IDEBENONA PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDAD RESPIRATORIA EN DISTROFIA MUSCULAR.

Idebenona para el tratamiento de enfermedad respiratoria en distrofia muscular La presente invención se refiere a 2,3-dimetoxi-5-metil-6-(10-hidroxidecil)-1,4-benzoquinona (idebenona) para tratar y/o prevenir la enfermedad respiratoria asociada con ciertas formas de distrofia muscular. Antecedentes de la invención La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una forma progresiva heredada de manera recesiva de la enfermedad de atrofia muscular progresiva que afecta a ~1 de cada 3.000 niños. La incidencia notificada es de 25/100.000 nacimientos masculinos vivos en todo el mundo. Los primeros signos de la enfermedad se hacen evidentes cuando los niños comienzan a andar. La atrofia muscular se produce inicialmente en los grupos musculares proximales y después en los distales, conduciendo a la pérdida de la ambulación en pacientes adolescentes. Mutaciones en el gen de distrofina y la ausencia de proteína distrofina conducen en última instancia a la muerte de los pacientes con DMD en edades adultas tempranas, principalmente debido a insuficiencias cardiaca o respiratoria. Las medidas clínicas para mejorar la calidad de vida comprenden cirugía ortopédica y ventilación nocturna. La distrofia muscular de Becker (DMB) está provocada por diferentes mutaciones en el mismo gen de distrofina pero tiene un transcurso clínico más leve y los pacientes tienen una esperanza de vida prolongada en comparación con los pacientes con DMD. Los procesos celulares que subyacen a la atrofia muscular asociada a DMD incluyen la pérdida de fibras de músculo esquelético y la invasión acompañante de tejido conjuntivo y adiposo. La debilidad progresiva de la musculatura esquelética, la implicación cardiaca y la insuficiencia respiratoria conducen a mortalidad y morbilidad temprana en pacientes con DMD/DMB. Tanto la DMD como la DMB están provocadas por mutaciones en el gen de distrofina. El gen de distrofina consiste en 2700 kpb y está ubicado en el cromosoma X (Xp21.2, número de registro de gene bank: M18533). El tránscrito de ARNm de 14 kpb de longitud se expresa predominantemente en músculo esquelético, cardiaco y liso y en un grado limitado en el cerebro. La proteína distrofina madura tiene un peso molecular de ~427 kDa y pertenece a la superfamilia de proteínas espectrinas (Brown S.C., Lucy J.A. (eds), Dystrophin, Cambridge University Press, 1997). Mientras que la mutación subyacente en DMD conduce a una falta de proteína distrofina, el fenotipo de DMB más leve es una consecuencia de mutaciones que conducen a la expresión de formas anómalas, a menudo truncadas, de la proteína con funcionalidad residual. La parte N-terminal de la distrofina se une a filamentos de actina del citoesqueleto, mientras que dominios en la parte C-terminal de la molécula de distrofina se unen a ß-distroglicano asociado a la membrana. Por tanto, la distrofina sirve como conector molecular entre el citoesqueleto y la membrana de la célula muscular e, indirectamente, mediante el denominado complejo proteico asociado a distrofina (DAPC) también a la matriz extracelular. Las parejas de unión conocidas de la distrofina incluyen también sintrofina, distrobrevina, la óxido nítrico sintasa de tipo neuronal (nNOS) y el complejo sarcoglicano-sarcospano (SS). Se cree que estas interacciones de proteínas que implican la región tanto carboxiterminal como aminoterminal de la proteína distrofina contribuyen a la estabilidad mecánica de la membrana de la célula muscular durante los ciclos de contracción y relajación. La distrofina es también importante para el ensamblaje o la integridad del propio complejo DAPC, ya que se ha mostrado que en células musculares deficientes en distrofina de pacientes con DMD muchos componentes del complejo DAPC están reducidos o ausentes en el sarcolema. La ausencia de proteína distrofina funcional conduce a la alteración de la unión mecánica entre el citoesqueleto de actina y el sarcolema de la célula muscular, lo que a su vez conduce al deterioro de los miotubos y a debilidad muscular (Brown S.C., Lucy J.A. (eds), Dystrophin, Cambridge University Press, 1997). En pacientes con DMD deficientes en distrofina, la enfermedad respiratoria resulta de la debilidad de los músculos respiratorios que conduce a un síndrome pulmonar restrictivo progresivo que se hace evidente en la primera parte de la segunda década de vida, y que da como resultado insuficiencia respiratoria e infecciones pulmonares potencialmente mortales durante la segunda o tercera década de vida (McDonald CM, Abresch RT, Carter GT, Fowler WM, Johnson ER, Kilmer DD, Sigford BJ. Am J Phys Med Rehabil 1995; 74 (Supl.): S70-92). En pacientes con DMD, la debilidad progresiva de los músculos respiratorios es el principal factor en el desarrollo de insuficiencia respiratoria. De hecho, se ha mostrado que la reducción de las presiones máximas de las vías respiratorias es el primer signo de disfunción, precediendo a los cambios en el volumen pulmonar residual (Hahn A, Bach JR, Delaubier A, Renardel-Irani A, Guillou C, Rideau Y. Arch Phys Med Rehabil 1997; 78:1-6; McDonald CM, Abresch RT, Carter GT, Fowler WM, Johnson ER, Kilmer DD, Sigford BJ. Am J Phys Med Rehabil 1995; 74 (Supl.):S70-S92). La insuficiencia respiratoria asociada con DMD y DMB se trata actualmente sólo de manera sintomática o de apoyo mediante despeje de las vías respiratorias, entrenamiento del músculo respiratorio, ventilación nocturna