FORMULACIONES DE SOLUCIÓN FARMACÉUTICA ESTABLE PARA INHALADORES DE DOSIS MEDIDAS PRESURIZADOS.

Una composición de solución para aerosol que comprende un fármaco agonista β

2 de la clase de fenilalquilamino que posee un grupo funcional sensible a la reacción oxidativa y/o hidrolítica en una solución de un propelente licuado de HFA, un co-disolvente seleccionado de alcoholes farmacéuticamente aceptables, en la que el pH aparente de la solución está comprendido entre 2,5 y 5,0 por adición de pequeñas cantidades de un ácido mineral seleccionado de ácido clorhídrico, nítrico y fosfórico, en la que el ingrediente activo es formoterol como fármaco agonista β2, o una sal del mismo, en combinación con un esteroide seleccionado de dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, budesonida y su epímero 22R, o un derivado anticolinérgico similar a atropina seleccionado de bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio y bromuro de tiotropio

La invención se refiere a una solución farmacéutica estable a utilizar con inhaladores de dosis medidas (MDIs) presurizados, adecuados para administración de aerosoles. En particular, la invención se refiere a una solución a utilizar con inhaladores de dosis medidas (MDIs) presurizados, adecuados para administración de aerosoles que contienen agonistas 2 y que son estables a la temperatura ambiente durante una vida útil farmacéuticamente aceptable.

Los inhaladores de dosis medidas presurizados son dispositivos bien conocidos para administración de productos farmacéuticos a las vías respiratorias por inhalación.

Fármacos suministrados comúnmente por inhalación incluyen broncodilatadores tales como agonistas 2 y anticolinérgicos; corticosteroides, anti-leucotrienos, antialérgicos y otros materiales que pueden ser administrados eficazmente por inhalación, aumentando con ello el índice terapéutico y reduciendo los efectos secundarios del material activo.

El MDI utiliza un propelente para expeler gotitas que contienen el producto farmacéutico a las vías respiratorias como un aerosol. Las formulaciones para administración de aerosoles por MDIs pueden ser soluciones o suspensiones. Las formulaciones de solución ofrecen la ventaja de ser homogéneas con el ingrediente activo y los excipientes disueltos completamente en el vehículo propelente o su mezcla con co-disolventes adecuados tales como etanol. Las formulaciones de solución obvian también los problemas de estabilidad física asociados con las formulaciones de suspensión, asegurando con ello una administración uniforme y más consistente de la dosis.

Durante muchos años, los propelentes preferidos utilizados en aerosoles para uso farmacéutico han sido un grupo de clorofluorocarbonos que se conocen comúnmente como Freones o CFCs, tales como CCl3F (Freón 11 o CFC11), CCl2F2 (Freón 12 o CFC-12), y CClF2-CClF2 (Freón 114 o CFC-114).

Recientemente, los propelentes de clorofluorocarbonos (CFC) tales como Freón 11 y Freón 12 han sido implicados en la destrucción de la capa de ozono, y su producción está siendo suprimida progresivamente.

Los hidrofluoroalcanos [(HFAs), conocidos también como hidro-fluoro-carbonos (HFCs)] no contienen cantidad alguna de cloro, y están considerados como menos destructivos para el ozono, habiéndose propuesto éstos como sustitutos para los CFCs.

Los HFAs y en particular 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227) han sido reconocidos como los candidatos óptimos para propelentes exentos de CFC, y se han descrito numerosas formulaciones medicinales de aerosoles que utilizan tales sistemas propelentes de HFA.

Debido a la mayor polaridad de los propelentes de HFA, en particular del HFA 134a (constante dieléctrica D ≥ 9,5), con respecto a los vehículos de CFC (D ≤ 2,3), las formulaciones de solución de HFA pueden experimentar en mayor grado problemas de estabilidad química con respecto a las formulaciones de CFC correspondientes.

La preparación de formulaciones de solución de HFA estables es aún más crítica cuando se trata de agonistas 2 broncodilatadores pertenecientes a la clase de los derivados de fenilalquilamino; dichos fármacos, tales como formoterol, 8-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]-etil]-2(1H)-quinolinona (a la que se hace referencia en lo sucesivo como TA 2005), y salbutamol (albuterol) y otros, pueden adolecer de problemas inherentes de estabilidad química debido a su sensibilidad a las condiciones oxidantes; además, teniendo en cuenta la presencia de algunos grupos funcionales tales como formamida, una mayor polaridad del vehículo puede acelerar la velocidad de reacciones de solvólisis.

Por lo que respecta al formoterol, la formulación de solución de CFC comercializada actualmente (Foradil®) exhibe una vida útil limitada, a saber, 12 meses a la temperatura del frigorífico, 4  2ºC, y sólo 3 meses a la temperatura ambiente.

Por lo que concierne al salbutamol, no existe actualmente en el mercado formulación alguna como solución de HFA para administración de aerosoles.

En el caso de TA 2005, actualmente no está disponible formulación alguna para administración de aerosol.

Considerando los problemas reseñados, sería sumamente ventajoso proporcionar una formulación en forma de una solución de HFA a administrar por MDIs encaminada a proporcionar dosis farmacéuticas de agonistas 2 caracterizadas por una vida útil adecuada.

Objeto de la invención Es un objeto de la invención proporcionar una formulación en forma de solución de HFA para ser administrada por MDIs para proporcionar dosis farmacéuticas de agonistas 2 a las vías respiratorias inferiores de pacientes que sufren enfermedades pulmonares tales como asma, caracterizada por una vida útil adecuada. En particular, es un objeto de la invención proporcionar una formulación en forma de solución de HFA a administrar por MDIs para proporcionar dosis farmacéuticas de formoterol con una vida útil mayor que la de la formulación que se encuentra actualmente en el mercado.

