HIDRAZINOCARBONIL-TIENO(2,3-C)-PIRAZOLES, PROCEDIMIENTO DE PREPARACION, COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN Y UTILIZACION.

Producto, caracterizado porque responde a la fórmula general (I) siguiente:

**(Ver fórmula)** en la que:

(i) R1 se selecciona independientemente del grupo constituido por -NHCO(R2), -NHCONH(R2), -NHCOO(R2), en el que R2 se selecciona independientemente del grupo constituido por -H, -alquilo(C1-C24), -cicloalquilo(C3-C9),

-cicloalquileno(C 3-C 9), heterocicloalquilo, heterocicloalquileno, arilo, heteroarilo, -alquil(C 1-C 4)-arilo, -alquil(C 1- C 6)-heteroarilo, -aril-alquilo(C 1-C 8), -heteroaril-alquilo(C 1-C 6), sustituidos opcionalmente;

(ii) Cada uno de R3, R4, y R5 se selecciona independientemente del grupo constituido por -H, -alquilo(C1-C8),

-alquil(C1-C6)-arilo, -alquil(C1-C6)-heteroarilo, -arilo, -heteroarilo, sustituidos opcionalmente, o bien [(R3 y R4) o (R3 y R5)] se unen entre sí para formar un heterociclo mono o bicíclico, saturado o insaturado, que comprende de 2 a 10 eslabones carbonados y de 1 a 5 heteroátomos elegidos entre N, O, y S, sustituido opcionalmente, o para formar un grupo N=CH. arilo, estando dicho arilo sustituido opcionalmente

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W06000480FR.

Solicitante: AVENTIS PHARMA S.A..

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 20, AVENUE RAYMOND ARON,92160 ANTONY.

Inventor/es: BARBERIS,CLAUDE, CARRY,JEAN-CHRISTOPHE C/O SANOFI-AVENTIS,DEPARTEMENT BREVETS, DOERFLINGER,GILLES C/O SANOFI-AVENTIS,DEPARTEMENT BREVETS, BARBALAT-DAMOUR,DOMINIQUE, CLERC,FRANCOIS-FREDERIC, MINOUX,HERVE C/O SANOFI-AVENTIS,DEPARTEMENT BREVETS.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 26 de Agosto de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D495/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 495/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › Sistemas orto-condensados.

Clasificación PCT:

  • A61K31/4162 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con sistemas heterocíclicos.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
  • C07D495/04 C07D 495/00 […] › Sistemas orto-condensados.

Fragmento de la descripción:

Hidrazinocarbonil-tieno[2,3-c]pirazoles, procedimiento de preparación, composiciones que los contienen y utilización.

La presente invención se refiere principalmente a hidrazinocarbonil-tieno[2,3-c]pirazoles sustituidos, a su procedimiento de preparación, a las composiciones que los contienen, y a su utilización como medicamento.

Más particularmente, y según un primer aspecto, la invención se refiere a hidrazinocarbonil-tieno[2,3-c]pirazoles sustituidos, útiles como agentes anticancerosos.

Los 1H-tieno[2,3-c]pirazoles son conocidos por WO 04/013146 y WO 03/101968. Estos productos se presentan como inhibidores de numerosas proteínas quinasas. Sin embargo, la administración de dichos productos a pacientes puede inducir efectos secundarios importantes, debido a su amplio espectro de acción. Así, se investiga la obtención de inhibidores específicos de una selección de proteínas, principalmente quinasas.

Contra toda previsión, se ha encontrado que es posible obtener inhibidores de la quinasa Aurora 2 (Aurora A) y de algunas otras quinasas útiles en oncología, mediante hidrazinocarbonil-1H-tieno[2,3-c]pirazoles sustituidos.

Estos productos responden a la fórmula general (I) siguiente:


en la que:

(i) R1 se selecciona independientemente del grupo constituido por -NHCO(R2), -NHCONH(R2), -NHCOO(R2), en el que R2 se selecciona independientemente del grupo constituido por -H, -alquilo(C1-C24), -cicloalquilo(C3-C9), -cicloalquileno(C3-C9), heterocicloalquilo, heterocicloalquileno, arilo, heteroarilo, -alquil(C1-C6)-arilo, -alquil(C1-C6)-heteroarilo, -aril-alquilo(C1-C6), -heteroaril-alquilo(C1-C6), sustituidos opcionalmente;

(ii) Cada uno de R3, R4, y R5 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, -alquilo(C1-C6), -alquil(C1-C6)-arilo, -alquil(C1-C6)-heteroarilo, -arilo, -heteroarilo, sustituidos opcionalmente, o bien [(R3 y R4) o (R3 y R5)] se unen entre sí para formar un heterociclo mono o bicíclico, saturado o insaturado, que comprende de 2 a 10 eslabones carbonados y de 1 a 5 heteroátomos elegidos entre N, O, y S, sustituido opcionalmente, o para formar un grupo N=CH-arilo, estando dicho arilo sustituido opcionalmente.

