Medicamentos y procedimientos para tratar cefalea.

Una toxina botulínica tipo A para su uso en un procedimiento para tratar una cefalea crónica,

comprendiendo el procedimiento administración local de la toxina botulínica tipo A mediante inyección de una composición que comprende toxina botulínica tipo A, albúmina y cloruro sódico reconstituidos en solución salina o agua como diluyente, en la que el número de sitios de inyección es 23 a 58, el número de áreas musculares inyectadas es 6 a 7 y la dosis de toxina botulínica tipo A es 105 a 260 unidades, y en la que al menos se inyectan los músculos frontal/glabelar, occipital, temporal, semiespinal, esplenio capitis y trapecio.

Medicamentos y procedimientos para tratar cefalea

Antecedentes La presente invención se refiere al uso de una toxina botulínica tipo A para tratar y prevenir cefaleas crónicas.

Muchas, si no la mayoría de las enfermedades del cuerpo, producen dolor. Generalmente, el dolor se experimenta cuando las terminaciones nerviosas libres que constituyen los receptores de dolor en la piel, además de en ciertos tejidos internos, se someten a estímulos mecánicos, térmicos, químicos u otros perjudiciales. Los receptores de dolor pueden transmitir señales a lo largo de las neuronas aferentes al sistema nervioso central y de ahí al cerebro.

Las causas del dolor pueden incluir inflamación, lesión, enfermedad, espasmo muscular y la aparición de un evento neuropático o síndrome. El dolor ineficazmente tratado puede ser devastador para la persona que lo experimenta, limitando la función, reduciendo la movilidad, complicando el sueño e interfiriendo espectacularmente con la calidad de vida.

Un espasmo muscular puede conducir a estimulación de receptores de dolor mecanosensitivos causando así una sensación de dolor. Así, el dolor puede producirse a partir de o ser debido a un espasmo muscular. Adicionalmente, el espasmo puede estimular indirectamente los receptores de dolor comprimiéndose sobre los vasos sanguíneos, causando isquemia en el tejido, que a su vez libera sustancias inductoras de dolor que estimulan receptores de dolor para producir sensaciones de dolor. Además, un espasmo muscular puede producir una reducción de pH localizada que puede ser percibida como o que puede engendrar señales de dolor. Por tanto, el dolor puede ser un efecto secundario de un espasmo muscular o hipertonicidad muscular.

El dolor inflamatorio puede producirse cuando se lesiona tejido, como puede resultar de cirugía o debido a un evento físico, químico o térmico adverso o a infección por un agente biológico. Cuando un tejido se lesiona pueden liberarse un montón de sustancias inductoras de dolor endógenas, por ejemplo, bradiquinina e histamina, del tejido lesionado.

Las sustancias inductoras de dolor pueden unirse a receptores sobre las terminaciones nerviosas sensitivas y así iniciar señales de dolor aferente.

Adicionalmente, las sustancias inductoras de dolor pueden liberarse de terminaciones aferentes nociceptivas, y neuropéptidos liberados de terminaciones sensitivas pueden acentuar una respuesta inflamatoria. Así, durante la 35 inflamación, puede haber un brote de fibras periféricas peptidérgicas y un elevado contenido de péptido, mostrando muchas fibras una coexistencia de sustancia P (SP) y péptido relacionado con el gen calcitonina (CGRP) . La sustancia P puede inducir la contracción de células endoteliales, que a su vez producen la extravasación de plasma para permitir que otras sustancias (bradiquinina, ATP, histamina) accedan al sitio de lesión y las terminaciones nerviosas aferentes. La liberación de sustancia P por la terminación nerviosa sensitiva también puede desgranular 40 mastocito. Este procedimiento se ha considerado que es un importante factor en la inflamación neurogénica debido a la liberación de mediadores inflamatorios tales como histamina y serotonina y la liberación de enzimas proteolíticas que catalizan la producción de bradiquinina. El CGRP no produce aparentemente extravasación de plasma, pero es un poderoso vasodilatador y también actúa sinérgicamente con SP y otros mediadores inflamatorios para potenciar la extravasación de plasma. Todos los mediadores inflamatorios anteriormente enumerados pueden tanto 45 sensibilizar nociceptores como producir dolor.

Después de la activación de las neuronas aferentes sensitivas primarias, la siguiente etapa en la transducción de señales sensitivas puede ser la activación de neuronas de proyección, que llevan la señal, mediante el tracto espinotalámico, a partes superiores del sistema nervioso central tales como los núcleos talámicos. Los cuerpos 50 celulares de estas neuronas (distintos de aquellos relacionados con los nervios craneales) se localizan en el asta dorsal de la médula espinal. Aquí también pueden encontrarse las sinapsis entre los aferentes primarios y las neuronas de proyección. El asta dorsal está organizada en una serie de láminas que están apiladas, siendo la lamina I la más dorsal seguida de la lámina II, etc. Las diferentes clases de aferentes primarios hacen sinapsis en diferentes láminas. Para aferentes primarios cutáneos primarios, las fibras C hacen sinapsis en las láminas I y II,

fibras delta A en las láminas I, II y V y fibras beta A en las láminas III, IV y V. Se cree que las láminas más profundas (V-Vll, X) participan en las rutas sensitivas que llegan de tejidos más profundos tales como los músculos y las vísceras.

