FORMULACIONES QUE CONTIENEN ALQUIL-FOSFOCOLINAS CON UTILIZACIÓN DE NUEVOS PORTADORES DE CARGAS NEGATIVAS.

Formulación medicamentosa, que como sustancia activa a) contiene un compuesto fosfolipídico de la fórmula general I en la que R 1 es un radical hidrocarbilo saturado o insaturado con 15 hasta 26 átomos de C,

en la que R 2 , R 3 y R 4 , en cada aparición, significan en cada caso independientemente unos de otros, H, un grupo alquilo de C-C6, un grupo cicloalquilo de C3-C6 o un grupo hidroxialquilo de C2-C6, pudiendo formar dos de los R 2 , R 3 y R 4 uno con otro un grupo alquileno de C2-C5, en la que n es un número entero de 2 a 6, o un compuesto fosfolipídico de la fórmula general II (alquil-fosfocolinas con nitrógeno en el anillo) en la que R 11 es un radical hidrocarbilo saturado, insaturado o también insaturado múltiples veces, con 15 hasta 26 átomos de C, en la que R 12 y R 13 , en cada aparición, significan en cada caso independientemente uno de otro, H, un grupo alquilo de C1-C6, o un grupo hidroxialquilo de C2-C6, en la que m es un número entero de 1 a 2, o un compuesto fosfolipídico de la fórmula general III (alquil-etilenglicol-fosfocolinas) ó en las que PI representa y PII representa o un compuesto fosfolipídico de la fórmula general IV (alquil-alcanodiol-fosfocolinas) en las que los radicales R 1 y PI ó PII pueden ser intercambiados también unos por otros, en las que R 1 , PI y PII corresponden a los significados antes indicados, en las que x es número entero de 0 a 4, o un compuesto fosfolipídico de la fórmula general V (éter-lisolecitinas) en las que R 21 es un radical hidrocarbilo saturado o insaturado una vez o múltiples veces con 15 hasta 26 átomos de C en las que R 22 significa un grupo alquilo de C1 a C6, en las que PI y PII corresponden a los significados anteriores, realizándose que los radicales R 21 , R 22 y PI o respectivamente PII pueden estar distribuidos arbitrariamente a lo largo de las posiciones en la molécula de glicerol o un compuesto fosfolipídico de la fórmula general VI (alcanodiol-fosfocolinas sustituidas con alquilo): en las que R 31 es un radical hidrocarbilo saturado o insaturado una vez o múltiples veces con 15 hasta 26 átomos de C, en las que y y z pueden ser, independientemente uno de otro, un número entero de 0 a 3, pero y y z no pueden ser ambos simultáneamente 0, en las que PI y PII corresponden a los significados anteriores, o un compuesto fosfolipídico de la fórmula general VII (una alquil-2-metil-propanodiol-(1,3)-fosfocolina): en las que R 41 es un radical hidrocarbilo saturado o insaturado una vez o múltiples veces con 15 hasta 26 átomos de C, en las que PI y PII tienen los significados antes mencionados, caracterizada porque la composición contiene además el componente b) que comprende colesterol, 7ß-hidroxi-colesterol y/o un ß-sitosterol, así como componente c) un portador de cargas negativas, que se escoge entre el conjunto que se compone de un ácido carboxílico con 16 hasta 36 átomos de C, que contiene de manera preferida un ácido graso saturado, insaturado una vez o múltiples veces, y que de manera especialmente preferida contiene enlaces dobles en posición cis

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2005/011252.

Solicitante: MAX-PLANCK-GESELLSCHAFT ZUR FORDERUNG DER WISSENSCHAFTEN E.V..

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: HOFGARTENSTRASSE 8 80539 MUNCHEN ALEMANIA.

Inventor/es: STEFFAN, JEAN, EIBL, HANSJORG, WIELAND-BERGHAUSEN,SUSANNE,CHRISTINE.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 19 de Octubre de 2005.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07F9/10 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 9/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 5 o 15 del sistema periódico. › Fosfátidos, p. ej. lecitina.

