FORMULACIONES DE AEROSOL DE DIISOBUTIRILAPOMORFINA.

Un inhalador de aereosol lleno de una formulación farmacéutica para administración de aerosol de diisobutirilapomorfina,

estando la diisobutirilapomorfina disuelta en una solución de un propulsor hidrofluoroalcano, que incluye la diisobutirilapomorfina, uno o varios hidrofluoroalcanos seleccionados entre HFA 134a y HFA 227, etanol en una cantidad de hasta 5% p/p y glicerol en una cantidad de 0 a 0,1% p/p

Campo de la invención

Esta invención se refiere a formulaciones de soluciones de aerosol según la reivindicación 1.

Antecedentes de la invención

Muchos compuestos farmacéuticamente activos usados actualmente en la práctica clínica y que presentan problemas de administración y/o absorción por administración oral, parenteral o transdérmica podrían aprovecharse de la administración pulmonar, a propósito para obtener un efecto sistémico.

Los compuestos farmacéuticamente activos se podrían administrar al tracto respiratorio usando inhaladores de dosis medidas a presión (IDMp). Los IDMp usan un propulsor para expeler gotitas que contienen el producto farmacéutico al tracto respiratorio como aerosol.

La formulación puede ser una solución o suspensión. Las formulaciones de soluciones, en comparación con las de suspensiones, no presentan problemas de estabilidad física de las partículas en suspensión y, por tanto, pueden garantizar una uniformidad y reproductibilidad de la dosis más alta.

En lo concerniente al propulsor, serían propulsores obligados los hidrofluoroalcanos [(HFA) también conocidos como hidrofluorocarburos HFC)] ya que los clorofluorocarburos (conocidos también como freones o CFC), que durante muchos años han sido los propulsores de aerosol preferidos para uso farmacéutico, han sido prohibidos dado su impacto ambiental.

En particular, el 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) y el 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227) han sido reconocidos como los mejores candidatos para propulsores que no son CFC y se han dado a conocer varias formulaciones farmacéuticas de aerosol que usan tales propulsores HFA.

El documento GB 2 326 334 describe una composición para uso en un inhalador de aerosol, que comprende un material activo, un propulsor HFA, un codisolvente y un componente de baja volatilidad para aumentar el diámetro aerodinámico medio en masa (DAMM) de las partículas de aerosol.

El documento GB 2 354.007 desvela una formulación que comprende propionato de fluticasona en un propulsor HFA y un componente de baja volatilidad para aumentar el DAMM de las partículas de aerosol al actuar el inhalador.

El documento WO 98 24 420 se refiere a un dispositivo para proporcionar dosis farmacéuticas, que comprende un recipiente lleno con una composición que incluye un agente activo, un propulsor HFA y un vehículo.

El documento WO 0 030 608 se refiere a un inhalador de dosis medida a presión que contiene una solución de un ingrediente activo en un propulsor HFA, un codisolvente y opcionalmente un compuesto de baja volatilidad, caracterizado porque parte o la totalidad de las superficies internas de los mencionados inhaladores está constituida por acero inoxidable, aluminio anodizado o está forrada con un revestimiento orgánico inerte.

El documento WO 0 149 350 da a conocer un dispositivo para suministrar aerosoles en dosis medidas, que comprenden un ingrediente activo en solución en un propulsor constituido por un HFA seleccionado entre HFA 134a, HFA227 o mezclas de los mismos, un codisolvente tal como etanol y, opcionalmente, un componente de baja volatilidad, dispositivo que comprende un cuerpo plano con un asiento para alojar el bote, una boquilla de inhalación y una cámara de expansión de forma adecuada para formar un flujo en vortex de las partículas de aerosol expelidas por el accionador.

El documento WO 0 162 277 se refiere a una formulación para uso en un inhalador de aerosol de dosis medida, que comprende una sal de amonio cuaternario anticolinérgica en solución en una mezcla constituida por un propulsor hidrofluoroalcano, un codisolvente y un componente de baja volatilidad.

El documento WO 0 166 089 se refiere a un modo alternativo de administración de cannabis y sus derivados naturales y sintéticos, que consiste en una formulación para suministro sublingual en forma de aerosol o de atomizado.

Presentación de la invención

El objetivo de proporcionar formulaciones de soluciones en un propulsor HFA para suministrar aerosoles de medicamentos es aportar una rápida dosis sistémicamente activa del mencionado médicamente a través del tracto respiratorio.

En lo que sigue, el término medicamento se usa para definir cualquier compuesto farmacéuticamente activo cuya administración pulmonar pudiera ser ventajosa para producir un efecto terapéutico sistémico.

