FORMULACIÓN FARMACÉUTICA PARA EL TRATAMIENTO DEL TRACTO DIGESTIVO SUPERIOR.

Comprimido efervescente que contiene budesonida para la preparación de un colutorio administrable por vía oral,

caracterizado porque este contiene docusato de sodio a una concentración de 0,1‰ a 5,0‰ en peso, referida al comprimido efervescente

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica, a saber a un comprimido efervescente para el tratamiento del tracto digestivo superior, que comprende como principio activo farmacéutico budesonida o una sal o derivado farmacéuticamente compatible de la misma.

Las formulaciones farmacéuticas que contienen budesonida para aplicación oral con liberación controlada en el tracto intestinal son conocidas por el documento EP-A-0.720.473.

Estas formulaciones se utilizan desde hace mucho tiempo para el tratamiento de enfermedades intestinales como, por ejemplo, enfermedad de Crohn; son eficaces (Bar-Meir, Gastroenterology, 1998, pág. 835-840) y tienen un perfil de seguridad mejorado (Andus, “Digestive Diseases and Sciences”, 1 de febrero de 2003, pág. 373-378).

Es conocido en general el uso de glucocorticoides, particularmente budesonida, para el tratamiento de enfermedades que están asociadas a procesos inflamatorios. Se cuentan entre estas dolencias también aquellas de la cavidad bucal, la faringe y el tubo digestivo. El principio activo budesonida se ha utilizado exitosamente, por ejemplo, en EICH (enfermedad del injerto contra el hospedador) (Elad et al., Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. and Radial Endod. 2003, 95, pág. 308-311).

El documento WO 03/06629 describe comprimidos bucodispersables que contienen un núcleo de principio activo que está recubierto con un polisacárido hidrosoluble (goma de gelano). El principio activo está dentro del núcleo y no se mezcla con el recubrimiento. Se citan como posibles principios activos glucocorticoides, como por ejemplo budesonida. El comprimido debe ser adecuado para aplicación bucal.

Para el tratamiento de procesos inflamatorios en la cavidad bucal, es deseable proporcionar una forma farmaceútica que libere reproduciblemente en forma de formulación lista para usar concentraciones suficientemente altas de principio activo en el sitio de inflamación y que muestre un efecto local.

Es conocida la aplicación directa del principio activo después de triturar cápsulas gastrorresistentes para el tratamiento de EICH (Elad, 2003). Esta aplicación directa del principio activo citada en el estado de la técnica tiene distintas desventajas como, por ejemplo, no ser una formulación fabricable industrialmente lista para usar con dosificación reproducible. La trituración de comprimidos tiene también la desventaja de no proporcionar concentraciones de principio activo uniformemente altas en el sitio de inflamación.

La formulación de comprimidos especial sirve para aplicación bucal, sobre todo con el fin de incorporar un principio activo de forma bucal a la circulación sistémica. No es posible una humectación de toda la zona de la cavidad bucal con principio activo disuelto para aplicación local.

La alta inestabilidad de la budesonida en forma disuelta excluye la fabricación de una preparación galénica disuelta que contenga budesonida. Dicha solución de budesonida no sería estable durante un largo periodo de tiempo sin un ajuste exacto del pH así como la adición de agentes conservantes y otros estabilizadores.

Es un objetivo de la presente invención proporcionar una formulación farmacéutica administrable por vía oral que no ya presente las desventajas citadas.

Según la invención, se pone a disposición por tanto una formulación que muestra una solubilidad rápida y mejorada de budesonida en la preparación como colutorio, conduce a una alta concentración local de principio activo y además posibilita una aplicación segura con pocos efectos secundarios durante un periodo prolongado de tiempo. Además, el comprimido efervescente según la invención posibilita un almacenamiento estable y un manejo sencillo.

Se ha constatado que es especialmente adecuado para el tratamiento un colutorio preparado especialmente, preparado a partir de un comprimido efervescente. En contraposición al comprimido, uno de dichos colutorios puede aplicarse uniformemente en toda la cavidad bucal, así como en la faringe y el esófago, ya que el principio activo se presenta en forma disuelta en altas proporciones. El comprimido efervescente ofrece además grandes ventajas respecto a la estabilidad a largo plazo de la forma de administración hasta la aplicación, y una dosificación sencilla y exacta. Igualmente, un comprimido efervescente ofrece ventajas considerables respecto a la estabilidad a la fractura de la forma de administración.

El comprimido efervescente según la invención para la preparación de un colutorio administrable por vía oral contiene budesonida. El nombre IUPAC de la budesonida reza 16,17-(butilidenbis(oxi))-11,21-dihidroxi-(11-ß,16-α)pregna-1,4-dien-3,20-diona. En una forma de realización preferida, contiene de 0,1 a 10 mg de budesonida por comprimido efervescente. Se prefiere especialmente que esté presente la budesonida en una cantidad de 1 mg-5 mg y se prefiere muy especialmente en una cantidad de aproximadamente 3 mg por comprimido efervescente.

