Un método para la predicción del resultado de la supervivencia de un individuo que padece insuficiencia cardiaca congestiva,

en el que insuficiencia congestiva grave se define como Clase III-IV de la NYHA, comprendiendo dicho método: a) determinar como el primer marcador un nivel de Gran ET-I (1-38) en el individuo; y b) determinar como el segundo marcador un nivel de N-proANP (1-98) o N-proANP (68-98); c) comparar el nivel del primer y segundo marcador con niveles límites de estos marcadores en individuos normales agrupados por edad, distinguiendo dichos niveles límite entre índice de supervivencia alto y bajo debido a causas cardiovasculares. en el que la probabilidad de muerte por causas cardiovasculares es mayor cuando dicho individuo tiene niveles de primer y segundo marcador que son ambos mayores que sus niveles límite, la probabilidad de muerte por causas cardiovasculares es menor cuando dicho individuo tiene niveles de primer y segundo marcador que son ambos menores que sus niveles límite y la probabilidad de muerte por causas cardiovasculares es intermedia cuando dicho individuo tiene un nivel de marcador mayor que su nivel límite y el otro nivel de marcador menor que su nivel límite, siendo el nivel límite de Gran ET-I (1-38) 2,4-5,0 veces el nivel normal de Gran ET-I (1-38), el nivel límite de N-proANP (1-98) 3,3-4,4 veces el nivel normal de N-proANP (1-98) y el nivel límite de N-proANP (68-98) 8,5-10,8 veces el nivel normal para NproANP (68-98), siendo el nivel normal el nivel del marcador en un grupo de individuos sanos agrupado por edad

CAMPO DE LA INVENCIÓN 5

La presente invención se refiere a métodos para determinar el pronóstico de individuos que padecen insuficiencia cardiaca congestiva basándose en los niveles de endotelina, péptido natriurético atrial y otros marcadores tales como péptido natriurético cerebral, sus precursores y fragmentos de los mismos en fluidos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 10

El siguiente análisis de los antecedentes de la invención se proporciona simplemente para ayudar al lector en el entendimiento de la invención y no se admite que describa o constituya una técnica anterior a la presente invención.

La insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) se caracteriza por la activación progresiva de varios sistemas endocrinos (1). Los niveles aumentados de péptidos natriuréticos así como la activación del sistema renina angiotensina aldosterona y del sistema nervioso simpático están asociados con un mal pronóstico (2;3). Se han estudiado extensamente los niveles 15 séricos o plasmáticos circulantes de péptido natriurético atrial (ANP) y péptido natriurético cerebral (BNP), así como sus propéptidos N terminales y se ha descubierto que están relacionados inversamente con la gravedad de la disfunción ventricular izquierda y que son predictores de pronóstico (4-8). También, se han reconocido BNP así como N-proBNP como marcadores de pronóstico de supervivencia en varias etapas de la insuficiencia cardiovascular. Sin embargo, su potencia de pronóstico relativa no está bien definida en pacientes con ICC preterminal grave. 20

De manera similar, también se han identificado endotelina 1 (ET-1) y la gran endotelina 1 (Gran ET-1) junto con sus fragmentos como factores de pronóstico significativos (6;9-13). También se observó el aumento de los niveles inmunorreactivos de ET-1 en la circulación en pacientes después de un infarto de miocardio (14). Sin embargo, los datos que indicaban el valor relativo de péptidos natriuréticos en comparación con ET-1 o gran ET-1 son escasos y contradictorios. Los factores que pueden contribuir a la variabilidad de los resultados incluyen criterios de selección de 25 pacientes, técnicas de inmunoensayo y reactivos y las variables que se tienen en cuenta en los análisis multivariantes.

El alto índice de mortalidad en pacientes con ICC grave y las cuestiones complejas a considerar en la selección de pacientes para un trasplante de corazón o terapia puente agresiva aumentan la necesidad de marcadores de pronóstico precisos. Durante las dos últimas décadas, los resultados mejorados con tratamientos médicos y quirúrgicos han disminuido el beneficio de supervivencia del transplante de corazón asumido sobre la terapia convencional de modo que 30 se está volviendo crucial la selección precisa de pacientes (15;16). Además de la evaluación clínica y los criterios de selección basados en la función ventricular izquierda, la capacidad de ejercicio, los datos hemodinámicos (17;18), la evaluación de los marcadores neurohormonales podría ser valiosa para identificar mejor una población con ICC con un mal pronóstico.

