FORMULACIÓN DE LIBERACIÓN CONTROLADA (ALBUTEROL).

Esta invención se refiere a formulaciones de liberación controlada que se pueden mezclar con una amplia gama de medicamentos activos terapéuticamente y fabricar en formas de dosificación sólidas de liberación controlada para administración oral. Antecedentes de la invención Las ventajas de los productos de liberación controlada son bien conocidas en el campo farmacéutico e incluyen la capacidad para mantener el nivel deseado de medicamento en sangre durante un período de tiempo comparativamente mayor mientras aumenta el cumplimiento terapéutico del paciente reduciéndose el número de administraciones. Se han obtenido estas ventajas por medio de una amplia variedad de métodos. Por ejemplo, se han descrito diferentes hidrogeles para su uso en medicinas de liberación controlada, algunos de los cuales son sintéticos, pero la mayoría son semi-sintéticos o de origen natural. Pocos contienen tanto el material sintético como el no sintético. No obstante, algunos de los sistemas requieren un proceso especial y un equipamiento de producción y además algunos de estos sistemas son susceptibles frente a la liberación variable del fármaco. De manera ideal, los sistemas de suministro de liberación controlada deben adaptarse de manera tal que las tasas de liberación y los perfiles se puedan ajustar a los requisitos fisiológicos y cronoterapéuticos. En las patentes de EE.UU. Nos. 4.994.276, 5.128.143 y 5.135.757, se documenta que un excipiente de liberación controlada formado por una combinación sinérgica de polisacáridos heterodispersos (por ejemplo, un heteropolisacárido tal como goma xantán en combinación con una goma de polisacárido capaz de experimentar reticulación con el heteropolisacárido, tal como goma de algarrobilla, en medio acuoso) es capaz de ser procesado en formas de dosificación sólidas orales usando bien compresión directa (es decir, granulación seca), seguido de la adición de fármaco y polvo lubricante, granulación húmeda convencional, o una combinación de las dos. La liberación del medicamento de las formulaciones tuvo lugar de acuerdo con mecanismos de orden cero o de primer orden. Los excipientes de liberación controlada descritos en las patentes de EE.UU. Nos. 4.994.276, 5.128.143 y 5.135.757 se encuentran disponibles comercialmente con el nombre comercial de TIMERx® de Edward Mendell Co., Inc., Patterson, N.Y., que es el concesionario de la presente invención. La patente europea Nº. 234670 B describe una formulación farmacéutica de liberación controlada que contiene goma xantán en la que la goma xantán comprende de aproximadamente 7,5 a aproximadamente 28 %, en peso, de la formulación excepto para una formulación en la que el vehículo de liberación controlada comprende una mezcla de 15-50 partes en peso de dimetilsiloxano, 30-100 partes en peso de ácido silícico, 10-100 partes en peso de mananos o galactanos o una de sus mezclas, 50-150 partes en peso de xantanos y 5-75 partes en peso de alga marina micronizada. La patente europea Nº. 0642 785 describe una formulación farmacéutica de liberación controlada que incluye un excipiente de liberación prolongada que incluye un agente de formación de gel, un diluyente farmacéutico inerte, un agente de reticulación catiónico óptimo y un medicamento que tiene un solubilidad de moderada a pobre. No obstante, hasta este momento no ha habido muestra alguna de formulación de liberación controlada que proporcione una combinación nueva y no esperada de proporciones apropiadas de homopolisacárido tal como, por ejemplo, goma xantán, heteropolisacárido, tal como, por ejemplo, goma de algarrobilla, junto con un diluyente inerte y un material hidrófobo aceptable farmacológicamente, para proporcionar una mejora de las propiedades de liberación controlada para dicho medicamento activo. Objetos y sumario de la invención ES 2 366 278 T3 Por tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar una formulación de liberación controlada para un medicamento activo terapéuticamente. Es otro objeto de la presente invención proporcionar un método para preparar una formulación de liberación controlada para un medicamento activo terapéuticamente. Es otro objeto de la presente invención proporcionar un excipiente de liberación controlada que se puede usar en la preparación de una forma de dosificación sólida oral de liberación prolongada de un medicamento activo terapeúticamente que proporcione una tasa de liberación igual a la del medicamento activo. Es otro objeto de la presente invención proporcionar un excipiente de liberación controlada que, cuando se combina con una cantidad eficaz de un broncodilatador, tal como albuterol, resulta apropiado para proporcionar una liberación prolongada de ese medicamento para proporcionar una cantidad del medicamento en sangre eficaz terapéuticamente durante por ejemplo, 12 o 14 horas, sin permitir una liberación de la medicación excesivamente fácil, y en el que la cinética de liberación no se ve afectada por los contenidos del tracto gastrointestinal del paciente. 