MEDICAMENTO PARA LA PREVENCIÓN O TRATAMIENTO TERAPÉUTICO DE ENFERMEDADES HEPÁTICAS.

Medicamento para la prevención o tratamiento terapéutico de enfermedades hepáticas Campo técnico La presente invención se refiere al uso de un compuesto que tiene actividad inhibidora de Rho cinasa para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y tratamiento de enfermedades hepáticas. Técnica anterior ES 2 365 692 T3 Las enfermedades hepáticas están causadas por diversos factores, tales como infección por un virus, ingesta excesiva de alcohol, esquistosomosis y similares. Estos factores etiólogicos iniciales causan la sustitución gradual del parénquima hepático con los tejidos conectivos, conduciendo al progreso de fibrogénesis. El progreso de fibrogénesis en el hígado inhibe la hemodinámica y altera el proceso de regeneración hepática, haciendo irreversible el estado de enfermedad del hígado, lo cual, con frecuencia da como resultado la transición a cirrosis hepática y cáncer hepático. Las células estrelladas hepáticas (también denominada célula de almacenamiento de grasa) son un importante tipo de células que producen matriz extracelular tanto en el hígado normal como en el hígado con fibrogénesis avanzada. En un estado normal, las células estrelladas hepáticas actúan como un sitio de almacenamiento de vitamina A. Estas células están en un estado de reposo, muestran apenas una actividad proliferativa, y están limitadas a ser un elemento constituyente de tejidos conectivos. Sin embrago, en un hígado dañado y un hígado con fibrogénesis, las células estrelladas hepáticas pierden sus gotitas de lípidos y cambian a una célula tal como miofibroblasto. Estas células de tipo miofibroblasto son unas células activadas que presentan una elevada actividad proliferativa y sintetizan una gran cantidad de colágeno y otras proteínas de la matriz extracelular, y expresan -actina y desmina del tipo del músculo liso. Por tanto, se considera que las células estrelladas hepáticas desempeñan un papel importante en la fibrogénesis del hígado, y además, en la etiología de la fibrosis hepática (Shimizu, I. et. al., Gut 44(1), 127-136 (1999)). Por consiguiente, se considera que una sustancia que inhiba la activación de las células estrelladas hepáticas será efectiva para la profilaxis y tratamiento de fibrogénesis hepática, que está causada por la activación de las células estrelladas hepáticas. Como compuesto de bajo peso molecular que tiene una acción inhibidora sobre la activación de las células estrelladas hepáticas, hasta ahora solo se ha descrito un inhibidor de la histona desacetilasa representado por tricostatina y estradiol (JP-A-10-114681, Shimizu, I. et al., ibid.). Por otro lado, Yee, H. F. Jr., Hepathology 28(3), 843-850 (1998) describen que la vía de señalización de Rho dirige cambios asociados con la activación en células estrelladas hepáticas de la rata. Además, Itoh, K. et al., Nature Medicine 5(2), 221-225 (1999) describen que la cinasa asociada a Rho desempeña un importante papel en la invasión transcelular de células tumorales. En el documento WO98/06433, se describen compuestos de la fórmula (I) que se mencionarán más adelante y ciertos derivados de isoquinolina sulfonamida como compuestos que tienen actividad inhibidora de Rho cinasa, y como compuestos que tienen actividad inhibidora de Rho cinasa, se han descrito derivados de isoquinolina (Naunyn­ Schmiedebergs Archives of Pharmacology 385(1) Suppl., R219, 1998). En el documento WO98/0643 se describe un compuesto que tiene una actividad inhibidora de Rho cinasa por ser muy útil como agente terapéutico para la hipertensión, un agente terapéutico para la angina de pecho, un supresor del espasmo cerebrovascular, un agente terapéutico para el asma, un agente terapéutico para la alteración circulatoria periférica, un agente preventivo para el parto prematuro, un agente terapéutico para enfermedades autoinmunitarias, un agente contra el SIDA, un agente terapéutico para la osteoporosis, un agente terapéutico para la retinopatía, un agente mejorador de la función cerebral, un fármaco anticonceptivo, un agente preventivo de la infección del tracto gastrointestinal. Sin embargo, el documento WO98/0643 no contiene una descripción de su utilidad como inhibidor de la activación de las células estrelladas hepáticas o como agente para la profilaxis y tratamiento de enfermedades hepáticas, o una descripción que sugiera dicho efecto. Por otro lado, ya se conoce que el compuesto de la fórmula (I) es útil como agente para la profilaxis y el tratamiento de trastornos de los órganos circulatorios tales como coronario, cerebral, renal, arterial periférico y similares (por ejemplo, un agente terapéutico para la hipertensión, un agente terapéutico para la angina de pecho, un agente terapéutico para un trastorno renal y la circulación periférica, un agente supresor de la contracción cerebrovascular y similares), que