Un compuesto escogido del grupo formado por: 5-Hidroxi-3',4',7-tricarboximetiloxiflavona;

6,7-Metilendioxi-3',4',5-trihidroxiflavona; 7,8-Metilendioxi-3',4',5-trihidroxiflavona; 6,7-Carboniloxi-3',4',5-trihidroxiflavona; 3',4'-Carboniloxi-5,7-dihidroxiflavona; 3',5,7-Trihidroxiflavona-4'-fosfato; y 3',5,7-Trihidroxi-4'-(2-amino-1-carboxipropiloxi)flavona

SOLICITUDES DE PATENTE RELACIONADAS

Esta solicitud reclama la prioridad de la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos número 60/317,666, presentada el 6 de septiembre de 2002, y de la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos titulada “Administración parenteral de 3-desoxiflavonoides para evitar el metabolismo de primer paso”, presentada el 30 de agosto de 2002 (número de serie por asignar), cuyo contenido se incorpora aquí como referencia.

ÁMBITO DE LA PRESENTE INVENCIÓN

La presente invención se refiere en general a composiciones químicas, preparados y métodos para tratamiento médico y más concretamente al empleo de ciertos compuestos del tipo 3-desoxiflavonoide sustituidos, para el tratamiento inmunosupresor de trastornos autoinmunes o inflamatorios en pacientes mamíferos.

ANTECEDENTES DE LA PRESENTE INVENCIÓN

Los flavonoides son compuestos polifenólicos que están omnipresentes en los alimentos de origen vegetal. En fuentes naturales se han identificado más de 4000 flavonoides estructuralmente únicos (Harborne y otros, 1975, The Flavonoids, Academic Press, New York; Cody V, Middleton E, Harborne JB y Beretz A editores; Alan R. Liss, Inc, New York, 1986 Plant Flavonoids in Biology and Medicine, parte 1 y 2). Los flavo

noides se encuentran en frutas, verduras, frutos secos, semillas, hierbas, especias, tallos, flores y también en el té y en el vino tinto, son componentes destacados de los frutos cítricos y de otras fuentes alimenticias y se consumen regularmente con la dieta humana.

Los flavonoles, que no se reivindican en la presente invención, son los flavonoides más abundantes en la naturaleza y su contenido en los frutos, hortalizas y semillas comestibles más corrientes puede llegar hasta algunos cientos de mg por kg de peso fresco. Las primeras estimaciones demostraron que la ingesta media total de flavonoides era de aproximadamente 1,0 g al día y de ahí una porción de 115 mg era de flavonoles y flavonas. Recientemente el “Estudio de siete países” reveló que la ingesta total diaria de flavonoides puede variar de 2,6 hasta 68,2 mg, con un porcentaje de quercetina del 39-100%. En otro estudio con 17 voluntarios de 14 países se encontró que el consumo medio de quercetina y kaempferol era de aproximadamente 28 mg/día (Makris y Rossiter, 2001 J. Agric. Food Chem., 49, 3216).

Las investigaciones sobre los efectos de los alimentos vegetales que llevan flavonoides se han basado en gran medida en datos analíticos de tejidos vegetales en estado natural y por tanto en realidad solo representan la composición de los alimentos en su estado crudo. Las variables ambientales y de procesamiento pueden afectar en buena medida a las concentraciones y actividades biológicas de los flavonoides y son factores que no se han tenido en cuenta. Los recientes y escasos

estudios sobre el impacto de los procesos domésticos e indus

triales corrientes en la composición de los flavonoides de los alimentos vegetales demuestran que prácticas domésticas tan usuales como hervir, freír y cocer al microondas pueden reducir un 35-82% las concentraciones de quercetina en cebollas y tomates. Además se ha demostrado que el blanqueo disminuye un 39 y un 64% respectivamente los niveles de quercetina y kaempferol en cebollas y deja en 19 y 50% respectivamente los niveles de miricetina y quercetina en boniatos. Sin embargo este aspecto es de gran importancia, considerando que solo una pequeña cantidad de frutos y hortalizas se consume en estado crudo, pues la mayor parte tiene que ser procesada por motivos de seguridad, calidad y economía.

Es difícil estimar la ingesta total de flavonoides, porque solo se dispone de datos limitados sobre el contenido de los alimentos. Se han hecho varios esfuerzos para cuantificar las proporciones de distintos flavonoides en diversas plantas alimenticias. Según Hertog y otros, (1992) J Agric Food Chem

40: 2379-2383, la ingesta media de mezcla de flavonoides fue solo de 23 mg/día, basada los datos de 1987-88 del Servicio nacional holandés de inspección del consumo alimenticio. Los flavonoides medidos fueron las 3-hidroxiflavonas quercetina, kaempferol y miricetina, y las 3-desoxiflavonas apigenina y luteolina. La ingesta de esos cinco flavonoides antioxidantes fue de 23 mg/día, que supera la de otros antioxidantes conocidos como β-caroteno (2-3 mg/día) y vitamina E (7-10 mg/día) y es casi un tercio de la ingesta media de vitamina C (70-100 mg/día). La cantidad de 23 mg/día fue mayormente de flavono