2 ES 2 366 278 T3 Los objetivos anteriormente mencionados y otros se consiguen por medio de la presente invención, que se refiere en parte a una formulación de liberación controlada que comprende una cantidad eficaz terapéuticamente de un medicamento, y un excipiente de liberación controlada que comprende un agente de formación de gel y un agente de hinchamiento, tal como, por ejemplo, un homopolisacárido, un heteropolisacárido, un diluyente inerte. En las formas de dosificación de la invención, la proporción de goma de heteropolisacárido con respecto a goma de homopolisacárido es de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 3:1. Más preferentemente, la proporción es de aproximadamente 1:1. Preferentemente, la goma de heteropolisacárido incluye goma xantán y la goma de homopolisacárido incluye goma de algarrobilla. La presente invención también se refiere a una forma de dosificación sólida oral de liberación prolongada para albuterol o sus sales o sus derivados en una cantidad necesaria para dar lugar a un efecto terapéutico en un paciente humano. El albuterol se encuentra presente en una cantidad que varía de, por ejemplo, aproximadamente 2 hasta aproximadamente 50 % en peso de la formulación total, o preferentemente de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 % en peso o más preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 % en peso de la formulación total. La forma de dosificación incluye un diluyente farmacéutico inerte de manera que la proporción del diluyente inerte con respecto al agente de formación de gel sea de aproximadamente 1:8 a aproximadamente 8:1. Preferentemente, el diluyente es del grupo que consiste en sacárido aceptable farmacéuticamente, poli(alcoholes hídricos), diluyente de compresión directa pre-fabricado y mezclas de cualquiera de los anteriores. El diluyente también puede ser un sacárido tal como sacarosa, dextrosa, lactosa, celulosa microcristalina, fructosa, xilitol, sorbitol, un almidón y sus mezclas. La forma de dosificación incluye un material hidrófobo aceptable farmacéuticamente. Se puede emplear de forma apropiada cualquier material hidrófobo aceptable farmacéuticamente. Materiales hidrófobos apropiados incluyen carboximetilcelulosa, ftalato acetato de celulosa, ftalato poli(acetato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etlicelulosa, un copolímero de ésteres acrílicos y metacrílicos, ceras, goma laca, ceina, aceites vegetales hidrogenados y mezclas de cualquiera de los anteriores. Preferentemente, el material hidrófobo se escoge entre éter de celulosa, éster de celulosa y alquilcelulosa, tal como etilcelulosa y carboximetilcelulosa. El material hidrófobo puede estar incluido en la forma de dosificación en una cantidad eficaz para ralentizar la hidratación del agente de formación de gel cuando se expone a un fluido ambiental. Preferentemente, el material hidrófobo se encuentra presente en una cantidad que varía de aproximadamente 1 a aproximadamente 90 %, en peso, de la forma de dosificación sólida, y también puede estar presente en una cantidad que varía de aproximadamente 25 % hasta aproximadamente 50 %, en peso, de la forma de dosificación sólida. El medicamento puede ser cualquier medicamento para el cual se desea una forma de liberación controlada bajo administración oral. Preferentemente, la formulación se prepara para incluir una cantidad eficaz terapéuticamente de albuterol o una de sus sales o de sus derivados. La forma de dosificación sólida de liberación controlada se puede preparar por medio de cualquier forma de dosificación para administración oral, incluyendo un comprimido, en forma granular y en forma granular administrado en una cápsula de gelatina que contiene una cantidad suficiente de los gránulos para proporcionar una dosis eficaz del medicamento activo... [Seguir leyendo]

