FORMULACIONES FARMACÉUTICAS QUE COMPRENDEN PÉPTIDO DE INCRETINA Y UN DISOLVENTE POLAR APRÓTICO.

Formulación farmacéutica estable que comprende una incretina o un péptido mimético de incretina y al menos un disolvente aprótico polar y al menos un excipiente estabilizante seleccionado de entre el grupo constituido por:

agua, un azúcar y un alcohol de azúcar

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/013073.

Solicitante: AMYLIN PHARMACEUTICALS, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: INTELLECTUAL PROPERTY DEPARTMENT 9360 TOWNE CENTRE DRIVE SAN DIEGO CA 92121 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: PRESTRELSKI, STEVEN, J., RHODES, CHRISTOPHER, A., STETSKO, GREGG, JENNINGS,ROBERT,N.,JR, ONG,John T.H.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 6 de Abril de 2006.

Clasificación PCT:

  • A61K38/22 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Hormonas (derivados de pro-opiomelanocortina, pro-encefalina o pro-dinorfina A61K 38/33, p. ej. corticotropina A61K 38/35).

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.

PDF original: ES-2365410_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Formulaciones farmacéuticas que comprenden péptido de incretina y un disolvente polar aprótico. Campo de la invención La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas, y más particularmente a formulaciones farmacéuticas de péptidos y proteínas con estabilidad mejorada, que comprenden particularmente una incretina o un péptido mimético de incretina, como mínimo un disolvente polar aprótico y al menos un excipiente estabilizante seleccionado de entre el grupo constituido por agua, un azúcar y un alcohol de azúcar. Antecedentes ES 2 365 410 T3 El tratamiento de enfermedades mediante la administración prolongada de un agente activo a una velocidad controlada ha sido un objetivo en el campo de la administración de fármacos. Se han adoptado diversos enfoques para la administración de los agentes activos. Dichos enfoques han incluido la utilización de sistemas implantables de difusión y bombas de perfusión implantables para la administración de fármacos, por ejemplo, por vía intravenosa, infraarterial, subcutánea, intratecal, intraperitoneal, intrarraquídea y epidural. Generalmente, las bombas se insertan quirúrgicamente en una cavidad subcutánea de tejido en la parte inferior del abdomen. En BBI Newsletter, Vol. 17, No. 12, páginas 209-211, diciembre de 1994, se describen sistemas para tratamiento del dolor, quimioterapia y administración de insulina. Un enfoque incluye dispositivos controlados osmóticamente, tal como los descritos en las patentes US nº 3.987.790, nº 4.865.845, nº 5.057.318, nº 5.059.423, nº 5.112.614, nº 5.137.727, nº 5.234.692 y nº 5.234.693. Estos dispositivos se pueden implantar en un animal para liberar el agente activo de un modo controlado durante un período de administración predeterminado. En general, estos dispositivos funcionan absorbiendo fluido del exterior y liberando cantidades correspondientes del agente activo. Se dan a conocer otros ejemplos de dispositivos implantables en las patentes US nº 5.034.229, nº 5.057.318, nº 5.110.596 y nº 5.782.396. Otros ejemplos de dispositivos implantables incluyen bombas implantables de tipo regulador, que proporcionan un flujo constante, un flujo ajustable o un flujo programable de formulaciones de agente beneficioso, que están disponibles, por ejemplo, a través de Codman, de Raynham (Massachusetts), Medtronic, de Minneapolis (Minnesota), y Tricumed Medinzintechnik GmbH, de Alemania. Otros ejemplos de dispositivos implantables se describen en las patentes US nº 6.395.292, nº 6.283.949, nº 5.976.109, nº 5.836.935, y nº 5.511.355. La administración controlada de un agente beneficioso mediante un dispositivo implantable durante periodos prolongados tiene diversas ventajas potenciales. Por ejemplo, generalmente, el uso de dispositivos implantables de administración garantiza el cumplimiento terapéutico por parte del paciente, ya que los dispositivos implantables no son fácilmente manipulables por el mismo y se pueden diseñar para proporcionar dosis terapéuticas de agente beneficioso durante períodos que abarcan semanas, meses o incluso años sin la intervención del paciente. Además, debido a que los dispositivos implantables sólo se pueden colocar una vez durante su vida útil, los mismos pueden comportar una menor irritación del lugar de implante, menos riesgos laborales para los pacientes y los profesionales, una reducción de los riesgos de eliminación de los residuos, una disminución de los costos y una mayor eficacia en comparación con otras técnicas de administración parenteral, tal como las inyecciones, que requieren múltiples administraciones a lo largo de intervalos de tiempo relativamente breves. Sin embargo, la administración controlada de agentes beneficiosos mediante dispositivos implantables presenta diversas dificultades técnicas, y la administración controlada de péptidos, polipéptidos, proteínas y otras sustancias proteínicas durante períodos de tiempo