En el marco de la invención, y salvo mención diferente en el texto, se entiende por:

- halógeno: flúor, cloro, bromo o yodo.

- alquilo: un sustituyente alifático saturado lineal o ramificado, que comprende de 1 a 12 átomos de carbono. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetil-propilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-etil-butilo, 2-etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, heptilo, 1-etilpentilo, etc;

- alquileno: un sustituyente alquilo tal como se ha definido anteriormente, que es divalente. A título de ejemplo, se pueden citar los grupos metileno (-CH2-) o dimetileno (-CH2-CH2-), etilenilo, 1-metiletilenilo, prop-1-enilo, prop-2-enilo, Z-1-metilprop-1-enilo, E-1-metilprop-1-enilo, Z-1,2-dimetil-prop-1-enilo, E-1,2-dimetilprop-1-enilo, but-1,3-dienilo, 1-metilidenil-prop-2-enilo, Z-2-metilbut-1,3-dienilo, E-2-metilbut-1,3-dienilo, 2-metil-1-metilidenilprop-2-enilo, undec-1-enilo y undec-10-enilo, etc;

- arilo: un sustituyente aromático mono o policíclico que tiene de 6 a 14 átomos de carbono. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos fenilo, naft-1-ilo, naft-2-ilo, antracen-9-ilo, 1,2,3,4-tetrahidronaft-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidronaft-6-ilo, etc;

- Cicloalquilo: un sustituyente alquilo tal como se ha definido anteriormente, que comprende de 3 a 12 átomos de carbono y que es cíclico. A título de ejemplos, se pueden citar los sustituyentes ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo; biciclo[2.2.1]heptilo, ciclooctilo, biciclo[2.2.2]octilo, adamantilo, perhidronaftilo, etc;

- heteroátomo: un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre;

- Heteroarilo: un sustituyente aromático mono o policíclico que comprende de 5-12 eslabones y que comprende de 1 a 4 heteroátomos tales como se han definido anteriormente. A título de ejemplos, se pueden citar los sustituyentes pirrol-1-ilo, pirrol2-ilo, pirrol3-ilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,4-triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, indolilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tienilo, indazolilo, bencimidazolilo, azaindolilo, quinoleilo, isoquinoleilo, carbazolilo, acridilo, etc;

- heterociclilo: un sustituyente hidrocarbonado cíclico saturado o parcialmente insaturado que comprende de 5 a 13 eslabones y que comprende de 1 a 4 heteroátomos tales como se han definido anteriormente. Preferentemente, el sustituyente hidrocarbonado cíclico saturado o parcialmente insaturado será monocíclico y comprenderá 4 ó 5 átomos de carbono y 1 a 3 heteroátomos. A título de ejemplos, se pueden citar los sustituyentes piperidinilo, azetidinilo, piperazinilo, morfolinilo, oxazepinilo, pirrolidinilo, diazepinilo, etc;

- alcoxi: un sustituyente de fórmula -O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente.

- sustituido: un sustituyente diferente de H, por ejemplo halógeno, alquilo, arilo; heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquileno, alquinilo, OH, O-alquilo, O-alquileno, O-arilo, O-heteroarilo, SH, S-alquilo, S-arilo, S(O2)H, S(O2)-alquilo, S(O2)-arilo, SO3H, SO3-alquilo, SO3-arilo, CHO, C(O)-alquilo, C(O)-arilo, C(O)OH, C(O)O-alquilo, C(O)O-arilo, OC(O)-alquilo, OC(O)-arilo, C(O)NH2, C(O)NH-arilo, C(O)NHR7, C(O)NR7R8, -alquilo(C1-C3)-arilo, -alquilo(C1-C3)-heteroarilo, -alquilo(C1-C3)-heterociclilo, -alquilo(C1-C3)-cicloalquilo, NR7R8, en el que los ciclos están sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes del grupo halógeno, alquilo(C1-C3), alcoxi, y en el que R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo-N[alquilo(C1-C6)]2, -C(O)-alquilo, -C(O)-arilo. Preferentemente en el grupo R2 el término "sustituido" designa un sustituyente halógeno, alquilo(C1-C6), arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquileno, alquinilo, OH, O-alquilo, O-alquileno, NR7R8, en el que los ciclos están sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes del grupo halógeno, alquilo(C1-C3), alcoxi, y en el que R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo(C0-C3), fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo(C1-C3)-N[alquilo(C0-C3)]2. Preferentemente cuando [(R3 y R4) o (R3 y R5)] se unen entre sí para formar un ciclo o un grupo N=CH-arilo, el término "sustituido" designa uno o varios sustituyentes del grupo halógeno, -alquilo(C1-C6), -alquilo(C0-C6)-alcoxi

- C0: un enlace covalente o -H.

