HETEROCICLOS COMO ANTAGONISTAS DE OREXINA.

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula en la que R 1 /R 2 R 3 R 4 ES 2 365 444 T3 O hetarilo R N 3 N son con independencia entre sí hidrógeno o alquilo inferior; R 4 con independencia del número de sustituyentes es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior o alcoxi inferior sustituido por halógeno; es halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior o alcoxi inferior sustituido por halógeno; hetarilo es un anillo heteroaromático que tiene uno o dos ciclos, está conectado a los átomos de carbono del resto piperidina y se elige entre el grupo formado por S N N H , , y S o a las sales de adición de ácido farmacéuticamente idóneas, los enantiómeros ópticamente puros, los racematos o mezclas diastereoméricas de los mismos. Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I son antagonistas del receptor de la orexina y que los compuestos en cuestión pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos, en los que intervienen los mecanismos de la orexina, por ejemplo los trastornos del sueño, incluida la apnea nocturna, la narcolepsia, los insomnios, la parasomnia, el síndrome de la diferencia horaria (jet lag), el trastorno de los ritmos circadianos, el síndrome de las piernas inquietas, los trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos, incluida la ansiedad, la depresión, la depresión maníaca, los trastornos obsesivo-compulsivos, la neurosis afectiva, la neurosis depresiva, la neurosis de ansiedad, los trastornos del humor, el delirio, el trastorno de ataque de pánico, los trastornos de estrés posttraumático, la disfunción sexual, la esquizofrenia, la psicosis, los trastornos cognitivos, las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson, la demencia, el retraso mental, la discinesias tales como la enfermedad de Huntington y el síndrome de Tourette, las adicciones, las ansias asociadas con el abuso de drogas, los trastornos de convulsiones, la epilepsia, las enfermedades metabólicas, por ejemplo la obesidad, la diabetes, los trastornos de ingestión de comida, incluidas la anorexia y la bulimia, el asma, la migraña, el dolor de cabeza, el dolor neuropático, los trastornos del sueño asociados con trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos, el dolor neuropático, la sensibilidad aumentada o exagerada al dolor, por ejemplo la hiperalgesia, la causalgia y la alodinia, el dolor agudo, el dolor por cauterización, el síndrome I y II de dolor regional complejo, el dolor artrítico, el dolor postapoplejía, el dolor post-operativo, la neuralgia, el dolor asociado con la infección del VIH, el dolor después de la quimioterapia, el síndrome del intestino irritable y otras enfermedades relacionadas con la disfunción general del sistema de la orexina. Las orexinas (hipocretinas) son un grupo de neuropéptidos del hipotálamo que desempeñan un papel importante en la modulación del comportamiento alimentario, la homeostasis de la energía y el ciclo de sueño-vigilia (Siegel, Annu. Rev. Psychol. 55, 125-148, 2004). La orexina-A/hipocretina-1 (OX-A, 33 aminoácidos) y la orexina-B/hipocretina-2 (OX-B, 28 aminoácidos) se derivan del mismo compuesto previo por procesos proteolíticos de la prepro-orexina de 130 aminoácidos (de Lecea y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 322-327, 1998; Sakurai, T. y col., Cell 92, 573-585, 1998). Los niveles de orexina presentan una variación diurna que es máxima durante el ciclo activo. Se han identificado dos subtipos de receptor llamados receptor de orexina-1 (OX1R) y receptor de orexina-2 (OX2R). La caracterización de ambos receptores en ensayos de fijación y funcionales ha demostrado que el OX2R es un 2 R 2 R 1 I ES 2 365 444 T3 receptor no selectivo de las dos OX-A y B, mientras que el OX1R es selectivo de la OX-A; y a la recíproca: OX-A es un neuropéptido no selectivo que se fija con una afinidad similar sobre el OX1R y el OX2R, mientras que el OX-B es selectivo y tiene una afinidad mayor para el OX2R (Sakurai, T. y col., Cell 92, 573-585, 1998). Ambos receptores pertenecen al grupo A de receptores unidos a la proteína G (GPCR), que se unen a través de Gq/11 a la activación de fosfolipasa C que conduce a la hidrólisis de la fosfoinositida (PI) y a la elevación de los niveles