de leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett, (c) un tumor hematopoyético del linaje mieloide seleccionado de leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica (d) un tumor de origen mesenquimatoso seleccionado de fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, (e) un tumor del sistema nervioso central y periférico seleccionado de astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannoma, o (f) un melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratoacantoma, cáncer folicular tiroideo o sarcoma de Kaposi.