- Por convención para -alquil(C1-C6)-arilo: la conexión al resto de la molécula se realiza a nivel del grupo alquilo. Inversamente para -Aril-alquilo(C1-C6), la conexión se realiza a nivel del grupo arilo.

- Por proteínas JNK se entiende las proteínas JNK1, 2 y 3.

Entre los valores preferidos de R1 se elige NHCO(R2); en el que R2 se elige, preferentemente, entre arilo, heteroarilo y aril-alquilo(C1-C6), sustituido opcionalmente.

La invención tiene muy particularmente por objeto los productos de fórmula (I) que responden a la fórmula (I'):

 

Reivindicaciones:

1. Producto, caracterizado porque responde a la fórmula general (I) siguiente:


en la que:

(i) R1 se selecciona independientemente del grupo constituido por -NHCO(R2), -NHCONH(R2), -NHCOO(R2), en el que R2 se selecciona independientemente del grupo constituido por -H, -alquilo(C1-C24), -cicloalquilo(C3-C9), -cicloalquileno(C3-C9), heterocicloalquilo, heterocicloalquileno, arilo, heteroarilo, -alquil(C1-C4)-arilo, -alquil(C1-C6)-heteroarilo, -aril-alquilo(C1-C8), -heteroaril-alquilo(C1-C6), sustituidos opcionalmente;

(ii) Cada uno de R3, R4, y R5 se selecciona independientemente del grupo constituido por -H, -alquilo(C1-C8), -alquil(C1-C6)-arilo, -alquil(C1-C6)-heteroarilo, -arilo, -heteroarilo, sustituidos opcionalmente,

o bien [(R3 y R4) o (R3 y R5)] se unen entre sí para formar un heterociclo mono o bicíclico, saturado o insaturado, que comprende de 2 a 10 eslabones carbonados y de 1 a 5 heteroátomos elegidos entre N, O, y S, sustituido opcionalmente, o para formar un grupo N=CH. arilo, estando dicho arilo sustituido opcionalmente.

2. Producto según la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es H.

3. Producto según la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es H.

4. Producto según la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es metilo o etilo.

5. Producto según la reivindicación 1, caracterizado porque R3 y R4 forman con el nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 5 a 6 eslabones que contiene además llegado el caso un átomo de N, O, o S, sustituidos opcionalmente.

6. Producto según la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es NHCO(R2), siendo R2 tal como se ha definido en la reivindicación 1.

7. Producto según la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es arilo o heteroarilo, -alquil(C1-C6)-arilo o -alquil(C1-C6)-heteroarilo, sustituido opcionalmente.

8. Producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque responde a la fórmula (I'):


en la que:

- Cada uno de los grupos R3, R4, y R5 son tales como se han definido en las reivindicaciones 1 a 7,

- R6 se elige entre el grupo constituido por halógeno, alquilo(C1-C3)-NR7R8, alcoxi(C1-C6), alquilo(C0-C3)-heterociclo, alquilo(C0-C3)-arilo, alquilo(C0-C3)-heteroarilo, alquilo(C0-C3)-cicloalquilo, en el que los ciclos están sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes alquilo(C1-C3), halógeno, alcoxi, y en el que R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo constituido por -H, alquilo(C0-C3), arilo, alquilo(C1-C3)-N-[alquilo(C0-C3)]2.

9. Producto según la reivindicación 8, caracterizado porque R6 está en posición 3 ó 4.

10. Producto según la reivindicación 9, caracterizado porque R6 es alquilo(C0-C3)-heterociclo, estando dicho heterociclo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes alquilo(C1-C3), halógeno, alcoxi.

11. Producto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque arilo y heteroarilo se eligen cada uno independientemente entre fenilo, piridilo, indolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, tienilo y pirrolilo, sustituido opcionalmente.

12. Producto según la reivindicación 1, caracterizado porque se elige entre

5-(N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-metoxi-benzamida

5-(N'-metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-metoxi-benzamida,

N-[5-(N'-Ciclohexil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-metoxi-benzamida,

N-[5-(N'-Bencil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-metoxi-benzamida,

N-{5-[N'-(2-Etil-fenil)-hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}-4-metoxi-benzamida,

N-[5-[N'-(2-Fluoro-fenil)-hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il)-4-metoxi-benzamida,

4-Metoxi-N-[6-N'-o-tolil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida.