controlados mediante dispositivos implantables ha resultado ser particularmente compleja. Para la administración de un agente beneficioso mediante un dispositivo implantado a una velocidad controlada a lo largo de un período prolongado (es decir, de semanas, meses o años), el agente beneficioso se debe formular de tal modo que sea estable a temperatura ambiente y a temperatura fisiológica. Las proteínas son activas por naturaleza en ambientes acuosos, y las formulaciones proteínicas han sido, por lo general, soluciones acuosas. Sin embargo, las proteínas suelen ser poco estables en formulaciones acuosas durante períodos prolongados, y a menudo las preparaciones farmacéuticas acuosas de proteínas han requerido refrigeración o han mostrado una vida útil corta a temperatura ambiente o fisiológica. Las proteínas se pueden degradar a través de una serie de mecanismos, que incluyen desamidación, oxidación, hidrólisis, intercambio de disulfuro y racemización. Además, el agua actúa como plastificante, lo que facilita el desarrollamiento de las moléculas proteínicas y la agregación molecular irreversible. Por lo tanto, con el fin de proporcionar una formulación proteínica que sea estable a lo largo del tiempo a temperatura ambiente o fisiológica, existe la necesidad de una formulación proteínica no acuosa o esencialmente no acuosa. La reducción de formulaciones acuosas de proteínas a formulaciones secas en polvo es una forma de aumentar la 2 estabilidad de las formulaciones farmacéuticas de proteínas. Por ejemplo, las formulaciones de proteínas se pueden secar utilizando diversas técnicas, que incluyen secado por pulverización, liofilización o secado por congelación, y desecación. Las formulaciones secas en polvo de proteínas obtenidas mediante estas técnicas presentan una estabilidad en el tiempo significativamente mayor a temperatura ambiente o incluso fisiológica. Sin embargo, cuando se requiere una formulación de proteínas fluida, como por ejemplo en un dispositivo implantable de administración, las formulaciones secas en polvo de proteínas tienen un uso limitado. Con el fin de proporcionar formulaciones de proteínas estables y fluidas, se ha sugerido la utilización de formulaciones en solución de péptidos en disolventes no acuosos, apróticos, polares. Dichas formulaciones se han demostrado estables a temperaturas elevadas durante largos períodos. Sin embargo, las formulaciones a base de disolventes no son adecuadas para todas las proteínas, ya que muchas proteínas tienen una solubilidad baja en disolventes adecuados para la administración parenteral. A medida que la solubilidad de la proteína en el disolvente disminuye, la cantidad de formulación necesaria para administrar una dosis determinada de proteína aumenta, y aunque pueden resultar útiles volúmenes relativamente grandes de soluciones de baja concentración de proteínas para la administración por inyección, debido a limitaciones de espacio, generalmente los dispositivos implantables de administración requieren formulaciones de proteínas con concentraciones relativamente elevadas capaces de administrar cantidades terapéuticas de proteína a un caudal bajo a lo largo de períodos prolongados. Por lo tanto, resulta deseable desarrollar formulaciones que proporcionen las características de estabilidad y administración necesarias para administrar agentes beneficiosos, tales como péptidos y proteínas, a partir de un dispositivo implantable de administración a una velocidad controlada durante un período prolongado. Sumario de la invención Para afrontar estas y otras necesidades, la presente memoria da a conocer formulaciones farmacéuticas estables y utilizaciones de las mismas. Generalmente, las formulaciones contienen una incretina o péptido mimético de incretina, tal como un péptido de exendina, como mínimo un disolvente polar aprótico y, opcionalmente, uno o más excipientes estabilizantes seleccionados de entre el grupo constituido por agua, un azúcar y un alcohol de azúcar. El péptido se estabiliza en la formulación a fin de permitir el almacenamiento a largo plazo y/o la administración a lo largo de un período prolongado. Así, un aspecto se refiere al uso de disolventes polares apróticos, tal como DMSO, para estabilizar las formulaciones peptídicas frente a la degradación química y física. Se ha puesto de manifiesto que el disolvente polar aprótico mejora la estabilidad general de la incretina y de los péptidos miméticos de la incretina en una amplia gama de condiciones de formulación, incluyendo altas concentraciones y temperaturas elevadas o no refrigeradas, lo que hace posible el almacenamiento prolongado de dichos péptidos a temperatura elevada o ambiente, así como la administración de dichos péptidos en dispositivos a largo plazo que de otra manera no serían factibles, tales como dispositivos de inyección de tipo pluma o dispositivos de administración de... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Formulación farmacéutica estable que comprende una incretina o un péptido mimético de incretina y al menos un disolvente aprótico polar y al menos un excipiente estabilizante seleccionado de entre el grupo constituido por: agua, un azúcar y un alcohol de azúcar. 