Inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina-serotonina para el tratamiento del síndrome de fibromialgia, síndrome de fatiga crónica y dolor.

Un inhibidor dual de la recaptación de serotonina norepinefrina no tricíclico (IRSN NE >5-HT) que inhibe larecaptación de norepinefrina (NE) en un mayor grado de lo que inhibe la recaptación de serotonina (5-HT),

o unasal farmacéuticamente aceptable del mismo,

para usar en tratar síndrome de fibromialgia (SFM), síndrome de fatiga crónica (SFC) y/o dolor, y/o los síntomasfisiológicos asociados con SFM y/o SFC, en un mamífero;

en el que el IRSN NE >5-HT tiene una proporción de inhibición de NE:5-HT en el intervalo de 1,1:1 a 10:1 y esun compuesto de fórmula (I):

o una forma estereomérica, una mezcla de formas estereoméricas o una sal farmacéuticamente aceptable delmismo;

en la que, R es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido,hidroxi, nitro, amino o amino sustituido;

n es 1 o 2;

R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo,cicloalquilo sustituido, alcarilo, alcarilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo o heterociclosustituido; o

R1 y R2 pueden formar con el átomo de nitrógeno adyacente un heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo oheteroarilo sustituido;

R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; o R3 y R4 pueden formar con elátomo de nitrógeno adyacente un heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; yen el que el IRSN NE >5-HT es para administración al mamífero conjuntamente con neurontina, pregabalina, LDOPA,tizanidina, clonidina, tramadol, morfina, codeína, carbamacepina, anfetamina, valium o trazodona.

Inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina-serotonina para el tratamiento del síndrome de fibromialgia, síndrome de fatiga crónica y dolor

Campo de la invención La presente invención se refiere a inhibidores duales de la recaptación de serotonina/ norepinefrina no tricíclicos para usar en el tratamiento del síndrome de la fibromialgia, síndrome de fatiga crónica y el dolor.

Antecedentes de la invención El síndrome de fibromialgia (SFM) es la causa más frecuente de dolor crónico y generalizado, y se estima que afecta a un 2-4 % de la población. SFM se caracteriza por una percepción generalizada potenciada de estímulos sensoriales. Los pacientes con SFM muestran anomalías en la percepción del dolor en forma de alodinia (dolor con estimulación inocua) e hiperalgesia (mayor sensibilidad a los estímulos dolorosos) . El síndrome, según los criterios definidos por American College of Rheumatology, implica la presencia de dolor durante más de 3 meses en los cuatro cuadrantes del cuerpo, así como a lo largo de la columna vertebral. Además, el dolor se produce en 11 de los 18 "puntos blandos" por palpación., Otros síntomas asociados incluyen fatiga, sueño no reparador y dificultades de memoria.

El síndrome de fatiga crónica (SFC) es un trastorno debilitante que se caracteriza por cansancio o fatiga profundos. Los pacientes con SFC se pueden agotar con un ligero esfuerzo físico, y con frecuencia deben funcionar a un nivel de actividad considerablemente menor que su capacidad antes de la aparición de la enfermedad. Además de la característica definitoria de la fatiga, los pacientes con SFC generalmente informan de diversos síntomas inespecíficos, como debilidad, dolores y achaques musculares, sueño excesivo, malestar general, fiebre, dolor de garganta, nódulos linfáticos blandos, problemas de memoria y/o concentración mental, insomnio y depresión. Al igual que los pacientes con SFM, los pacientes con SFC sufren de trastornos del sueño, sensibilidad localizada, y se quejan de dolor difuso y fatiga.

Hay dos criterios utilizados para el diagnóstico de SFC. Los criterios establecidos por los Centros de EE.UU. para el Control y Prevención de Enfermedades incluyen fatiga sin explicación médica de al menos seis meses de duración, que es de nueva aparición, no un resultado de esfuerzo continuado y no se alivia considerablemente con el reposo, y una reducción sustancial de los niveles previos de actividad. Además, el diagnóstico implica la determinación de la presencia de cuatro o más de los siguientes síntomas – trastornos de la memoria subjetiva, ganglios linfáticos sensibles, dolor muscular, dolor articular, dolor de cabeza, sueño no reparador y malestar post-esfuerzo (> 24 horas) . Reid et al, 2000, British Medical Journal 320: 292-296. Los criterios diagnósticos de Oxford incluyen fatiga severa e incapacitante de al menos seis meses de duración, que afecta tanto el funcionamiento físico como mental, y la fatiga está presente más del 50 % del tiempo. Además, el diagnóstico implica la determinación de la presencia de otros síntomas, particularmente mialgias, y trastornos del humor y del sueño. Reid et al, 2000, British Medical Journal 320: 292-296.