Selvais et al. (2000) describe que la combinación de ET-1 y N-proANP (1-98) permite la división de pacientes con ICC 35 (incluyendo pacientes con ICC leve, moderada y severa) en 3 grupos y señala la importancia de Gran ET. D1 también usa los valores límite de 1000 pg/ml para N-proANP (1-98).

Berger et al. (2003) describe que N-ANP (1-98) es un marcador para el pronóstico de 2 y 3 años sólo en ICC leve y moderada (Clase I y II de la NYHA).

Selvais et al. (1998) identifica N-proANP (1-98), con un valor límite de 1050 pg/ml, como marcador para el pronóstico 40 empeorado en pacientes con ICC de Clase III-IV (es decir ICC grave) y propone su combinación con BNP. Este documento no asocia N-proANP con la subdivisión de pacientes con ICC grave en 3 grupos de riesgo.

Rousseau et al. (2003) describe un método para predecir la supervivencia en la insuficiencia cardiaca congestiva grave, comprendiendo dicho método la medida combinada de Gran ET-1 (1-38), N-ANP 1-25, N-ANP 68-98 en pacientes con ICC grave (NYHA lll-IV). Este documento concluye que todas las neurohormonas menos BNP predicen la supervivencia 45 significativamente. Se identifican dos subgrupos de pacientes con pronóstico de supervivencia diferente usando los niveles límite definidos para Gran ET-1.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona métodos de predicción del resultado de la supervivencia de un individuo que padece insuficiencia cardiaca congestiva grave, definiéndose la insuficiencia cardiaca congestiva grave como Clase lll-IV de la 50 NYHA de, comprendiendo dicho método:

a) determinar como el primer marcador un nivel de Gran ET-1 (1-38) en el individuo; y

b) determinar como el segundo marcador un nivel de N-proANP (1-98) o N-proANP (68-98);

c) comparar el nivel del primer y segundo marcadores con niveles límite de esos marcadores en individuos normales agrupados por edad, distinguiendo dichos niveles límite entre los índices de supervivencia bajos y altos debido a causas cardiovasculares,

en el que la probabilidad de muerte por causas cardiovasculares es mayor cuando dicho individuo tiene niveles de primer y segundo marcador que son ambos mayores que sus niveles límite, la probabilidad de muerte por causas 5 cardiovasculares es menor cuando dicho individuo tiene niveles de primer y segundo marcador que son ambos menores que sus niveles límite y la probabilidad de muerte por causas cardiovasculares es intermedia cuando dicho individuo tiene un nivel de marcador mayor que su nivel límite y el otro nivel de marcador menor que su nivel límite, siendo el nivel límite de Gran ET-1 (1-38) 2,4-5,0 veces el nivel normal para Gran ET-I (1-38), el nivel límite de N-proANP (1-98) 3,3-4,4 veces el nivel normal para N-proANP (1-98) y el nivel límite de N-proANP (68-98) 8,5-10,8 veces el nivel normal para N-10 proANP (68-98), siendo el nivel normal el nivel del marcador en un grupo agrupado de individuos sanos por edad.

Preferiblemente, dicho nivel límite de Gran ET-1 (1-38) es 3,5-5,0 veces el nivel normal para Gran ET-1 (1-38).

Más preferiblemente, dicho nivel límite de Gran ET-1 (1-38) es 4,1 veces el nivel normal para Gran ET-1 (1-38).

Preferiblemente, dicho nivel límite de N-proANP (1-98) o sus fragmentos inmunológicamente detectables es 3,8 veces el nivel normal para N-proANP (1-98). Preferiblemente, dicho nivel límite de N-proANP (68-98) es 9,6 veces el nivel normal 15 para N-proANP (68-98). Cuando dichos niveles de Gran ET-1 (1-38) y N-proANP (1-98) o N-proANP (68-98) están ambos por debajo del nivel límite, la supervivencia del 50% de individuos por causas cardiovasculares es al menos aproximadamente 45 meses. Cuando dichos niveles de Gran ET-1 (1-38) y N-proANP (1-98) o N-proANP (68-98) están ambos por debajo del nivel límite, el resultado de la supervivencia del 50% de individuos respecto a la muerte por causas cardiovasculares es al menos aproximadamente 75 meses. Cuando dichos niveles de Gran ET-1 (1-38) y N-20 proANP (1-98) o N-proANP (68-98) están ambos por debajo del nivel límite, el resultado de la supervivencia del 50% de individuos respecto a la muerte por causas cardiovasculares es al menos aproximadamente 91 meses. Cuando dicho nivel de Gran ET-1 (1-38) y N-proANP (1-98) o N-proANP (68-98) son ambos mayores que el nivel límite, el resultado de la supervivencia del 50% de individuos respecto a la muerte por causas cardiovasculares es aproximadamente de 5,5 meses. 25

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La FIG. 1 es una tabla que muestra los parámetros clínicos iniciales tanto en los grupos con ICC de leve a moderada como en de grave.