Los neurotransmisores predominantes en las sinapsis entre neuronas aferentes primarias y neuronas de proyección 60 son sustancia P, glutamato, CGRP y neuropéptido Y. La eficiencia de transmisión de estas sinapsis puede alterarse mediante rutas descendentes y por interneuronas locales en la médula espinal. Estas neuronas moduladoras pueden liberar varios mediadores que son tanto inhibidores (por ejemplo, péptidos opioides, glicina) como excitadores (por ejemplo, óxido nítrico, colecistoquinina) , proporcionando un mecanismo para potenciar o reducir la conciencia de sensaciones.

Aunque el dolor inflamatorio es generalmente reversible y baja cuando el tejido lesionado se ha reparado o se ha eliminado el estímulo que produce el dolor, los presentes procedimientos para tratar dolor inflamatorio tienen muchos inconvenientes y deficiencias. Así, la administración oral, parenteral o tópica típica de un fármaco analgésico para tratar los síntomas de dolor o de, por ejemplo, un antibiótico para tratar factores de causalidad de 5 dolor inflamatorio puede producir una amplia distribución sistémica del fármaco y efectos secundarios no deseables. Adicionalmente, la actual terapia para dolor inflamatorio sufre de cortas duraciones de eficacia del fármaco que necesitan frecuente readministración de fármaco con posible resistencia a fármacos resultante, desarrollo de anticuerpo y/o dependencia y adicción de fármaco, todos los cuales son insatisfactorios. Además, la frecuente administración de fármacos aumenta el gasto de la pauta para el paciente y puede requerir que el paciente recuerde adherirse a un programa de dosificación.

Ejemplos de tratamientos para inflamación y dolor muscular incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) , que incluyen aspirina e ibuprofeno; y opioides, tales como morfina.

Los AINE alivian el dolor inhibiendo la producción de prostaglandinas liberadas por tejidos lesionados. Se ha mostrado que las prostaglandinas son mediadores periféricos de dolor e inflamación, como en enfermedades artríticas, y una reducción en su concentración proporciona alivio a los pacientes. Se ha sugerido que las prostaglandinas participan en la mediación de dolor en la médula espinal y el cerebro, que puede explicar los efectos analgésicos de AINE en algunos estados de dolor que no implican inflamación o lesión de tejido periférico. Sin embargo, las prostaglandinas son solo uno de los varios mediadores de dolor. Como tales, los AINE tienen un techo de actividad por encima de la cual dosis crecientes no dan más alivio de dolor. Además, tienen efectos secundarios que limitan su utilidad. Por ejemplo, los AINE pueden producir irritación del tubo gastrointestinal y el uso prolongado puede conducir al desarrollo de una amplia ulceración del intestino. Esto es particularmente cierto en pacientes ancianos que frecuentemente usan AINE para sus afecciones de artritis.

Las acciones terapéuticas de opioides son en la médula espinal. Los opioides inhiben la eficiencia de la neurotransmisión entre las neuronas aferentes sensitivas primarias (principalmente fibras C ) y las de proyección. Consiguen esto provocando una prolongada hiperpolarización de ambos elementos de estas sinapsis. El uso de opioides es eficaz aliviando la mayoría de los tipos de dolor agudo y dolor maligno crónico. Sin embargo, hay varias afecciones de dolor malignas crónicas que son parcialmente o completamente resistentes a la analgesia de opioides, particularmente aquellas que implican compresión del nervio, por ejemplo, por formación tumoral. Desafortunadamente, los opioides también tienen efectos secundarios no deseados que incluyen: (1) depresión del aparato respiratorio, (2) estreñimiento y (3) efectos psicoactivos que incluyen sedación y euforia. Estos efectos secundarios se producen a dosis similares a aquellas que producen analgesia y, por tanto, limitan las dosis que pueden administrarse a los pacientes. Adicionalmente,... [Seguir leyendo]

1. Una toxina botulínica tipo A para su uso en un procedimiento para tratar una cefalea crónica, comprendiendo el procedimiento administración local de la toxina botulínica tipo A mediante inyección de una composición que comprende toxina botulínica tipo A, albúmina y cloruro sódico reconstituidos en solución salina o agua como diluyente, en la que el número de sitios de inyección es 23 a 58, el número de áreas musculares inyectadas es 6 a 7 y la dosis de toxina botulínica tipo A es 105 a 260 unidades, y en la que al menos se inyectan los músculos frontal/glabelar, occipital, temporal, semiespinal, esplenio capitis y trapecio.