Debido a su sintomatología común, se cree que SFM y SFC están relacionados. Sin embargo, manifiestan diferentes síntomas principales. Mientras que el dolor es el síntoma principal informado por los pacientes con SFM, la fatiga es el síntoma principal informado por los pacientes con SFC. Teniendo en cuenta la relación entre ellas, estas dos indicaciones han sido tratadas con los mismos medicamentos. Algunos medicamentos comunes actualmente empleados para tratar SFC y/o SFM incluyen, pero no se limitan a, analgésicos, hipnóticos, inmunosupresores, otros diversos medicamentos prescritos, y una gran variedad de medicamentos sin receta. Si bien se utiliza una amplia variedad de medicamentos en pacientes con SFM y SFC, ningún agente farmacológico o combinación de agentes son eficaces en el tratamiento de cualquiera de estos trastornos. Así, debido a la falta de regímenes de tratamiento eficaces para SFM y/o SFC, existe la necesidad de desarrollar tratamientos efectivos.

El dolor se asocia con diferentes enfermedades o lesiones subyacentes. El dolor puede ser agudo o crónico. El dolor crónico o intratable a menudo se soporta durante muchos años o décadas. Los pacientes que sufren de dolor crónico a menudo desarrollan problemas emocionales que pueden conducir a la depresión y, en el peor de los casos, al intento de suicidio. El dolor de larga duración a menudo se produce sobre todo en las articulaciones, músculos, tejido conectivo y espalda. Sólo en los Estados Unidos el dolor crónico provoca una pérdida de más de 250 millones de días laborables por año. Se considera que un paciente tiene dolor crónico cuando las quejas del mismo duran más de seis meses. En el curso del tiempo, el dolor crónico puede formar un síndrome clínico independiente.

La mayoría de los agentes analgésicos en uso hoy en día no son siempre eficaces, pueden producir graves efectos secundarios y pueden ser adictivos. Por lo tanto, existe una demanda de agentes analgésicos más activos con efectos secundarios y toxicidad disminuidos, y que no sean adictivos. El analgésico ideal debería reducir la conciencia del dolor, producir analgesia en una amplia gama de tipos de dolor, actuar de manera satisfactoria si se administra por vía oral o parenteral, producir efectos secundarios mínimos o ninguno, y estar libre de tendencia a producir tolerancia y dependencia del fármaco.

Resumen de la invención La presente invención proporciona un inhibidor dual de la recaptación de serotonina norepinefrina no tricíclico (IRSN NE > 5-HT) que inhibe la recaptación de norepinefrina a una extensión que inhibe la recaptación de serotonina (5-HT) , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para usar en el tratamiento del síndrome de fibromialgia (SFM) , síndrome de fatiga crónica (SFC) y/o dolor, y/o los síntomas fisiológicos asociados con SFM y/o SFC, en un mamífero;

en el que el IRSN NE > 5-HT tiene una proporción de inhibición de NE:5-HT en el intervalo de 1, 1:1 a 10:1 y es un compuesto de fórmula (I) :

o una forma estereomérica, una mezcla de formas estereoméricas, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en la que, R es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, hidroxi, nitro, amino, o amino sustituido;

n es 1 o 2;

R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alcarilo, alcarilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; o R1 y R2 pueden formar un heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido con el átomo de nitrógeno adyacente;

R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; o R3 y R4 pueden formar un heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido con el átomo de nitrógeno adyacente; y

en el que el IRSN NE > 5-HT es para administración al mamífero conjuntamente con neurontina, pregabalina, L-DOPA, tizanidina, clonidina, tramadol, morfina, codeína, carbamacepina, anfetamina, valium o trazodona.

La invención también proporciona el uso de un inhibidor dual de la recaptación de serotonina norepinefrina no tricíclico (IRSN NE > 5-HT) que inhibe la recaptación de norepinefrina en un grado que inhibe la recaptación de serotonina (5-HT) , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del síndrome de fibromialgia (SFM) , síndrome de fatiga crónica (SFC) y/o dolor, y/o los síntomas fisiológicos asociados con SFM y/o SFC, en un mamífero;

en el que el IRSN NE > 5-HT tiene una proporción de inhibición de NE:5-HT en el intervalo de 1, 1:1 a 10:1 y es un 30 compuesto de fórmula (I) :

o una forma estereomérica, una mezcla de formas estereoméricas o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en la que, R es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, hidroxi, 5 nitro, amino o amino sustituido;

n es 1 o 2;

R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alcarilo, alcarilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; o R1 y R2 pueden formar un heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido con el átomo de nitrógeno adyacente;... [Seguir leyendo]

1. Un inhibidor dual de la recaptación de serotonina norepinefrina no tricíclico (IRSN NE > 5-HT) que inhibe la recaptación de norepinefrina (NE) en un mayor grado de lo que inhibe la recaptación de serotonina (5-HT) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

para usar en tratar síndrome de fibromialgia (SFM) , síndrome de fatiga crónica (SFC) y/o dolor, y/o los síntomas fisiológicos asociados con SFM y/o SFC, en un mamífero;

en el que el IRSN NE > 5-HT tiene una proporción de inhibición de NE:5-HT en el intervalo de 1, 1:1 a 10:1 y es un compuesto de fórmula (I) :