2. Formulación farmacéutica estable según la reivindicación 1, en la que la incretina o péptido mimético de incretina se selecciona de entre el grupo constituido por: un péptido de péptido similar al glucagón de tipo 1 (GLP-1) y un péptido de exendina o un análogo de los mismos. 3. Formulación farmacéutica estable según la reivindicación 2, en la que el péptido de exendina es exendina-4 o un análogo del mismo. 4. Formulación farmacéutica estable según la reivindicación 1, en la que el excipiente estabilizante es agua. 5. Formulación farmacéutica estable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicho al menos un disolvente polar aprótico se selecciona de entre el grupo constituido por: dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), acetato de etilo, n-metil pirrolidona (NMP), dimetilacetamida (DMA), carbonato de propileno y mezclas de los mismos. 6. Formulación farmacéutica estable según la reivindicación 5, en la que dicho al menos un disolvente polar aprótico es DMSO. 7. Formulación farmacéutica estable según la reivindicación 1, en la que dicho al menos un excipiente estabilizante es capaz de disminuir el punto de congelación del disolvente polar aprótico a aproximadamente 0ºC o menos. 8. Formulación farmacéutica estable según la reivindicación 7, en la que el disolvente polar aprótico es DMSO, en la que dicho al menos un excipiente estabilizante capaz de disminuir el punto de congelación del disolvente polar aprótico es agua, y el agua y el DMSO forman un codisolvente que comprende un 10% p/p de agua (fracción molar de DMSO de 0,67). 9. Formulación farmacéutica estable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que dicho al menos un excipiente estabilizante es capaz de estabilizar la conformación de la incretina o péptido mimético de incretina. 10. Formulación farmacéutica estable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el péptido de incretina comprende uno o más residuos aminoácidos seleccionados de entre el grupo constituido por: asparagina, glutamina, ácido aspártico, ácido glutámico, metionina, cisteína, triptófano, tirosina, histidina, lisina y arginina, y el disolvente polar aprótico y/o dicho al menos un excipiente estabilizante estabiliza el residuo de aminoácido frente a la degradación. 11. Formulación farmacéutica estable según la reivindicación 10, en la que el residuo aminoácido se selecciona de entre el grupo constituido por: asparagina y glutamina, y el disolvente polar aprótico y/o dicho al menos un excipiente estabilizante estabiliza el residuo aminoácido frente a la degradación reduciendo o impidiendo la formación de imida cíclica u otros productos de degradación de los residuos aminoácidos de asparagina y glutamina. 12. Formulación farmacéutica estable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende además al menos un disolvente prótico no acuoso. 13. Formulación farmacéutica estable según la reivindicación 12, en la que el disolvente prótico no acuoso se selecciona de entre el grupo constituido por: polietilenglicol (PEG), propilenglicol (PG), polivinilpirrolidona (PVP), metoxipropilenglicol (MPEG), glicerol, glicofurol y mezclas de los mismos. 14. Formulación farmacéutica estable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende además un tampón. 15. Formulación farmacéutica estable según la reivindicación 14, en la que el tampón es un tampón de acetato. 16. Formulación farmacéutica estable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que comprende además un antioxidante. 17. Formulación farmacéutica estable según la reivindicación 16, en la que el antioxidante se selecciona de entre el grupo constituido por: ácido ascórbico, cisteína, metionina, monotioglicerol, tiosulfato sódico, sulfitos, BHT, BHA, palmitato de ascorbilo, galato de propilo y vitamina E. 18. Formulación farmacéutica estable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, que comprende además un quelante. 19 ES 2 365 410 T3 19. Formulación farmacéutica estable según la reivindicación 18, en la que el quelante se selecciona al menos de entre el grupo constituido por EDTA, ácido tartárico y sus sales, glicerina y ácido cítrico y sus sales. 20. Formulación farmacéutica estable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, que comprende además un disolvente no acuoso. 21. Formulación farmacéutica estable según la reivindicación 20, en la que el disolvente no acuoso se selecciona al menos de entre el grupo constituido por etanol, glicerina, propilenglicol y polietilenglicol. 22. Formulación farmacéutica estable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, que comprende además un conservante. 23. Formulación farmacéutica estable según la reivindicación 22, en la que el conservante se selecciona al menos de entre el grupo constituido por alcoholes bencílicos, parabenos metílicos y parabenos propílicos. 