intracelulares de Ca 2+ . Sin embargo, se ha demostrado que el OX2R se podría unir también a través de Gi/o al mecanismo cAMP (Sakurai, Regulatory Peptides 126, 3-10, 2005). El análisis Northern Blot de tejidos de ratas adultas pone de manifiesto que el mRNA de prepro-orexina se detecta exclusivamente en el cerebro (exceptuada una pequeña cantidad en los testículos) y que los transcritos de OX1R y de OX2R se detectan también exclusivamente en el cerebro (Sakurai, T. y col., Cell 92, 573-585, 1998). Se obtienen resultados similares empleando el Northern Blot en múltiples tejidos humanos. Los estudios de distribución en el cerebro de la rata, aplicando la hibridación in situ y la histoquímica inmune, han demostrado que las neuronas de orexina se hallan únicamente en la zona lateral del hipotálamo con proyecciones hacia la totalidad del SNC (Peyron y col., J. Neurosci. 18, 9996-10015, 1998; Nambu y col., Brain Res. 827, 243-60, 1999). Además, tanto el receptor de OX1 como el de OX2 están presentes en regiones del cerebro que son importantes para la regulación del sueño/vigilia. Se ha sugerido que la ruptura del sistema de la orexina es la causa de la narcolepsia en base a las siguientes líneas de evidencia: (a) los ratones knock-out de prepro-orexina poseen un fenotipo con características marcadamente similares a la narcolepsia (Chemelli y col., Cell 98, 437-451, 1999), (b) se ha constatado que una mutación (canarc­ 1), que rompe el gen que codifica al OX2R, es la causa de la narcolepsia canina (Lin y col., Cell 98, 365-376, 1999), (c) se observa la carencia de OX-A y OX-B en pacientes narcolépticos humanos (Nishino y col., Lancet 355, 39-40, 2000; Peyron y col., Nature Medicine 6, 991-997, 2000), (d) se ha demostrado que el modafinil, un fármaco antinarcoléptico de mecanismo de acción desconocido, activa las neuronas de la orexina (Mignot y col., Sleep 11, 1012­ 1020, 1997; Chemelli y col., Cell 98, 437-451, 1999). La administración intracerebroventricular (icv) de la OX-A aumenta de un modo dependiente de la dosis la vigilia en la rata y además reduce el sueño REM total en un 84% (Piper y col., Eur. J. Neuroscience 12, 726-730, 2000). En su conjunto, estas observaciones son consistentes con un rol esencial del sistema de la orexina en la modulación del ciclo sueño/vigilia. La orexina desempeña un papel importante en el estrés y la ansiedad a través de su interacción con el sistema del factor de liberación de la corticotropina (CRF) del hipotálamo (Sakamoto y col., Regul. Pept. 118, 183-91, 2004). La inyección icv de la OX-A induce el animal se ponga listo (estrés-respuesta), que en parte se bloquea con un antagonista del CRF (Ida y col., Biochem. Biophys. Res. Comm. 270, 318-323, 2000). El OX2R se expresa en alto grado en la médula adrenal, mientras que el OX1R tiene un nivel elevado en el córtex adrenal. Tanto la OX-A como la OX-B estimulan la liberación de la corticosterona al plasma e inducen el c-Fos en el núcleo paraventricular (PVN) del hipotálamo (Kuru y col., Neuroreport 11, 1977-1980, 2000). Además, las neuronas de orexina que se proyectan a las neuronas del CRF se expresan principalmente en el OX2R (Winsky-Sommerer y col., J. Neuroscience 24, 11439­ 11448, 2004). Por consiguiente, la estimulación del OX2R activa el eje hipotálamo-pituitaria-adrenal (HPA). Es interesante en este contexto que se ha publicado que los incrementos de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en plasma, inducidos por la orexina A, se atenúan por acción de un antagonista selectivo del OX-2R (la N-{(1S)-1-(6,7dimetoxi-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil}-2,2-dimetilpropil)-N-{4-piridinilmetil}amina) (Chang y col., Neurosci. Res., 21 de diciembre de 2006). Un informe preclínico reciente (Suzuki y col., Brain Research 1044, 116-121, 2005) ha sugerido un efecto ansiogénico de la OX-A. la inyección icv de la OX-A en los ratones provoca un comportamiento similar a la ansiedad. Los efectos fueron similares a los del factor de liberación de la corticotropina (CRF), que se ensayó al mismo tiempo con fines comparativos. Un estudio reciente ha demostrado también la presencia de los receptores funcionales de la OX1 y la OX2 en tejido adiposo humano y sus roles en el metabolismo del tejido adiposo y en la adipogénesis (Digby y col., J. Endocrinol. 191, 129-36, 2006). En resumen, considerando las funciones tan diversas que desempeña el sistema de la orexina en el despertar, sueño/vigilia, regulación del apetito y sus roles en la ansiedad y la respuesta al estrés, etc., cabe esperar que los fármacos (o compuestos)... [Seguir leyendo]