10 o una forma estereomérica, una mezcla de formas estereoméricas o una sal farmacéuticamente aceptable del

mismo;

en la que, R es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido,

hidroxi, nitro, amino o amino sustituido;

n es 1 o 2;

15 R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo,

cicloalquilo sustituido, alcarilo, alcarilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo o heterociclo

sustituido; o

R1 y R2 pueden formar con el átomo de nitrógeno adyacente un heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo o

heteroarilo sustituido;

20 R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; o R3 y R4 pueden formar con el

átomo de nitrógeno adyacente un heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; y

en el que el IRSN NE > 5-HT es para administración al mamífero conjuntamente con neurontina, pregabalina, L-

DOPA, tizanidina, clonidina, tramadol, morfina, codeína, carbamacepina, anfetamina, valium o trazodona.

2. El uso de un inhibidor dual de la recaptación de serotonina norepinefrina no tricíclico (IRSN NE > 5-HT) que

25 inhibe la recaptación de norepinefrina (NE) en un mayor grado de lo que inhibe la recaptación de serotonina (5-

HT) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar

síndrome de fibromialgia (SFM) , síndrome de fatiga crónica (SFC) y/o dolor, y/o los síntomas fisiológicos

asociados con SFM y/o SFC, en un mamífero;

en el que el IRSN NE > 5-HT tiene una proporción de inhibición de NE:5-HT en el intervalo de 1, 1:1 a 10:1 y es

30 un compuesto de fórmula (I) :

o una forma estereomérica, una mezcla de formas estereoméricas, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en la que, R es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, 5 hidroxi, nitro, amino o amino sustituido;

n es 1 o 2;

R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alcarilo, alcarilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; o R1 y R2 pueden formar un heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido con el átomo de nitrógeno adyacente;

R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; o R3 y R4 pueden formar con el átomo de nitrógeno adyacente un heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; y

en el que el IRSN NE > 5-HT es para administración al mamífero conjuntamente con neurontina, pregabalina, L15 DOPA, tizanidina, clonidina, tramadol, morfina, codeína, carbamacepina, anfetamina, valium o trazodona.

3. El IRSN NE > 5-HT para usar de acuerdo con la reivindicación 1 o para el uso de la reivindicación 2, en el que el SFM, SFC y/o dolor está asociado con depresión.

4. El IRSN NE > 5-HT para usar de acuerdo con o para el uso de cualquier reivindicación anterior, en el que el mamífero es un ser humano.

5. El IRSN NE > 5-HT para usar de acuerdo con o para el uso de cualquier reivindicación anterior, en el que la proporción de inhibición de NE:5-HT está en el intervalo de 2:1 a 5:1.

6. El IRSN NE > 5-HT para uso de acuerdo con o para el uso de cualquier reivindicación anterior, en el que el IRSN NE > 5-HT tiene efectos receptores postsinápticos limitados, de tal forma que la Ki en cada uno de los sitios adrenérgicos y colinérgicos es mayor de 500 nanomolar (nM) .

7. El IRSN NE > 5-HT para usar de acuerdo con o para el uso de cualquier reivindicación anterior, en el que el IRSN NE > 5-HT es milnaciprán, o una forma estereomérica, una mezcla de formas estereoméricas o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El IRSN NE > 5-HT para usar de acuerdo con o para el uso de la reivindicación 7, en el que el milnaciprán es para administración en una dosis desde 25 mg/día hasta 400 mg/día.

9. El IRSN NE > 5-HT para usar de acuerdo con o para el uso de la reivindicación 8, en el que el milnaciprán es para administración en una dosis desde 100 mg/día hasta 250 mg/día.

10. El IRSN NE > 5-HT para uso de acuerdo con o para el uso de las reivindicaciones 8 a 9, en el que el milnaciprán es para administración una o más veces al día.

11. El IRSN NE > 5-HT para usar de acuerdo con o para el uso de cualquier reivindicación anterior, en el que el

IRSN NE > 5-HT y el/los compuesto (s) administrado (s) conjuntamente están formulados en una formulación de dosificación de liberación sostenida.

12. El IRSN NE > 5-HT para usar de acuerdo con o para el uso de cualquier reivindicación anterior, en el que el IRSN NE > 5-HT tiene propiedades antagonistas de receptores NMDA.

13. Una composición farmacéutica que comprende:

(a) un vehículo farmacéuticamente aceptable,

(b) una cantidad anti-SFM, anti-SFC o anti-dolor efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1

o 7 y

(c) neurontina, pregabalina, L-DOPA, tizanidina, clonidina, tramadol, morfina, codeína, carbamacepina, anfetamina, valium, o trazodona.