N-[5-(N'-Metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-morfolin-4-ilmetil-benzamida,

4-Bromo-N-[5-{N'-metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida,

N-[5-(N'-Metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzamida,

4-(3,5-Dimetil-piperazin-ilmetil)-N-[5-(N'-metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida,

4-(3,5-Dimetil-piperazin-1-ilmetil)-N-[5-(N'-(4-cloro-fenil)-N'-metil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida,

4-(4-Metil-perhidro-1,4-diazepin-1-ilmetil)-N-[5-(N'-metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida,

4-(4-Metil-perhidro-1,4-diazepin-1-ilmetil)-N-[5-(N'-(4-cloro-fenil)-N'-metil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida,

N-5-(N'-[Metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]]pirazol-3-il]-4-piperazin-1-ilmetil-benzamida,

N-[5-[N'-(4-Cloro-fenil)-N'-metil-hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-piperazin-1-ilmetil-benzamida,

N-[5-(N'-Metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-(3-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzamida,

N-{5-[N'-(4-Cloro-fenil)-N'-metil-hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}-4-(3-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzamida,

4-Dietilaminometil-N-[5-(N'-metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]benzamida: trifluoro-acetato,

N-[5-[N'-(4-Clorofenil)-N'-metil-hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}-4-dietilaminometil-benzamida,

N-[5-(N'-Metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzamida.

N-[5-(N'-(4-Cloro-fenil)-N'-metil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzamida,

N-[5-(N'-Metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-piperidin-1-ilmetil-benzamida,

N-[5-(N'-(4-Cloro-fenil)-N'-metil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-piperidin-1-ilmetil-benzamida,

N-[5-(N'-Metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-pirrolidin-1-ilmetil-benzamida,

N-[5-(N'-(4-Cloro-fenil)-N'-metil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-pirrolidin-1-ilmetil-benzamida,

4-Azetidin-1-ilmetil-N-[5-(N'-metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3,c]pirazol-3-il]benzamida,

4-{[(2-Dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-N-[5-(N'-metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida,

N-{5-[N'-(4-Cloro-fenil)-N'-metil-hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-benzamida,

N-[5-(N'-Metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-perhidro-1,4-oxazepin-4-ilmetil-benzamida,

N-{5-[N'-(4-Cloro-fenil)-N'-metil-hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-perhidro-1,4oxazepin-4-ilmetil-benzamida,

N-[5-(N'-Metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-3-morfolin-4-ilmetil-benzamida,

N-{5-[N'-(4-Cloro-fenil)-N'-metil-hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}-3-morfolin-4-ilmetil-benzamida,

4-[(2-Dietilamino-etilamino)-metil]-N-[5-(N'-metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida,

N-{5-[N'-(4-Cloro-fenil)-N'-metil-hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}-4-[(2-dietilamino-etilamino)-metil]-benzamida,

4-[(Metil-fenil-amino)-metil]N-[5-(N'-metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida.

4-[(Diisopropilamino)-metil]-N-[5-(N'-metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida; trifluoroacetato,

N-[5-(N'-Bencil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-metoxi-benzamida,

4-Metoxi-N-[5-(N'-piridin-2-il-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida,

N-[5-[N'(4-Cloro-fenil)-metil-hidrazinocarbonil]-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida,

N-[5-(N'-Bencil-N'-metil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida,

N-(Piperidin-1-il)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida,

N-[5-(N'-Bencil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]]pirazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida,

N-[5-(N'-Etil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida,

N-[5-(N'-Bencil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida.

N-(5-(N'-Metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida,

N-{5-[N'-(4-Cloro-fenil)-N'-ciclobutilmetil-hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida,

N-{5-[N'-Etil-N'-(4-fluoro-fenil)hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida,

N-{5-[N'-(4-Fluoro-fenil)-N'-(2-metoxi-etil)-hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida,

N-[5-(N'-Etil-N'-o-tolil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida,

N-[5-N'-Etil-N'-m-tolil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida,

N-[5-(N'-Etil-N'-m-tolil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida,

N-{5-[N'-(4-Fluro-fenil)-N'-isobutil-hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}-4-(4-metil-piperazin-1-il)benzamida,

N-{5-[N'-(3-Bromo-fenil)-N'-etil-hidrazinocarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida,

6-(4-Metil-[1,4]diazepan-1-il)-N-[5-(N'-metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-nicotinamida,

N-[5-(Benciliden-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida,

N-[5-(N'-Metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzamida,

4-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-N-[5-(N'-metil-N'-fenil-hidrazinocarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida.