no invasiva, ventilación no invasiva diurna y ventilación invasiva continua tal como recomienda la Asociación Torácica Americana (American Thoracic Society). La cirugía de la médula espinal en combinación con ventilación nocturna mejora la mediana de la supervivencia hasta los 30 años. La intervención farmacológica para el tratamiento de la debilidad muscular asociada a DMD se limita actualmente al uso de glucocorticoides tales como prednisona o deflazacort. Las conclusiones de una reciente revisión de las 2   pruebas disponibles sobre los corticosteroides en DMD fueron las siguientes: deben ofrecerse como tratamiento prednisona (0,75 mg/kg/día) o deflazacort (0,9 mg/kg/día), deben monitorizarse los beneficios y los efectos secundarios, y la oferta de tratamiento con corticosteroides debe incluir un debate equilibrado de los posibles riesgos. No obstante, quedan problemas o cuestiones importantes tales como cuándo comenzar el tratamiento con corticosteroides, y el miedo a efectos secundarios significativos a largo plazo. El documento WO 2006/100017 describe el uso de idebenona en el tratamiento o la prevención de debilidad y pérdida de tejido de músculo esquelético o cardiomiopatía asociada con una distrofia muscular pero no dice nada con respecto a su uso para la enfermedad respiratoria en una distrofia muscular. En resumen, a pesar de los recientes avances en la gestión de la insuficiencia respiratoria en DMD, las complicaciones respiratorias y el fallo respiratorio son una causa predominante de muerte en DMD. Por consiguiente, existe una fuerte necesidad en la técnica de proporcionar medios adicionales para tratar o prevenir mejor la insuficiencia y debilidad respiratorias en distrofias musculares provocadas por deficiencia en distrofina (distrofia muscular de Duchenne y distrofia muscular de Becker). Dicho objeto se logra proporcionando idebenona para preparar un medicamento para tratar y/o prevenir la insuficiencia y debilidad respiratorias asociadas con DMD y DMB. Descripción de la invención La presente invención se refiere a idebenona (2,3-dimetoxi-5-metil-6-(10-hidroxidecil)-1,4-benzoquinona) para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedad respiratoria (insuficiencia y/o debilidad respiratoria) en una distrofia muscular, en particular distrofia muscular de Duchenne (DMD) y distrofia muscular de Becker (DMB). Esto es sorprendente puesto que no se ha notificado antes que la idebenona pueda mejorar la insuficiencia o debilidad respiratoria en cualquier enfermedad neuromuscular. La idebenona es un análogo sintético de la coenzima Q10 (CoQ10), el antioxidante vital de la membrana celular y el constituyente esencial de la cadena de transporte de electrones (CTE) mitocondrial que produce adenosina trifosfato (ATP). La idebenona tiene la capacidad de funcionar en situaciones de baja tensión de oxígeno. Debido a su capacidad para inhibir la peroxidación de lípidos, la idebenona protege las membranas celulares y la mitocondria del daño oxidativo (Zs.-Nagy I (1990) Chemistry, toxicology, pharmacology and pharmacokinetics of idebenone: a review. Arch. Gerontol. Geriatr. 11:177-186). Sus propiedades antioxidantes protegen frente a la isquemia cerebral y el daño de nervios en el sistema nervioso central. La idebenona también interacciona con la CTE, preservando la formación de ATP en estados isquémicos. Este compuesto ya se usa como fármaco nootrópico y también se ha mostrado que estimula el factor de crecimiento... [Seguir leyendo]

1. Idebenona para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de insuficiencia y/o debilidad respiratoria en una distrofia muscular. 2. Idebenona para su uso según la reivindicación 1, en la que la distrofia muscular es distrofia muscular de Duchenne (DMD). 3. Idebenona para su uso según la reivindicación 1, en la que la distrofia muscular es distrofia muscular de Becker. 4. Idebenona para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en que la idebenona se administra en una dosificación de desde 5 mg/kg/día hasta 60 mg/kg/día. 5. Idebenona para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en que la idebenona se administra una o más veces al día a lo largo de al menos 3 meses. 6. Idebenona para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el modo de administración de la idebenona se selecciona de oral, i.p., i.v., i.m., i.c., parenteral, intranasal, transdérmica o a través de la mucosa oral. 7. Idebenona para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en que la idebenona se administra en forma de un comprimido. 8. Idebenona para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en que la idebenona se administra mediante una oblea oral, un producto en forma de película oral de disgregación rápida para la administración de componentes farmacéuticos o mediante un comprimido que se disgrega por vía oral. 9. Idebenona para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en que la idebenona se administra en combinación con un segundo agente terapéutico, seleccionado preferiblemente de glucocorticosteroides y de agentes terapéuticos para el tratamiento de cardiomiopatía asociada a DMD. 10. Idebenona para su uso según la reivindicación 9, en la que los glucocorticosteroides se seleccionan de succinato sódico de 6-metilprednisolona-21 y deflazacort. 11. Idebenona para su uso según la reivindicación 9, en la que los agentes terapéuticos para el tratamiento de cardiomiopatía asociada a DMD se seleccionan de inhibidores de ACE, betabloqueantes y diuréticos. 9