es potente y de larga duración, y también como un agente terapéutico para el asma (documentos JP­ A-62-89679, JP-A-3-218356, JP-A-4-273821, JP-A-5-194401, JP-A-6-41080 y WO95/28387). El derivado de isoquinolina sulfonamida descrito en el documento WO98/0643 anteriormente citado es conocido por ser eficaz como agente vasodilatador, un agente terapéutico para la hipertensión, un agente mejorador de la función cerebral, un agente contra el asma, un agente protector del corazón, un inhibidor de la agregación plaquetaria, un 2 agente terapéutico para las manifestaciones neurológicas, un agente antiinflamatorio, un agente para la prevención y tratamiento de síndrome de hiperviscosidad, un agente terapéutico para el glaucoma, un agente para la hipotensión, un mejorador de la parálisis motora en trombosis cerebral, un agente para la prevención y tratamiento de infección viral y un inhibidor del factor de control de la transcripción (documentos JP-A-57-200366, JP-A-61-227581, JP-A-2­ 5 256617, JP-A-4-264030, JP-A-6-56668, JP-A-6-80569, JP-A-6-293643, JP-A-7-41424, JP-A-7-277979, WO97/23222, JP-A-9-227381, JP-A-10-45598 y JP-A-10-87491). Por otro lado, el derivado de isoquinolina descrito en la publicación anteriormente citada (Naunyn-Schmiedebergs Archives of Pharmacology 385(1) Suppl., R219, 1998) es conocido por ser útil como agente para la prevención y tratamiento de trastorno del tejido cerebral debido a vasosespasmo (WO97/28130). Sin embargo, no se ha divulgado 10 la utilidad de los compuestos que tienen una actividad inhibidora de Rho cinasa como activadores de las células estrelladas hepáticas o como agente para la profilaxis y tratamiento de enfermedades hepáticas, y no hay descripción alguna que sugiera dicha utilidad. Divulgación de la invención La presente invención pretende solucionar los problemas anteriormente citados relacionados con enfermedades 15 hepáticas, en particular fibrogénesis hepática, y tiene como objetivo proporcionar un agente para la profilaxis y tratamiento de enfermedades hepáticas y un inhibidor de la activación de células estrelladas hepáticas. En otras palabras, la presente invención tiene como objetivo proporcionar un agente para la profilaxis y tratamiento de hepatitis, fibrosis hepática, cirrosis hepática, cáncer hepático y similares. Los autores de la presente invención han llevado a cabo intensos estudios en un intento por solucionar los 20 problemas anteriormente citados y encontraron que un compuesto que tiene actividad inhibidora de Rho cinasa inhibe la activación de células estrelladas hepáticas y suprime la fibrogénesis hepática en tejidos hepáticos, y que el compuesto es útil como inhibidor de la activación de las células estrelladas hepáticas y para la profilaxis y tratamiento de enfermedades hepáticas tales como hepatitis, fibrosis hepática, cirrosis hepática, cáncer hepático y similares, lo que da lugar a la llevar a término la presente invención. 25 Por consiguiente, la presente invención proporciona lo siguiente (1) El uso de un compuesto que tiene una actividad inhibidora de Rho cinasa para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de fibrosis hepática, en el que el compuesto que tiene actividad inhibidora de Rho cinasa es un compuesto de amida de la siguiente fórmula (I) en la que Ra es un grupo de la fórmula en las fórmulas (a) y (b), ES 2 365 692 T3 R es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o aralquilo, que opcionalmente tiene un sustituyente en el anillo, o un grupo de la fórmula 3 R 1 R y R 1 R 2 R 3 y R 4 en la que R 6 es hidrógeno, alquilo o la fórmula: -NR 8 R 9 en la que R 8 y R 9 son iguales o distintos y cada uno es hidrógeno, alquilo, aralquilo o fenilo, R 7 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, fenilo, nitro o ciano, o R 6 y R 7 en combinación, presentan un grupo que forma un heterociclo que opcionalmente tiene, en el anillo, átomo de oxígeno, átomo de azufre o átomo de nitrógeno opcionalmente... 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1. Uso de un compuesto que tiene una actividad inhibidora de Rho cinasa para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de fibrosis hepática, en el que el compuesto que tiene una actividad inhibidora de Rho cinasa es un compuesto de amida de la siguiente fórmula (I) en la que Ra es un grupo de la fórmula en las fórmulas (a) y (b), R es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o aralquilo, que opcionalmente tiene un sustituyente en el anillo, o un grupo de la fórmula en la que R 6 es hidrógeno, alquilo o la fórmula: -NR 8 R 9 en la que R 8 y R 9 son iguales o distintos y cada uno es 15 hidrógeno, alquilo, aralquilo o fenilo, R 7 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, fenilo, nitro o ciano, o R 6 y R 7 en combinación, presentan un grupo que forma un heterociclo que opcionalmente tiene, en el anillo, átomo de oxígeno, átomo de azufre o átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, R 1 es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o aralquilo, que opcionalmente tiene un sustituyente en el anillo, o 20 R y R 1 forman en combinación, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un grupo que forma un heterociclo que opcionalmente tiene, en el anillo, átomo de oxígeno, átomo de azufre o átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, R 2 es hidrógeno o alquilo, R 3 y R 4 son iguales o distintos y cada uno es hidrógeno, alquilo, aralquilo, halógeno, nitro, amino, alquilamino, 25 acilamino, hidroxi, alcoxi, aralquiloxi, ciano, acilo, mercapto, alquiltio, aralquiltio, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, mono- o dialquilcarbamoilo o azida, y A es un grupo de la fórmula ES 2 365 692 T3 19 en la que R 10 y R 11 son iguales o distintos y cada uno es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, aralquilo, hidroxi-alquilo, carboxi o alcoxicarbonilo, o R 10 y R 11 presentan un grupo que forma cicloalquilo en combinación y, cada uno de l, m y n es distinto de 0 o un número entero de 1-3, en la fórmula (c), L es hidrógeno, alquilo, aminoalquilo, mono- o dialquilaminoalquilo, tetrahidrofurfurilo, carbamoilalquilo, ftalamidoalquilo, amidino o un grupo de la fórmula en la que B es hidrógeno, alquilo, alcoxi, aralquilo, aralquiloxi, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcanoiloxialquilo, 10 alcoxicarbonilalquilo, -aminobencilo, furilo, piridilo, fenilo, fenilamino, estirilo o imidazopiridilo, Q 1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, aralquiloxi o tienilmetilo, W es alquileno, Q 2 es hidrógeno, halógeno, hidroxi o aralquiloxi, X es alquileno, Q 3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi, nitro, amino, 2,3-dihidrofurilo o 5-metil-3-oxo-2,3,4,5tetrahidropiridazin-6-ilo; e Y es un enlace sencillo, alquileno o alquenileno y, en la fórmula (c), una línea discontinua es un enlace sencillo o un doble enlace, y R 5 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxicarboniloxi, alcanoiloxi o aralquiloxicarboniloxi; 20 Rb es un hidrógeno, un alquilo, un aralquilo, un aminoalquilo o un mono- o dialquilaminoalquilo; y Rc es un heterociclo opcionalmente sustituido que contiene nitrógeno, uno de sus isómeros y/o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. 2. El uso de la reivindicación 1, en el que el compuesto que tiene una actividad inhibidora de Rho cinasa es un compuesto de amida de la siguiente fórmula (I) en la que Ra es un grupo de la fórmula ES 2 365 692 T3 en la que R es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o aralquilo, que opcionalmente tiene un sustituyente en el anillo, R 1 5 es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o aralquilo, que opcionalmente tiene un sustituyente en el anillo, o R y R 1 en combinación forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un grupo que forma un heterociclo que opcionalmente tiene, en el anillo, átomo de oxígeno, átomo de azufre o átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, 10 R 2 es hidrógeno o alquilo, R 3 y R 4 son iguales o distintos y cada uno es hidrógeno, alquilo, aralquilo, halógeno, nitro, amino, alquilamino, acilamino, hidroxi, alcoxi, aralquiloxi, ciano, acilo, mercapto, alquiltio, aralquiltio, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, mono- o dialquilcarbamoilo o azida, y A es un grupo de la fórmula ES 2 365 692 T3 en la que R 10 y R 11 son iguales o distintos y cada uno es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, aralquilo, hidroxi-alquilo, carboxi o alcoxicarbonilo, o R 10 y R 11 presentan un grupo que forma en combinación cicloalquilo y cada uno de l, m y n es 0 o un número entero de 1-3, Rb es un hidrógeno, un alquilo, un aralquilo, un aminoalquilo o un mono- o dialquilaminoalquilo; y 20 Rc es un heterociclo opcionalmente sustituido que contiene nitrógeno, uno de sus isómeros y/o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. 3. El uso de la reivindicación 1, en el que el compuesto que tiene una actividad inhibidora de Rho cinasa es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en (+)-trans-4-(1-aminoetil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano, (+)trans-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)ciclohexanocarboxamida, (R)-(+)-N-(4-piridil)-4-(1­ 25 aminoetil)benzamida y (R)-(+)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida y/o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. 4. El uso de la reivindicación 1, en el que el compuesto que tiene una actividad inhibidora de Rho cinasa es (+)trans-4-(1-aminoetil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano y/o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. 30 5. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la fibrosis hepática está causada por la activación de las células estrelladas hepáticas. 21 ES 2 365 692 T3 22 ES 2 365 692 T3 23