La FIG. 2 muestra curvas de supervivencia de Kaplan-Meier en pacientes con Insuficiencia Cardiaca Congestiva (ICC) estratificados en 2 grupos de acuerdo con la gravedad de su enfermedad: ICC de leve a moderada (Clase I-II de la 30 Asociación Neoyorquina del Corazón) e ICC grave (Clase III-IV de la Asociación Neoyorquina del Corazón -NYHA-).

La FIG. 3 es una tabla que muestra los valores normales de los parámetros neurohormonales (péptidos vasoactivos y natriuréticos), en individuos de control sanos.

La FIG. 4 es una tabla que muestra los datos neurohormonales iniciales tanto en los grupos de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) de leve a moderada como en los de la grave...

1.Un método para la predicción del resultado de la supervivencia de un individuo que padece insuficiencia cardiaca congestiva, en el que insuficiencia congestiva grave se define como Clase III-IV de la NYHA, comprendiendo dicho método: 5

a) determinar como el primer marcador un nivel de Gran ET-I (1-38) en el individuo; y

b) determinar como el segundo marcador un nivel de N-proANP (1-98) o N-proANP (68-98);

c) comparar el nivel del primer y segundo marcador con niveles límites de estos marcadores en individuos normales agrupados por edad, distinguiendo dichos niveles límite entre índice de supervivencia alto y bajo debido a causas cardiovasculares. 10

en el que la probabilidad de muerte por causas cardiovasculares es mayor cuando dicho individuo tiene niveles de primer y segundo marcador que son ambos mayores que sus niveles límite, la probabilidad de muerte por causas cardiovasculares es menor cuando dicho individuo tiene niveles de primer y segundo marcador que son ambos menores que sus niveles límite y la probabilidad de muerte por causas cardiovasculares es intermedia cuando dicho individuo tiene un nivel de marcador mayor que su nivel límite y el otro nivel de marcador menor que su nivel límite, siendo el nivel 15 límite de Gran ET-I (1-38) 2,4-5,0 veces el nivel normal de Gran ET-I (1-38), el nivel límite de N-proANP (1-98) 3,3-4,4 veces el nivel normal de N-proANP (1-98) y el nivel límite de N-proANP (68-98) 8,5-10,8 veces el nivel normal para N-proANP (68-98), siendo el nivel normal el nivel del marcador en un grupo de individuos sanos agrupado por edad.

2.El método de la reivindicación 1, en el que dicho nivel límite de Gran ET-I (1-38) es 3,5-5,0 veces el nivel normal para Gran ET-I (1-38). 20

3.El método de la reivindicación 1, en el que dicho nivel límite de Gran ET-I (1-38) es 4,1 veces el nivel normal para Gran ET-I (1-38).

4.El método de la reivindicación 1, en el que dicho nivel límite de N-proANP (1-98) o sus fragmentos inmunológicamente detectables es 3,8 veces el nivel normal para N-proANP (1-98).

5.El método de la reivindicación 1, en el que dicho nivel límite de N-proANP (68-98) es 9,6 veces el nivel normal para N-25 proANP (68-98).

6.El método de la reivindicación 1, en el que dicho nivel de Gran ET-I (1-38) y N-proANP (1-98) o N-proANP (68-98) están ambos por debajo del nivel límite, la supervivencia del 50% de los individuos para la muerte por causas cardiovasculares es al menos aproximadamente 45 meses.

7.El método de la reivindicación 1, en el que dicho nivel de Gran ET-I (1-38) y N-proANP (1-98) o N-proANP (68-98) 30 están ambos por debajo del nivel límite, el resultado de la supervivencia del 50% de los individuos para la muerte por causas cardiovasculares es al menos aproximadamente 75 meses.

8.El método de la reivindicación 1, en el que cuando dicho nivel de Gran ET-I (1-38) y N-proANP (1-98) o N-proANP (68-98) están ambos por debajo del nivel límite, el resultado de la supervivencia del 50% de los individuos para la muerte por causas cardiovasculares es al menos aproximadamente 91 meses. 35

9.El método de la reivindicación 1, en el que cuando dicho nivel de Gran ET-I (1-38) y N-proANP (1-98) o N-proANP (68-98) son ambos más altos que el nivel límite, el resultado de la supervivencia del 50% de los individuos para la muerte por causas cardiovasculares es aproximadamente 5,5 meses.