les y flavonas, medidas como agliconas, y el flavonoide más

consumido (16 mg/día) la quercetina. No obstante debería sub-rayarse que las pruebas recientes indican una absorción mucho más fácil de los glicósidos flavonoides (comparativamente con las agliconas) por humanos (Hollman y Katan, 1998 Arch Toxicol Suppl 20: 237-248 y Absorption, metabolism, and bioavailability of flavonoids [Absorción, metabolismo y biodisponibilidad de flavonoides], en Flavonoids in Health and Disease [Flavonoides en la salud y en la enfermedad] (Rice-Evans CA y Packer L editores, 1998 págs. 483-522, Marcel Dekker, Inc., Nueva York.). Además, tanto la cantidad como la fuente varían apreciablemente en diferentes países y, exceptuando la dieta mediterránea, que es rica en aceite de oliva, frutos cítricos y hortalizas, es muy probable que los países más desarrollados carezcan de dietas ricas en flavonoides, y concretamente en 3-desoxiflavonoides, que den concentraciones farmacológicamente significativas en los fluidos y tejidos corporales.

Los flavonoides son compuestos fenólicos típicos y por consiguiente actúan como potenciales quelantes de metales y captadores de radicales libres, y son potentes antioxidantes rompedores de la reacción en cadena. Tienen efectos beneficiosos para la salud, en parte por dichas propiedades antioxidantes. Los flavonoides despliegan una serie considerable de acciones bioquímicas y farmacológicas, algunas de las cuales sugieren que ciertos miembros de este grupo de compuestos pueden afectar apreciablemente la función de varios sistemas celulares en los mamíferos. Desde hace mucho tiempo se admite que tienen actividad antiinflamatoria, antioxidante, anti

alérgica, hepatoprotectora, antitrombótica, antiviral y anti

cancerígena. Sin embargo Rimm y colaboradores (1996 Ann Intern Med 125: 384-389) no hallaron una relación inversa convincente entre ingesta de flavonoides y cardiopatía coronaria total. En la mayoría de estudios epidemiológicos prospectivos, pero no en todos, la ingesta de flavonoles y flavonas se asoció inversamente a cardiopatías coronarias subsiguientes.

Las hortalizas y las frutas, que a menudo se relacionan con bajas proporciones de cáncer en los estudios epidemiológicos, no son las fuentes dietéticas principales de flavonoles y flavonas y por tanto no pueden ser directamente responsables del efecto protector contra el cáncer; tampoco es concluyente su efecto protector contra las enfermedades cardiovasculares. Además se ha establecido en la literatura que la quercetina, un flavonol (3-hidroxiflavona), tiene propiedades mutágenas y cabe esperar que su glicósido rutina se comporte análogamente por su facilidad de hidrolizarse a quercetina. Los inventores han encontrado inesperadamente que los flavonoles pueden tener un efecto contrario al ejercido por los 3desoxiflavonoides de la presente invención y contrarrestar sus beneficios terapéuticos.

Los flavonoides presentes en los alimentos se consideraron no absorbibles porque están unidos a azúcares tales como los β-glicósidos. Sin embargo se sabe que la absorción humana de los glicósidos de quercetina procedentes de cebollas (52%) es mucho mejor que la absorción de la aglicona pura (24%), como han demostrado investigadores holandeses. Usando técnicas analíticas más recientes se midieron las concentraciones

de quercetina en plasma tras la ingestión de cebollas fritas

cuyo contenido en glicósidos de quercetina era equivalente a 64 mg de la quercetina aglicona (Hollman y otros, 1996 Free Radical Biol Med 21: 703-707). Los niveles máximos en plasma, 196 µg/ml, se alcanzaron después de 2,9 h, con una vida media de absorción de 0,87 h. La vida media de la fase de distribución fue de 3,8 h y la vida media de la fase de eliminación fue de 16,8 h. Por tanto la quercetina ingerida con la dieta oral (verdura cocida) puede absorberse y llegar a los tejidos y al plasma, donde podría actuar como antioxidante y ejercer otras actividades....

1. Un compuesto escogido del grupo formado por: 5-Hidroxi-3',4',7-tricarboximetiloxiflavona; 6,7-Metilendioxi-3',4',5-trihidroxiflavona; 7,8-Metilendioxi-3',4',5-trihidroxiflavona; 6,7-Carboniloxi-3',4',5-trihidroxiflavona; 3',4'-Carboniloxi-5,7-dihidroxiflavona; 3',5,7-Trihidroxiflavona-4'-fosfato; y 3',5,7-Trihidroxi-4'-(2-amino-1-carboxipropiloxi)flavona.

2. Uso de luteolina y rutina en la elaboración de un preparado farmacéutico que contiene luteolina en combinación con rutina, para inhibir la actividad de los linfocitos T, en el cual la rutina inhibe el metabolismo de la luteolina.

3. Uso según la reivindicación 2, en que el preparado es para inhibir la actividad de los linfocitos T en el tratamiento de un trastorno autoinmune.

4. Uso según la reivindicación 2 o 3, en que la relación ponderal de luteolina a rutina en el preparado es aproximadamente del 50%/50%.

5. Uso según la reivindicación 2 o 3, en que la relación ponderal de luteolina a rutina en el preparado es aproximadamente del 75%/25%.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en que el preparado es para administración parenteral.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en que el preparado es para administración sublingual.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en que el preparado es para administración bucal.

9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en que el preparado es para administración transdérmica.

10. Uso según la reivindicación 2 para tratar la diabetes.

11. Uso según la reivindicación 3 en que el trastorno auto-inmune es diabetes.