24. Formulación farmacéutica estable según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 23, que comprende además un polímero termosensible que no se gelifica a una temperatura comprendida entre aproximadamente 30ºC y aproximadamente 37ºC. 25. Formulación farmacéutica estable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en la que dicha incretina o mimético de incretina está complejada con zinc, formando un complejo de zinc. 26. Formulación farmacéutica estable según la reivindicación 25, en la que el complejo de zinc comprende un GLP-1 o un análogo del mismo. 27. Formulación farmacéutica estable según la reivindicación 25, en la que el complejo de zinc comprende una exendina o un análogo de la misma. 28. Formulación farmacéutica estable según la reivindicación 25, en la que el complejo de zinc comprende un complejo de zinc de exendina-4. 29. Formulación farmacéutica estable según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 28, en la que el complejo de zinc se dispersa en el disolvente. 30. Formulación farmacéutica estable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en la que la formulación tiene una viscosidad comprendida entre aproximadamente 0,25 cP y aproximadamente 1.000.000 cP. 31. Formulación farmacéutica estable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en la que la formulación tiene un pH igual o inferior al pI de la incretina o mimético de incretina. 32. Formulación farmacéutica estable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en la que la formulación tiene un pH comprendido entre aproximadamente 4,0 y aproximadamente 7,5. 33. Formulación farmacéutica estable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en la que la formulación tiene un pH comprendido entre aproximadamente 4,0 y aproximadamente 6,0. 34. Formulación farmacéutica estable según la reivindicación 33, en la que la formulación tiene un pH de aproximadamente 4,5. 35. Formulación farmacéutica estable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, en la que la incretina o mimético de incretina está presente en una concentración comprendida entre aproximadamente 0,1 mg/ml y el límite de solubilidad del péptido de incretina en la formulación. 36. Formulación farmacéutica estable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, en la que la incretina o mimético de incretina está presente en una concentración comprendida entre aproximadamente 1 mg/ml y aproximadamente 100 mg/ml. 37. Formulación farmacéutica estable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, en la que dicha formulación, además, se liofiliza. 38. Formulación farmacéutica estable según la reivindicación 37, en la que la formulación liofilizada se reconstituye antes de su utilización. 39. Formulación farmacéutica estable según cualquiera de las reivindicaciones 37 a 38, en la que el péptido se liofiliza a partir de una solución con un pH comprendido entre aproximadamente 4 y aproximadamente 6. ES 2 365 410 T3 40. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39, para su utilización en el tratamiento de una enfermedad, afección o trastorno, en la que dicha enfermedad, afección o trastorno comprende intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus. 41. Uso de la formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad, afección o trastorno que se puede tratar, aliviar o prevenir mediante la administración de una incretina o mimético de incretina, en la que la enfermedad, afección o trastorno comprende intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus. 42. Uso según la reivindicación 41, en el que la enfermedad, afección o trastorno es diabetes mellitus. 43. Uso según la reivindicación 42, en el que la enfermedad, afección o trastorno es diabetes de tipo 2. 44. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 41 a 43, en el que la administración es una administración parenteral. 45. Uso según la reivindicación 44, en el que dicha administración es una administración continua. 46. Uso según la reivindicación 45, en el que dicha administración se lleva a cabo mediante la utilización de un dispositivo de administración de fármacos por bombeo implantable o fijable. 47. Uso según la reivindicación 45 ó 46, en el que dicha administración es continua durante un período comprendido entre aproximadamente 1 mes y aproximadamente 6 meses. 48. Uso según la reivindicación 44, en el que dicha administración se lleva a cabo mediante la utilización de un dispositivo de inyección de tipo bolígrafo. 49. Uso de un excipiente estabilizante para mejorar la estabilidad de una formulación farmacéutica que comprende una incretina o péptido mimético de incretina y al menos un disolvente polar aprótico, en el que dicho excipiente estabilizante se selecciona de entre el grupo constituido por: agua, un azúcar y un alcohol de azúcar. 50. Uso según la reivindicación 49, en el que dicho al menos un excipiente estabilizante es capaz de disminuir el punto de congelación del disolvente polar aprótico a aproximadamente 0ºC o menos. 21 ES 2 365 410 T3 22 ES 2 365 410 T3 23 ES 2 365 410 T3 24 ES 2 365 410 T3

 

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