Con el fin de proporcionar niveles en plasma terapéuticamente útiles, se debe alcanzar una concentración terapéutica de medicamento y un suministro de aerosol eficaz.

Un parámetro importante para un suministro de aerosol eficaz para producir un efecto terapéutico sistémico es la distribución de tamaños de partícula en una nube de aerosol. Cuando la formulación está en forma de suspensión, el tamaño de partícula de la nube está dominado por el tamaño de partícula del fármaco en suspensión, definido por el proceso de molienda/micronización.

Cuando la formulación está en forma de solución, no hay contribución volumétrica de las partículas de fármaco en suspensión y se generan nubes de gotitas líquidas mucho más finas, definidas en gran parte por la concentración de fármaco en la solución.

El tamaño de las partículas proporcionadas por los IDM normalmente se expresa como diámetro aerodinámico medio en masa (DAMM). El tamaño de partícula elegido de los medicamentos de aerosol para el tratamiento de enfermedades broncopulmonares usualmente es de aproximadamente 3 m. El diámetro preferido de las particulas o gotitas de aerosol está comprendido entre 0,5 y 5 m.

Cuando el médicamente se suministra a los pulmones mediante un inhalador de dosis medida de aerosol para producir un efecto sistémico, las partículas deben ser lo suficientemente pequeñas para ser suministradas a los pulmones y ser absorbidas en la corriente sanguínea después de la inhalación, esto es, de un tamaño comprendido ventajosamente entre aproximadamente 0,5 m y 2,5 m (DAMM de aproximadamente 1-2 m). Las partículas inferiores a 0,5 m no son terapéuticamente útiles porque son exhaladas.

Las formulaciones de soluciones de aerosol tienen la ventaja de ser homogéneas con el ingrediente activo y con los excipientes que están completamente disueltos en el vehículo propulsor o en mezclas del mismo con codisolventes adecuados tales como etanol. Las formulaciones de soluciones también obvian problemas de estabilidad física asociados con formulaciones de suspensiones, asegurando así una dosificación reproductible.

Además, cuando se requiere un efecto sistémico, como es el caso de la invención, las formulaciones de soluciones de aerosol ofrecen la ventaja de que se generan nubes mucho más finas, definidas en gran medida por la concentración de fármaco en la solución, dando las nubes más finas un depósito más extendido en la periferia del pulmón.

Cuando un médicamento es ligeramente soluble en los propulsores HFA tales como HFA 134 a y HFA 227 o en la mezcla de ambos, generalmente es necesario el uso de disolvente, generalmente etanol.

Cuando un medicamento es sólo muy ligeramente soluble en el propulsor, son necesarias grandes cantidades de etanol. A su vez, una cantidad grande de etanol aumenta, proporcionalmente a su concentración, el tamaño de las gotitas de aerosol que salen del orificio del accionador. Las gotitas de mayor tamaño se depositan extensamente en el tracto orofaríngeo en detrimento de la fracción de la dosis de fármaco que penetra en las vías respiratorias inferiores (fracción respirable). Es improbable que una fracción escasamente respirable dé los niveles de medicamento en suero necesarios para producir un efecto terapéutico.

Además, la mayor cantidad de etanol en la formulación significa también una mayor cantidad de agua residual. Mientras que una cantidad de agua de hasta 10% p/p, preferiblemente comprendida entre 0,5 y 8% p/p y, más preferiblemente, comprendida entre 0,5 y 6% puede ser útil en algunos casos para mejorar la solubilidad del medicamento en el sistema propulsor/codisolvente, en otros casos, la presencia de agua podría intensificar la degradación del medicamento y ser perjudicial para la estabilidad física de la formulación dando origen a un sistema no homogéneo.

Sería ventajoso proporcionar una formulación para suministro... [Seguir leyendo]

1. Un inhalador de aereosol lleno de una formulación farmacéutica para administración de aerosol de diisobutirilapomorfina, estando la diisobutirilapomorfina disuelta en una solución de un propulsor hidrofluoroalcano, que incluye la diisobutirilapomorfina, uno o varios hidrofluoroalcanos seleccionados entre HFA 134a y HFA 227, etanol en

5 una cantidad de hasta 5% p/p y glicerol en una cantidad de 0 a 0,1% p/p.

2. Un inhalador de aerosol de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la fracción de partículas finas del medicamento suministrado al accionar el inhalador es de como mínimo 70-75% de la dosis suministrada.

3. Un inhalador de aerosol de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que el diámetro aerodinámico medio en masa es de 2,0 m.

10 4. Un inhalador de aerosol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el tamaño de partícula es de como mínimo 60% de partículas de 0,43 a 3,3 m.

5. Un inhalador de aerosol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el accionador tiene un diámetro del orificio de 0,22 mm.