FORMULACIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE MELATONINA.

Uso de melatonina en la fabricación de un medicamento para la potenciación a corto plazo del efecto hipnótico en un ser humano de al menos un compuesto seleccionado de los hipnóticos,

que son moduladores del receptor GABA-A zaleplon, zolpidem, zopidona y trazadona, y en el que el medicamento se adapta para una liberación prolongada de melatonina

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IL2003/000240.

Solicitante: NEURIM PHARMACEUTICALS LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Israel.

Dirección: 8 HANECHOSHET STREET TEL AVIV 69710 ISRAEL.

Inventor/es: ZISAPEL, NAVA.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 20 de Marzo de 2003.

Clasificación PCT:

  • A61K31/4045 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Indol-alquilaminas; Sus amidas, p. ej. serotonina, melatonina.
  • A61K31/437 A61K 31/00 […] › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina.
  • A61K31/496 A61K 31/00 […] › Piperazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos, p. ej. rifampicina, tiotixeno.
  • A61K31/4985 A61K 31/00 […] › Pirazinas o piperazinas condensadas en orto o en peri con sistemas heterocíclicos.
  • A61K45/06 A61K […] › A61K 45/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00. › Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón.
  • A61K9/20 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Píldoras, pastillas o comprimidos.
  • A61P25/20 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Hipnóticos; Sedantes.

Clasificación antigua:

  • A61K9/14 A61K 9/00 […] › en estado especial, p. ej. polvos (microcápsulas A61K 9/50).

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2366116_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