R 1 /R 2 son con independencia entre sí hidrógeno o alquilo C1-C7; R 4 R 3 hetarilo N R 4 N R1 R 2 con independencia del número de sustituyentes es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido por halógeno, alcoxi C1-C7 o alcoxi C1-C7 sustituido por halógeno; es halógeno, alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido por halógeno, alcoxi C1-C7 o alcoxi C1-C7 sustituido por halógeno; hetarilo es un anillo heteroaromático que tiene uno o dos ciclos, está conectado a los átomos de carbono del resto piperidina y se elige entre el grupo formado por O , , y 20 o las sales de adición de ácido farmacéuticamente idóneas, los enantiómeros ópticamente puros, los racematos o mezclas diastereoméricas del mismo. N H ES 2 365 444 T3 2. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en el que uno de R 1 o R 2 es hidrógeno y el otro es alquilo C1-C7. 3. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 2, en el que hetarilo es S 4. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 3, en el que los compuestos son: N-metil-2-{2-metil-4-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il}-2-fenil-acetamida (diastereoisómero 2) N-metil-2-{2-metil-4-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il}-2-fenil-acetamida (enantiómero 2) 35 2-{4-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2-metil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il}-N-metil-2-fenil-acetamida (diastereoisómero 2) 2-{4-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2-metil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il}-N-metil-2-fenil-acetamida (enantiómero 1) 2-{4-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2-metil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il}-N-metil-2-fenil-acetamida (enantiómero 2) 2-{4-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,3-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il}-N-metil-2-fenil-acetamida (diaste­ 40 reoisómero 2) 2-{4-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,3-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il}-N-metil-2-fenil-acetamida (enantiómero 1) 2-{4-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,3-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il}-N-metil-2-fenil-acetamida (enantiómero 2) S 29 N . I S 2-{2-cloro-4-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il}-N-metil-2-fenil-acetamida (diastereoisómero 2) 2-{2-cloro-4-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il}-N-metil-2-fenil-acetamida (enantiómero 1). 5. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 2, en el que hetarilo es 6. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 5, dichos compuestos son: 10 2-{5-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-il}-N-metil-2-fenil-acetamida (diastereoisómero 2) 2-{5-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-il}-N-metil-2-fenil-acetamida (enantiómero 2) 2-{5-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-il}-N-metil-2-fenil-acetamida (diastereoisómero 2) 2-{5-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-il}-N-metil-2-fenil-acetamida (enantiómero 2) N-metil-2-fenil-2-{5-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-il}-acetamida (diastereoisómero 2) o 15 2-{5-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-il}-N-metil-2-fenil-acetamida (enantiómero 2). 7. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 2, en el que hetarilo es N 8. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 7, en el que el compuesto es N-metil-2-fenil-2-{7-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il}-acetamida (diastereoisómero 2). 9. Un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula I, dicho proceso consiste en: transformar un compuesto de la fórmula y un compuesto de la fórmula ES 2 365 444 T3 R 3 hetarilo con un agente activador para obtener un compuesto de la fórmula Br S R 4 O . NH V . N R1 R 2 VI ES 2 365 444 T3 I en la que los sustituyentes tienen los significados definidos en la reivindicación, y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. 