Clasificación PCT:

  • A61K31/685 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo uno de los compuestos hidroxilados átomos de nitrógeno, p. ej. fosfatidilserina, lecitina.
  • A61K9/127 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Liposomas.
  • C07F9/10 C07F 9/00 […] › Fosfátidos, p. ej. lecitina.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2358203_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

El presente invento se refiere a nuevas formulaciones medicamentosas, que contienen compuestos de alquil-fosfocolina como sustancias activas y simultáneamente como componentes integrales de liposomas. Las formulaciones medicamentosas se adecuan de manera especial para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades tumorales, de enfermedades que son provocadas por células que proliferan rápidamente, y por enfermedades provocadas por protozoos, en particular de leishmaniasis y enfermedades provocadas por amebas, de acarinosis y de enfermedades, que son provocadas por artrópodos. Estas formulaciones se pueden usar, no obstante, también con éxito para el tratamiento de enfermedades bacterianas, tales como p.ej. la ehrliquiosis. Con estas formulaciones se pueden tratar también con éxito unas enfermedades oculares, que van acompañadas por procesos celulares incontrolados.

Los compuestos de alquil-fosfocolinas tienen un efecto antiproliferativo y presentan una buena actividad contra enfermedades tumorales y enfermedades provocadas por protozoos. Una gran desventaja de estos compuestos es, sin embargo, por una parte, el hecho de que de manera especial los compuestos con radicales hidrocarbilo de cadena más larga, presentan una mala solubilidad en soluciones acuosas, lo que los hace inadecuados para una administración por vía intravenosa (i.v.) y también para una administración por vía oral en forma de soluciones bebibles. Además, los compuestos, en el caso de una administración por vía oral, frecuentemente son solamente mal resorbidos o no son resorbidos en absoluto. Por otra parte, muchos de estos compuestos activos van acompañados por unos considerables efectos secundarios, de tal manera que ellos no pueden ser administrados en altas dosis durante un prolongado período de tiempo. Los efectos secundarios de la toxicidad se basan en gran medida en el efecto hemolítico de estos compuestos.

Los protozoos son unos organismos unicelulares, algunos de los cuales son parásitos patógenos. Entre los representantes más frecuentes, que infestan a los seres humanos, se cuentan los plasmodios (malaria), los tripanosomas (enfermedad del sueño), las amebas, p.ej. las entamebas y las acantamebas (amebiasis, encefalitis) y las leishmanias (leishmaniasis).

Por el concepto de leishmaniasis se designa a diversas enfermedades tropicales, que son provocadas por protozoos del género Leishmania, y que son transmitidas por insectos chupadores de sangre. Hoy en día se conocen tres especies de Leishmanias, que provocan muy diversos cuadros patológicos: "Kala-azar" con afección del bazo y del hígado, “botón oriental” (leishmaniasis cutánea) con reacciones inflamatorias en la piel y "espundia" con fenómenos también en las mucosas de los tractos respiratorio y gastrointestinal superiores. La evolución de las tres enfermedades es menos característica que en el caso de otras enfermedades provocadas por protozoos y discurre en muchos casos latentemente. El período de tiempo de incubación puede ser de varias semanas e incluso de algunos meses. En los casos no tratados, se observan frecuentemente unas tasas muy elevadas de mortalidad.