La presente invención se refiere al uso de melatonina en la fabricación de medicamentos para la potenciación a corto plazo de ciertos hipnóticos, y a formulaciones farmacéuticas que comprenden melatonina y dichos hipnóticos. Antecedentes de la invención ES 2 366 116 T3 El ácido gamma-aminobutírico (GABA), actuando a través de receptores GABA-A, es el principal sistema neurotransmisor inhibidor del cerebro y ejerce un papel crucial en la regulación de la excitabilidad cerebral. Los receptores GABA-A comprenden cinco subunidades. Se han identificado las diferentes subunidades proteicas que componen el receptor del neurotransmisor inhibidor ácido gamma-aminobutírico (GABA), y constituyen las familias alfa, beta, gamma y delta, para cada una de las cuales existen varios subtipos. La constitución de subunidades de un receptor, particularmente su contenido en subunidades alfa, determina sus características farmacológicas. Una serie de fármacos interaccionan con los sitios de unión en diferentes subunidades de los receptores GABA-A, y estos incluyen fármacos hipnóticos modernos (concretamente, benzodiacepinas, y los agentes no barbituratos y no benzodiacepinas más nuevos, por ejemplo, imidazopiridinas y ciclopirrolonas), así como anticonvulsivos, anestésicos y neuroesteroides (por ejemplo, el metabolito de progesterona pregnalona). La especificidad de subtipo de receptor de los hipnóticos se ha explicado en términos de afinidad diferencial por receptores que contienen diferentes subunidades alfa, que se expresan en diferentes regiones cerebrales. Por tanto, los receptores que incluyen una subunidad alfa1 tienen una farmacología de tipo (I) y se unen a los agentes no barbituratos y no benzodiacepinas zolpidem y zaleplon con alta afinidad, mientras que los receptores con subunidades alfa2, alfa3 o alfa5 tienen una farmacología (II) y se unen a estos fármacos con baja afinidad. Tanto el tipo (I) como el tipo (II) se unen a diazepam y otras benzodiacepinas. En contraposición, los receptores que contienen subunidades alfa4 y alfa6 son insensibles al diazepam. La selectividad de ligando de las subunidades de receptor ayuda a su caracterización. La mutagénesis dirigida a sitio ha indicado que las benzodiacepinas se unen a una fisura en la superficie del receptor GABA-A en la interfase entre las subunidades alfa y gamma. Otros fármacos (flumazenilo, zopiclona, zolpidem) se unen también a la subunidad alfa, pero interaccionan con aminoácidos de diferentes dominios que las benzodiacepinas. Usando técnicas de inmunoquímica y de unión a ligando, se ha mostrado que la composición de subunidades de los receptores GABA-A exhibe un grado de especificidad regional cerebral. La composición del receptor GABA-A predominante encontrada en el cerebro es alfa1-beta2-gamma2, que están todas codificadas en el cromosoma humano 5. La desestabilización génica orientada ha proporcionado pistas de las funciones fisiológicas operadas por los receptores GABA-A que contienen diferentes subunidades. Los receptores que contienen gamma2 parecen tener un papel vital en el mantenimiento de una inhibición central apropiada, pudiendo ser también los receptores que contienen beta3 determinantes importantes de la excitabilidad en ciertas regiones cerebrales, mientras mediante estas técnicas que no se ha establecido todavía un papel claro para los receptores que contienen alfa5, alfa6 y gamma3. Los receptores GABA-A son de gran importancia clínica en varios trastornos, incluyendo insomnio, epilepsia, ansiedad y alcoholismo; las benzodiacepinas se usan comúnmente para tratar la ansiedad, y los estudios sugieren que los antagonistas y agonistas inversos de benzodiacepina (que inducen el efecto opuesto a los agonistas en los receptores) pueden ser útiles en la rehabilitación del alcoholismo. Entre los usos principales de los moduladores del receptor GABA-A (hipnóticos de benzodiacepina y no benzodiacepina) está el tratamiento del insomnio, definido como problemas para iniciar y/o mantener el sueño al menos tres noches/semana, acompañado de incomodidad o alteración diurnas. El insomnio persistente está asociado a un conjunto de consecuencias individuales y sociales, incluyendo mayor morbilidad médica y psiquiátrica, accidentes con riesgo mortal, calidad de vida reducida, rendimiento laboral alterado y absentismo. El insomnio está asociado a consecuencias negativas para la calidad de vida relacionada con la salud, el bienestar diurno y tiene también implicaciones económicas. El coste del insomnio en términos de productividad perdida y accidentes se ha estimado en 77.000-92.000 millones de dólares al año. Las benzodiacepinas son muy potentes en la inducción del sueño (acortando la latencia del sueño) y su mantenimiento (aumentando el tiempo de sueño total). Estos fármacos tienen sin embargo efectos perjudiciales sobre el despertar del sueño (efectos de resaca) y la vigilancia diurna (funcionamiento psicomotor) a la mañana siguiente. Los agentes hipnóticos no barbituratos y no benzodiacepinas más nuevos (por ejemplo, imidazopiridinas y ciclopirrolonas) han estado disponibles desde finales de los 80 y se han propuesto como estrategia alternativa. Estos acortan la latencia del sueño y no producen efectos de resaca importantes a la mañana siguiente. Los posibles efectos adversos de estos auxiliares del sueño incluyen sedación residual y alteración psicomotora, ansiedad diurna, amnesia anterógrada y alteración cognitiva, insomnio de rebote