La budesonida utilizada en el comprimido efervescente debe satisfacer los requisitos de calidad y pureza para una formulación farmacéutica. Se prefiere utilizar budesonida micronizada. Desempeña un papel esencial para la velocidad de disolución y la capacidad de absorción el tamaño de partícula de las partículas de budesonida. Se prefiere utilizar budesonida en que la distribución del tamaño de partícula se ajuste de modo que al menos un 90% de las partículas presenten un diámetro de partícula de menos de 20 µm, preferiblemente menos de 10 µm. En una forma de realización especialmente preferida, un 100% de las partículas presentan un diámetro menor de 10 µm, un 95% de las partículas un diámetro menor de 5 µm y un 80% de las partículas un diámetro menor de 3 µm. El diámetro de partícula se determina mediante procedimientos de medida habituales.

Para elevar la solubilidad de la budesonida en el colutorio que se prepara a partir de comprimidos efervescentes según la invención, el comprimido efervescente según la invención contiene preferiblemente polivinilpirrolidona a una concentración de 0,5 a 10% en peso, con especial preferencia a una cantidad entre 1,0 y 3,0% en peso respectivamente referida al peso total del comprimido efervescente listo.

La polivinilpirrolidona, es un producto de polimerización de la vinilpirrolidona. Son comercialmente obtenibles una serie de fracciones con distintos tamaños de molécula o longitudes de cadena molecular. El espectro de masa molecular alcanza de 10.000 a 350.000. Preferiblemente se utiliza polivinilpirrolidona con un tamaño molecular entre aproximadamente 15.000 y 150.000. Es una propiedad especial de la polivinilpirrolidona la buena solubilidad tanto en agua como en disolventes orgánicos polares, como alcoholes o glicerina.

Además, el comprimido efervescente según la invención contiene preferiblemente un solubilizante o emulsionante, a saber, docusato de sodio (dioctilsulfosuccinato de sodio) a una concentración de 0,11‰-5‰, preferiblemente de 0,2‰-2,0‰, refiriéndose los datos al peso del comprimido efervescente listo.

En una forma de realización muy especialmente preferida, el comprimido efervescente según la invención contiene tanto polivinilpirrolidona como docusato de sodio.

Para que el comprimido efervescente según la invención se disuelva bien después del contacto con agua, contiene una mezcla efervescente que comprende un ácido farmacéuticamente aceptable en forma sólida y un compuesto que contiene carbonato y/o hidrogenocarbonato.

Se usan como ácidos farmacéuticamente aceptables en el comprimido efervescente según la invención un ácido que esté disponible en forma sólida, que sea inocuo para la salud y que no cause un sabor desagradable. El ácido utilizado preferiblemente es ácido cítrico. Además, la mezcla efervescente incluye un compuesto que contiene carbonato y/o hidrogenocarbonato, que libera dióxido de carbono en contacto con ácido, con lo que disuelve el comprimido efervescente. A este respecto, se trata preferiblemente de carbonato de sodio o hidrogenocarbonato de sodio.

En una forma de realización preferida, el comprimido efervescente incluye también un agente que causa un efecto refrescante (“cooling effect”) en la boca. A este respecto, se trata en una forma de realización preferida de butanamida (N-2,3-trimetil-2-isopropilbutanamida). Este agente se utiliza preferiblemente en una cantidad de 0,1-1,0, con especial... [Seguir leyendo]

1. Comprimido efervescente que contiene budesonida para la preparación de un colutorio administrable por vía oral, caracterizado porque este contiene docusato de sodio a una concentración de 0,1‰ a 5,0‰ en peso, referida al comprimido efervescente.

2. Comprimido efervescente según la reivindicación 1, caracterizado porque éste contiene de 0,1 a 10 mg de budesonida por comprimido efervescente.

3. Comprimido efervescente según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque éste contiene polivinilpirrolidona a una concentración de 0,5 a 10% en peso, referida al peso del comprimido efervescente.

4. Comprimido efervescente según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque comprende una mezcla efervescente que comprende un ácido farmacéuticamente aceptable en forma sólida y un compuesto que contiene carbonato y/o hidrogenocarbonato.

5. Comprimido efervescente según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque éste contiene un agente que causa un efecto refrescante en la boca a una concentración de 0,1 a 1,0% en peso, referida al comprimido efervescente listo.

6. Uso de un comprimido efervescente según una de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento para la preparación de un colutorio administrable por vía oral para el tratamiento de alteraciones inflamatorias del tracto digestivo superior.

7. Uso según la reivindicación 6, caracterizado porque la alteración inflamatoria del tracto digestivo superior está localizada en la zona de la cavidad bucal y/o la faringe.

8. Uso según la reivindicación 6, caracterizado porque en la alteración inflamatoria del tracto digestivo superior se trata de inflamaciones no infecciosas.

9. Uso según la reivindicación 6, caracterizado porque la alteración inflamatoria del tracto digestivo superior se produjo por quimioterapia.

10. Uso según la reivindicación 6, caracterizado porque la alteración inflamatoria del tracto digestivo superior se causa por mucositis, una enfermedad autoinmunitaria de la cavidad bucal, enfermedad de Crohn en el tracto digestivo superior o esofagitis eosinofílica.

**(Ver fórmula)**

Fig. 1. Cantidad de budesonida liberada en agua a partir de distintas formulaciones de comprimidos efervescentes así como de cápsulas gastrorresistentes trituradas en comparación con la solubilidad del principio activo puro