De acuerdo con la invención, se proporciona una composición de solución para aerosol que comprende un fármaco agonista 2 de la clase de fenilalquilamino que posee un grupo funcional sensible a la reacción oxidativa y/o hidrolítica en una solución de un propelente licuado de HFA, un co-disolvente seleccionado de alcoholes farmacéuticamente aceptables, en la que el pH aparente de la solución está comprendido entre 2,5 y 5,0 por adición de pequeñas cantidades de un ácido mineral seleccionado de ácido clorhídrico, nítrico y fosfórico, en la que el ingrediente activo es formoterol como fármaco agonista 2, o una sal del mismo, en combinación con un esteroide seleccionado de dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, budesonida y su epímero 22R, o un derivado anticolinérgico similar a atropina seleccionado de bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio y bromuro de tiotropio. La composición de la invención debe estar contenida en un MDI presurizado que tiene parte o la totalidad de sus superficies metálicas internas hechas de acero inoxidable, aluminio anodizado o revestidas interiormente con recubrimiento orgánico inerte.

De hecho, se ha encontrado que, en el caso de ciertos ingredientes activos tales como agonistas 2, su estabilidad química en formulaciones de solución de HFA podría mejorarse espectacularmente por una selección apropiada y combinada del tipo de los botes así como del intervalo de pH aparente. Se utiliza el calificativo ‘aparente' dado que el pH es característico realmente de líquidos acuosos en los cuales el componente dominante es el agua (Fracción Molar > 0,95). En disolventes relativamente apróticos tales como los vehículos de HFA-etanol utilizados en estos estudios, los protones no están hidratados; sus coeficientes de actividad difieren significativamente de aquellos en solución acuosa. Aunque es aplicable la ecuación de Nernst con respecto a la EMF, y el sistema de electrodos de vidrio del pH-metro generará una salida en milivoltios variable de acuerdo con la concentración de protones y la polaridad del vehículo, la lectura del “medidor de pH” no es un valor de pH verdadero. La lectura del medidor representa un pH o función de acidez aparente (pH').

Cuando se valoró fumarato de formoterol con un ácido fuerte en un sistema de vehículo modelo disponible comercialmente (HFA 43-10MEE, Vertrel XF, DuPont), de acuerdo con un método desarrollado por la solicitante, el perfil de pH' exhibe un valor débilmente negativo hasta aproximadamente pH' = 5,5; después de ello, la función de acidez disminuye de manera brusca. Sorprendentemente, las formulaciones de HFA correspondientes resultaban mucho más estables por debajo de pH' 5,5. Por lo que concierne a TA 2005, el perfil de pH' exhibe un valor débilmente negativo hasta aproximadamente pH' = 5,0; después de ello, la función de acidez disminuye bruscamente.

Por otra parte, el uso de recipientes inertes permite evitar la lixiviación de iones metálicos o de álcali como consecuencia de la acción del ácido contenido en la formulación sobre las paredes interiores de los botes. Iones metálicos tales como Al3+ o álcali que se derivan respectivamente de los botes convencionales de aluminio o vidrio podrían catalizar a su vez reacciones oxidativas por radicales u otras reacciones químicas... [Seguir leyendo]

1. Una composición de solución para aerosol que comprende un fármaco agonista 2 de la clase de fenilalquilamino que posee un grupo funcional sensible a la reacción oxidativa y/o hidrolítica en una solución de un propelente licuado de HFA, un co-disolvente seleccionado de alcoholes farmacéuticamente aceptables, en la que el pH aparente de la solución está comprendido entre 2,5 y 5,0 por adición de pequeñas cantidades de un ácido mineral seleccionado de ácido clorhídrico, nítrico y fosfórico, en la que el ingrediente activo es formoterol como fármaco agonista 2, o una sal del mismo, en combinación con un esteroide seleccionado de dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, budesonida y su epímero 22R, o un derivado anticolinérgico similar a atropina seleccionado de bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio y bromuro de tiotropio.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, introducida en un recipiente que tiene parte o la totalidad de sus superficies metálicas internas hechas de acero inoxidable, aluminio anodizado o revestidas interiormente con recubrimiento orgánico inerte.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que el recipiente está forrado con un recubrimiento orgánico inerte seleccionado de resinas epoxi-fenólicas, perfluoroalcoxialcano, perfluoroalcoxialquileno, perfluoroalquilenos seleccionados de politetrafluoroetileno, etileno-propileno fluorado, poliéter-sulfonas y un copolímero de etileno fluorado-propileno-poliéter-sulfona.

4. Una composición de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, en la que el fármaco agonista 2 es fumarato de formoterol, y el pH aparente de la solución está comprendido entre 3,0 y 3,5.

5. Una composición de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, en la que la solución incluye un componente de baja volatilidad con una presión de vapor a 25ºC no mayor que 0,1 kPa, preferiblemente no mayor que 0,05 kPa.

6. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que la solución incluye al menos 0,2% en peso del componente de volatilidad baja y no más de 10% en peso.

7. Una composición de acuerdo con las reivindicaciones 5-6, en la que el componente de volatilidad baja se selecciona de un glicol.

8. Una composición de acuerdo con las reivindicaciones 5 y 6, en la que componente de volatilidad baja es miristato de isopropilo.

9. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que el propelente incluye uno o más HFAs seleccionados del grupo que comprende HFA 134a y HFA 227.

10. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que el co-disolvente es un alcohol, preferiblemente etanol.

11. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende una solución de una combinación de fumarato de formoterol y dipropionato de beclometasona en HFA 134a como propelente y 12% p/p de etanol como co-disolvente, habiéndose ajustado el pH aparente de dicha solución a un valor comprendido entre 3,0 y 3,5 por adición de pequeñas cantidades de ácido clorhídrico.