y tolerancia y dependencia de fármacos. Debido a que los pacientes pueden experimentar sopor diurno, existe el potencial de un rendimiento alterado y un riesgo aumentado de accidentes, particularmente de accidentes de tráfico. Todas las benzodiacepinas afectan 2 ES 2 366 116 T3 adversamente la cognición al desestabilizar tanto la memoria a corto como a largo plazo. Se alteran la memoria episódica, semántica e icónica. El uso previo de benzodiacepinas está asociado a un riesgo significativamente aumentado de demencia en personas ancianas (de 65 años y mayores). El grado de pérdida de memoria es una función del agente específico y de la dosis. Por lo tanto, reducir la dosis de estos agentes manteniendo sus efectos hipnóticos puede ser beneficioso para evitar estas alteraciones. El desarrollo de dependencia de estos fármacos es también un asunto preocupante. Se ha explorado el mecanismo molecular de dependencia de hipnóticos, y parece implicar la regulación negativa de la transcripción de las subunidades alfa1, beta2 y gamma2 normalmente prevalentes y la regulación positiva recíproca de la expresión de subunidades más raras. El zolpidem es un agente de imidazopiridina que está indicado para el tratamiento a corto plazo (hasta 4 semanas) del insomnio, a una dosificación recomendada de 10 mg/día en adultos y 5 o 10 mg/día en ancianos o pacientes con alteración hepática. El tratamiento crónico con fármacos hipnóticos tales como zopiclona y zolpidem parece producir un cambio más limitado en la expresión de la subunidad del receptor GABA-A. Se ha mostrado que la eficacia somnífera del zolpidem es generalmente comparable con la de las benzodiacepinas flunitrazepam, flurazepam, nitrazepam, temazepam y triazolam, así como los agentes hipnóticos no barbituratos y no benzodiacepinas tales como zopiclona y trazodona en el tratamiento de ancianos y pacientes adultos con insomnio. El zaleplon es N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-etilacetamida; el zolpidem es L-(+)-tartrato de N,N,6trimetil-2-p-tolilimidazo[1,2-a]piridin-3-acetamida (1:2); la zopiclona es 6-(5-cloropirid-2-il)-5-(4-metilpiperazin-1il)carboniloxi-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazina; la trazodona es monoclorhidrato de 2-[3-{4-(m-clorofenil)-1piperazinil}propil]s-triazolo[4,3-a]-piridin-3(2H)-ona. El zolpidem, por ejemplo, está ganando terreno en todo el mundo debido a su eficacia y a su perfil de efectos secundarios, que es más moderado y menos problemático que el de las benzodiacepinas y barbituratos usados para tratar el insomnio. Hay pocas evidencias de insomnio de rebote o de síntomas de abstinencia después de la retirada del fármaco cuando se administra en dosis recomendada (10 mg/día durante < 1 mes) o durante periodos más largos. Inicialmente, no había informes de desarrollo de tolerancia a los efectos hipnóticos del zolpidem en una serie de estudios de hasta 6 meses de duración. No obstante, los efectos secundarios (delirios, alucinaciones) no son infrecuentes con el uso de zolpidem y puede tener un notable potencial de dependencia. Sin embargo, en un informe reciente de un comité de expertos de la OMS responsable de la revisión de la información sobre fármacos productores de dependencia para evaluar la necesidad de su control internacional, se recomendó al zolpidem para control internacional. Reducir el riesgo de desarrollar dependencia es... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Uso de melatonina en la fabricación de un medicamento para la potenciación a corto plazo del efecto hipnótico en un ser humano de al menos un compuesto seleccionado de los hipnóticos, que son moduladores del receptor GABA-A zaleplon, zolpidem, zopidona y trazadona, y en el que el medicamento se adapta para una liberación prolongada de melatonina. 2. Uso según la reivindicación 1, que se caracteriza adicionalmente por al menos uno de los siguientes rasgos: (a) dicho medicamento comprende a menos un vehículo, diluyente, recubrimiento o coadyuvante; (b) dicho medicamento está en una forma de dosificación unitaria; (c) dicho al menos un compuesto está presente en dicho medicamento y en una cantidad que, si se administra en ausencia de melatonina, sería una cantidad subterapéutica. 3. Uso según la reivindicación 2, en el que dicho medicamento incluye al menos una resina acrílica. 4. Una formulación farmacéutica que, además de al menos un vehículo, diluyente, recubrimiento o coadyuvante, comprende solo los siguientes ingredientes activos: al menos un compuesto seleccionado de los hipnóticos que son moduladores del receptor GABA-A zaleplon, zolpidem, zopiclona y trazodona y melatonina en forma de liberación prolongada, en una cantidad y forma eficaces para la potenciación a corto plazo del efecto hipnótico de dicho al menos un compuesto. 5. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 4, que se caracteriza adicionalmente por al menos uno de los siguientes rasgos: (a) dicha formulación está en forma de dosificación unitaria; (b) dicho al menos un compuesto está presente en dicha formulación en una cantidad que, si se administra en ausencia de melatonina, sería una cantidad subterapéutica. 6. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 4, que incluye al menos una resina acrílica. 7. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 4, que se adapta adicionalmente para la liberación regular de dicho al menos un compuesto. 11

 

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