La terapia de las leishmaniasis se apoya en lo esencial todavía en unas formulaciones con antimonio conocidas desde antiguo, sobre todo el estibogluconato de sodio (pentostam). El tratamiento se lleva a cabo en la mayoría de los casos durante dos a tres semanas, pero luego se tiene que interrumpir durante una hasta dos semanas, puesto que en caso contrario unos frecuentes efectos secundarios pueden alcanzar una extensión amenazadora y podrían volverse irreversibles. Los efectos secundarios comprenden irritaciones del tracto gastrointestinal, trastornos circulatorios hasta llegar a un choque y un daño para el parénquima hepático. Como una desventaja adicional se ha puesto de manifiesto que ya existen ciertas cepas de Leishmanias, que son resistentes frente al antimonio. Como otros fármacos adicionales se emplean diamidinas aromáticas, pentamidina y anfotericina B. En la mayoría de los casos, estos agentes se emplean, no obstante, solamente en combinación con los compuestos de antimonio, y, además de esto, ellos tienen asimismo unos considerables efectos secundarios.

Como amebas, que pueden infestar a los seres humanos, son importantes sobre todo las que se mencionan a continuación. La Entamoeba histolytica provoca en los seres humanos disenterías y abscesos hepáticos. El agente patógeno es muy frecuente en muchos países de este mundo, él provoca aproximadamente 36 hasta 50 millones de casos de enfermedad por año con entre 40.000 y 110.000 casos mortales. El ciclo vital es sencillo, la infección tiene lugar a través de quistes, que son asimilados y recogidos con agua contaminada o con alimentos contaminados. Los quistes atraviesan el estómago en estado inalterado y existen en el intestino grueso, formándose a partir de cada quiste cuatro trofozoítos, es decir, las amebas propiamente dichas. En el intestino recto se enquista de nuevo una parte de los trofozoítos y se constituyen de esta manera las formas permanentes duraderas, que pueden sobrevivir fuera de los seres humanos. Los trofozoítos pueden vivir por una parte en el intestino grueso, sin causar grandes daños, pero ellos pueden atacar también a la pared intestinal. En este caso, pueden resultar pequeñas lesiones de las mucosas, pero también unas úlceras masivamente sangrantes. Las consecuencias de esto son unas diarreas sangrientas, el cuadro completo de la disentería ameboide. Otra frecuente manifestación adicional de la amebiasis es el absceso hepático amebiano. En este caso, las amebas penetran desde el intestino a través de los vasos mesenteriales en el hígado y generan allí grandes abscesos. Tanto el absceso hepático amebiano como también la amebiasis intestinal, en el estado

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sin tratar, presentan masivamente un peligro mortal.

Los trofozoítos de E. histolytica no pueden sobrevivir sin el anfitrión humano. En contraposición con esto, existen unas amebas que viven a la intemperie, y que en casos infrecuentes pueden provocar enfermedades graves en los seres humanos. Las acantamebas (p.ej. Acanthamoeba castelllanii, Acanthamoeba culbertsoni) pueden provocar en el caso de personas inmunosuprimidas una encefalitis granulomatosa crónica, además, en el caso de los portadores de lentes de contacto se presentan con relativa frecuencia casos de queratitis acantamebiana. El Naegleria fowleri es un flageladoamebiano, que vive a la intemperie. Él vive típicamente en aguas dulces y puede infectar a los bañistas. El parásito penetra en el cerebro a través de la nariz y de los nervios olfatorios y provoca una meningoencefalitis peraguda. Los casos de encefalitis provocados por acantamebas o naeglerias son extremadamente infrecuentes, pero hasta ahora tienen un pronóstico extremadamente malo.

Los agentes quimioterapéuticos en el caso de infecciones por la E. histolytica son actualmente los nitroimidazoles, y en primer lugar el metronidazol.

La E. histolytica no posee ninguna fosforilación oxidativa sino que obtiene su energía por medio de una glicólisis. En el caso de la oxidación del piruvato para dar acetil-CoA, resulta en la ameba una ferredoxina oxidada, que está en la situación de reducir al nitroimidazol para dar nitrosoimidazol. Las biomoléculas de la ameba son dañadas por esta agresiva sustancia. Los seres humanos no poseen ningún agente reductor que sea tan fuerte y no transforman al metronidazol para dar la forma más tóxica de nitrosoimidazol. Hasta ahora no existe ningún informe asegurado sobre la propagación de cepas de E. histolytica resistentes frente al metronidazol. No obstante, constantemente se está informando sobre casos, en los que la terapia con metronizadol ha tenido que fracasar, y en el laboratorio ya se pudieron generar unas cepas que ya son parcialmente resistentes. En el caso de una posible formación de resistencia, sería muy importante poseer nuevas clases de sustancias con una actividad frente a E.histolytica, puesto que actualmente no existe ninguna alternativa satisfactoria a los nitroimidazoles.