13. Producto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque está en forma:

1) no quiral, o

2) racemica, o

3) enriquecida en un estereoisómero, o

4) enriquecida en un enantiómero;

y porque opcionalmente está salificado.

14. Procedimiento de preparación de un producto de fórmula general (1) siguiente:


en la que R1 es NHCO(R2), y en el que R3, R4 y R5 son tales como se han definido anteriormente, obteniéndose dicho producto de fórmula general (I) por:

(i) acoplamiento entre (4) un ácido de fórmula general (X) siguiente:


en la que R1 es tal como se ha definido anteriormente, y en el que PG es un grupo protector de la función NH libre intracíclica del núcleo tieno[2,3-c]pirazol, y

(I-b) una hidrazina (R3)(R4)N-NH(R5) en la que R3, R4 y R5 son tales como se han definido anteriormente, en presencia de un agente de acoplamiento y en presencia de una base tal como una amina terciaria o un carbonato de un metal alcalino; después

(ii) escisión de PG.

15. Procedimiento de preparación de un producto de fórmula general (X) según la reivindicación 14, caracterizado porque se obtiene por saponificación de la función éster del núcleo tiofeno de un producto de fórmula general (IX):


en el que R1 es tal como se ha definido anteriormente.

16. Procedimiento de preparación de un producto de fórmula general (IX) según la reivindicación 15, caracterizado porque se obtiene por acoplamiento entre:

(i) un producto de fórmula general (IIa) siguiente:


en la que Alquilo es tal como se ha definido anteriormente, y en la que PG es un grupo protector de la función NH libre intracíclica del núcleo tieno[2,3-c]pirazol, y

(ii) un producto de fórmula general (R2)CONH2, en presencia:

- de un catalizador tal como yoduro de cobre (I),

- de una amina tal como trans-1,2-diaminociclohexano, trans-1,2-bis(metilamino)ciclohexano o, preferentemente N,N'-dimetil-1,2-diaminoetano, y

- de una base tal como fosfato tripotásico o carbonato de cesio.

17. Procedimiento de preparación de un producto de fórmula general (IIa) según la reivindicación 16, caracterizado porque se obtiene por reacción entre un mercaptoacetato de alquilo Alquil-OCO-CH2-SH, en presencia de una base tal como carbonato de sodio y un compuesto (IIIa):


en el que PG es tal como se ha definido anteriormente.

18. Procedimiento de preparación de un producto de fórmula general (IIIa) según la reivindicación 17, caracterizado porque se obtiene por (I) formilación de 3,4,5-tribromo-pirazol para la obtención de 3,5-dibromo-4-formil-pirazol (III), y (II) protección de la función amino Intracíclica de (III) por la introducción del grupo protector pG.

19. Procedimiento según la reivindicación 18, caracterizado porque el grupo protector PG se introduce por:

(i) reacción con etilvinil éter en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, para la obtención de un grupo PG = 1-etoxi-etilo, en un disolvente inerte tal como tolueno, o;

(ii) reacción con di-terc-butildicarbonato en presencia de una base tal como trietilamina, piridina, o N,N-dimetilamino-piridina, para la obtención de un grupo PG = terc-butiloxicarbonilo, en un disolvente inerte tal como diclorometano.

20. Composición farmacéutica que comprende un producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

21. Utilización de un producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la fabricación de un medicamento útil para tratar un estado patológico, en particular cáncer.

22. Utilización de un producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la fabricación de un medicamento útil para tratar un estado patológico elegido entre psoriasis, glaucoma, leucemias, enfermedades asociadas con el sistema nervioso central, inflamaciones, y enfermedades asociadas con una desrregulación de las proteínas JNK.

23. Producto, caracterizado porque responde a la fórmula general (XVI) siguiente:


en la que R3, R4 y R5 son tales como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

24. Producto, caracterizado porque responde a la fórmula general (XVII) siguiente:


en la que R3, R4, R5 son tales como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y PG es un grupo protector.

25. Producto, caracterizado porque responde a la fórmula general (XVIII) siguiente:


en la que R3, R4, R5 son tales como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

26. Producto, caracterizado porque responde a la fórmula general (XIX) siguiente:


en la que R3, R4, R5 son tales como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

27. Producto, caracterizado porque responde a la fórmula general (XX) siguiente:


en la que R3, R4, R5 son tales como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

28. Producto, caracterizado porque responde a la fórmula general (IVb) siguiente:


en la que R3, R4, R5 son tales como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y PG es un grupo protector.


 

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