10. Un medicamento que contiene uno o más compuestos de la fórmula I, según la reividicación 1, y excipientes farmacéuticamente aceptables. 11. Un medicamento reivindicado en la reivindicación 10 para el tratamiento de los trastornos del sueño, incluida la apnea nocturna, la narcolepsia, los insomnios, la parasomnia, el síndrome de la diferencia horaria (jet lag), el trastorno de los ritmos circadianos, el síndrome de las piernas inquietas, los trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos, incluida la ansiedad, la depresión, la depresión maníaca, los trastornos obsesivo-compulsivos, la neurosis afectiva, la neurosis depresiva, la neurosis de ansiedad, los trastornos del humor, el delirio, el trastorno de ataque de pánico, los trastornos de estrés post-traumático, la disfunción sexual, la esquizofrenia, la psicosis, los trastornos cognitivos, las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson, la demencia, el retraso mental, la discinesias tales como la enfermedad de Huntington y el síndrome de Tourette, las adicciones, las ansias asociadas con el abuso de drogas, los trastornos de convulsiones, la epilepsia, las enfermedades metabólicas, por ejemplo la obesidad, la diabetes, los trastornos de ingestión de comida, incluidas la anorexia y la bulimia, el asma, la migraña, el dolor de cabeza, el dolor neuropático, los trastornos del sueño asociados con trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos, el dolor neuropático, la sensibilidad aumentada o exagerada al dolor, por ejemplo la hiperalgesia, la causalgia y la alodinia, el dolor agudo, el dolor por cauterización, el síndrome I y II de dolor regional complejo, el dolor artrítico, el dolor postapoplejía, el dolor post-operativo, la neuralgia, el dolor asociado con la infección del VIH, el dolor después de la quimioterapia y el síndrome del intestino irritable. 12. Un medicamento reivindicado en la reivindicación 11 para el tratamiento de trastornos de sueño, dichos trastornos del sueño son la apnea nocturna, la narcolepsia, los insomnios, la parasomnia, el síndrome de la diferencia horaria (jet lag), el trastorno de los ritmos circadianos, y los trastornos de sueño asociados con trastornos neuropsiquiátricos. 13. El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de trastornos del sueño, incluidos la apnea nocturna, la narcolepsia, los insomnios, la parasomnia, el síndrome de la diferencia horaria (jet lag), el trastorno de los ritmos circadianos, el síndrome de las piernas inquietas, los trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos, incluida la ansiedad, la depresión, la depresión maníaca, los trastornos obsesivo-compulsivos, la neurosis afectiva, la neurosis depresiva, la neurosis de ansiedad, los trastornos del humor, el delirio, el trastorno de ataque de pánico, los trastornos de estrés post-traumático, la disfunción sexual, la esquizofrenia, la psicosis, los trastornos cognitivos, las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson, la demencia, el retraso mental, la discinesias tales como la enfermedad de Huntington y el síndrome de Tourette, las adicciones, las ansias asociadas con el abuso de drogas, los trastornos de convulsiones, la epilepsia, las enfermedades metabólicas, por ejemplo la obesidad, la diabetes, los trastornos de ingestión de comida, incluidas la anorexia y la bulimia, el asma, la migraña, el dolor de cabeza, el dolor neuropático, los trastornos del sueño asociados con trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos, el dolor neuropático, la sensibilidad aumentada o exagerada al dolor, por ejemplo la hiperalgesia, la causalgia y la alodinia, el dolor agudo, el dolor por cauterización, el síndrome I y II de dolor regional complejo, el dolor artrítico, el dolor post-apoplejía, el dolor post-operativo, la neuralgia, el dolor asociado con la infección del VIH, el dolor después de la quimioterapia y el síndrome del intestino irritable. 14. El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 13, en el que los trastornos del sueño son la apnea nocturna, la narcolepsia, los insomnios, la parasomnia, el síndrome de la diferencia horaria (jet lag), el trastorno de los ritmos circadianos, y los trastornos de sueño asociados con trastornos neurológicos. 31