Al contrario que la E. histolytica, las acantamebas y las naeglerias poseen mitocondrios y pueden vivir aeróbicamente. Ellas no reducen a los nitroimidazoles y por lo tanto estos compuestos son totalmente ineficaces. Las acantamebas deben de ser sensibles frente a la rifampicina y la paromomicina, y las naeglerias lo deben de ser frente a la anfotericina B, a pesar de todo tan solo en unos pocos casos individuales se ha conseguido una curación de las encefalitis provocadas por amebas... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Formulación medicamentosa, que como sustancia activa a) contiene un compuesto fosfolipídico de la fórmula general I

en la que R1 es un radical hidrocarbilo saturado o insaturado con 15 hasta 26 átomos de C, en la que R2, R3 y R4, en cada aparición, significan en cada caso independientemente unos de otros, H, un grupo alquilo de C-C6, un grupo cicloalquilo de C3-C6 o un grupo hidroxialquilo de C2-C6, pudiendo formar dos de los R2, R3 y R4 uno con otro un grupo alquileno de C2-C5, en la que n es un número entero de 2 a 6,

o un compuesto fosfolipídico de la fórmula general II (alquil-fosfocolinas con nitrógeno en el anillo)

en la que R11 es un radical hidrocarbilo saturado, insaturado o también insaturado múltiples veces, con 15 hasta 26 átomos de C, en la que R12 y R13, en cada aparición, significan en cada caso independientemente uno de otro, H, un grupo alquilo de C1-C6, o un grupo hidroxialquilo de C2-C6, en la que m es un número entero de 1 a 2,

o un compuesto fosfolipídico de la fórmula general III (alquil-etilenglicol-fosfocolinas)

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

ó en las que PI representa

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

y PII representa

**(Ver fórmula)**

5 o un compuesto fosfolipídico de la fórmula general IV (alquil-alcanodiol-fosfocolinas)

**(Ver fórmula)**

en las que los radicales R1 y PI ó PII pueden ser intercambiados también unos por otros, en las que R1, PI y PII corresponden a los significados antes indicados, en las que x es número entero de 0 a 4,

10 o un compuesto fosfolipídico de la fórmula general V (éter-lisolecitinas)

**(Ver fórmula)**

en las que R21 es un radical hidrocarbilo saturado o insaturado una vez o múltiples veces con 15 hasta 26 átomos de C en las que R22 significa un grupo alquilo de C1 a C6,

R22

en las que PIy PII corresponden a los significados anteriores, realizándose que los radicales R21, y PI o 15 respectivamente PII pueden estar distribuidos arbitrariamente a lo largo de las posiciones en la molécula de glicerol

35 o un compuesto fosfolipídico de la fórmula general VI (alcanodiol-fosfocolinas sustituidas con alquilo):

en las que PI y PII corresponden a los significados anteriores,

o un compuesto fosfolipídico de la fórmula general VII (una alquil-2-metil-propanodiol-(1,3)-fosfocolina):

**(Ver fórmula)**

en las que R41 es un radical hidrocarbilo saturado o insaturado una vez o múltiples veces con 15 hasta 26 átomos de C, en las que PI y PII tienen los significados antes mencionados, caracterizada porque

la composición contiene además el componente b) que comprende colesterol, 7β-hidroxi-colesterol y/o un β-sitosterol, así como componente c) un portador de cargas negativas, que se escoge entre el conjunto que se compone de un ácido carboxílico con 16 hasta 36 átomos de C, que contiene de manera preferida un ácido graso saturado, insaturado una vez o múltiples veces, y que de manera especialmente preferida contiene enlaces dobles en posición cis.

2. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 1,

caracterizado porque

el agente adopta la forma de liposomas.

3. Formulación medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,

caracterizada porque

ella contiene de 10 a 60 % en moles de la sustancia activa a) de 10 a 65 % en moles del compuesto b) y de 3 a 30 % en moles del portador de cargas negativas c).

4. Formulación medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes,

caracterizada porque R1, R11, R21, R31 y/o R41 son un radical alquilo de C15-C24, un radical alquenilo de C15-C24, un radical alcadienilo de C15C24 o un radical alcatrieno de C15-C24.

5. Formulación medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes,

caracterizada porque

n = 2.

6. Formulación medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes,

caracterizada porque

**(Ver fórmula)**

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R2, R3 y R4, en cada aparición, son un radical metilo.

7. Formulación medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes,

caracterizada porque

como sustancia activa ella contiene 1-O-octadecil-2-O-metil-glicero-3-fosfocolina (ET18OCH3).

8. Formulación medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes,

caracterizada porque R1, R11, R21, R31 o R41 representan oleílo.

9. Formulación medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes,

caracterizada porque

el portador de cargas negativas se escoge entre el conjunto que se compone de ácido oleico, ácido linoleico, ácido láurico y/o ácido palmítico.

10. Formulación medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes,

caracterizada porque

ella contiene además un agente de vehículo y/o un diluyente farmacológicamente adecuado.

11. Formulación medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes,

caracterizada porque

los componentes a), b) y c) constituyen en común un 100 % en moles.

12. Formulación medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes,

caracterizada porque

ella contiene el compuesto de la fórmula I en una cantidad de 0,1 a 200 µmol/g.

13. Formulación medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes,

caracterizada porque

ella se presenta en una forma adecuada para la administración por vía intravenosa, oral o subcutánea, y está formulada como una tableta o una cápsula para el caso de una administración por vía oral.

14. Procedimiento para la producción de una formulación medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes,

caracterizado porque

se mezcla a) un compuesto a) como sustancia activa con un compuesto b) y con un compuesto c).

15. Utilización de una composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 13 para la producción de un medicamento destinado a la estimulación de la leucopoyesis y/o para el tratamiento y/o la profilaxis de la acarinosis y de enfermedades provocadas por artrópodos, o para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades tumorales. o para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades provocadas por protozoos, en particular de leishmaniasis y/o de enfermedades provocadas por amebas, o para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades provocadas por ascáridos, en particular por ácaros y garrapatas, en particular de la sarna, o para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades bacterianas, en particular de la ehrliquiosis, o para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades oculares, que van acompañadas de proliferaciones celulares, en particular de desprendimientos de la retina.

16. Utilización de una composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 13 para la producción de una formulación medicamentosa para la medicina veterinaria.

17. Utilización de acuerdo con la reivindicación 16 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades tumorales y/o de enfermedades provocadas por protozoos.

18. Formulación medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 13, en particular para el empleo en la medicina veterinaria,

caracterizada porque

ella contiene como sustancia activa a) oleíl-fosfocolina, como componente b) colesterol, 7β-hidroxi-colesterol y/o un βsitosterol, y como portador de cargas negativas c) ácido oleico.

19. Formulación medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 13,

caracterizada porque

ella contiene alquil-fosfocolinas liposomales y está prevista para la administración por vía oral.

20. Formulación medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-13,

caracterizada porque

ella comprende una sustancia activa adicional, que se escoge entre el conjunto que se compone de oxitetraciclina, doxiciclina, minociclina, anfotericina B, griseofulvina, ciclosporina o arteméter.

21. Formulación medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-13,

caracterizada porque

como una sustancia activa adicional ella comprende anfotericina B.


 

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