1. Un forma de dosificación sólida de liberación controlada para la administración oral de un medicamento activo terapéuticamente a un paciente que la necesita, que comprende una cantidad eficaz farmacéuticamente de un medicamento objeto de administración a un paciente que necesita dicho medicamento; un excipiente de liberación prolongada que comprende un agente de formación de gel que comprende una goma de heteropolisacárido y una goma de homopolisacárido capaces de reticularse de manera recíproca cuando se exponen a un fluido ambiental, siendo la proporción de dicha goma de heteropolisacárido con respecto a dicha goma de homopolisacárido de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 3:1; un diluyente farmacéutico inerte que se escoge entre el grupo que consiste en un sacárido aceptable farmacéuticamente, un poli(alcohol hídrico), un diluyente de compresión directa pre-fabricado y mezclas de cualquiera de los anteriores, siendo la proporción de dicho diluyente inerte con respecto a dicho agente de formación de gel de aproximadamente 1:8 a 8:1, proporcionando dicha forma de dosificación una liberación controlada de dicho medicamento cuando se expone a un fluido ambiental; y un material hidrófobo farmacéutico aceptable, en el que dicho material hidrófobo se encuentra presente en una cantidad que varía de aproximadamente 25 % hasta aproximadamente 75 %, en peso del excipiente de liberación prolongada. 2. La forma de dosificación sólida de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho diluyente es un sacárido que se escoge en el grupo que consiste en sacarosa, dextrosa, lactosa, celulosa microcristalina, fructosa, xilitol, sorbitol, un almidón y sus mezclas. 3. La forma de dosificación sólida de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha goma de heteropolisacárido comprende goma xantán y dicha goma de homopolisacárido comprende goma de algarrobilla. 4. La forma de dosificación sólida de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 3, en la que dicha goma xantán y dicha goma de algarrobilla se encuentran presentes en una proporción de aproximadamente 1:1, respectivamente, en peso. 5. La forma de dosificación sólida de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho material hidrófobo se escoge entre el grupo que consiste en un éter de celulosa, un éster de celulosa y una alquilcelulosa. 6. La forma de dosificación sólida de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho material hidrófobo se escoge entre el grupo que consiste en etilcelulosa, carboximetilcelulosa, ftatalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polímero de poli(acetato de vinilo). 7. La forma de dosificación sólida de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el material hidrófobo se encuentra presente en una cantidad que varía de aproximadamente 1 a aproximadamente 90 % en peso, de la forma de dosificación sólida. 8. La forma de dosificación sólida de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho material hidrófobo se encuentra presente en una cantidad que varía de aproximadamente 25 % a aproximadamente 50 % en peso, de la forma de dosificación sólida. 9. La forma de dosificación sólida de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 que es un comprimido. 10. La forma de dosificación sólida de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 que se encuentra en forma granular. 11. La forma de dosificación sólida de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 10, que comprende una cápsula de gelatina que contiene la cantidad suficiente de dichos gránulos para proporcionar una dosificación eficaz de dicho medicamento activo terapéuticamente. 12. La forma de dosificación sólida de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, que es un comprimido, estando al menos parte de la superficie de dicho comprimido revestida con un material hidrófobo hasta obtener un aumento de peso de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 %, en peso. 13. La forma de dosificación sólida de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende un granulado que se reviste con un material hidrófobo hasta obtener un aumento de peso de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20 %. 14. La forma de dosificación sólida de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 12, en la que el material hidrófobo se escoge entre el grupo que consiste en éter de celulosa, éster de celulosa y una alquilcelulosa. 19 ES 2 366 278 T3 15. La forma de dosificación sólida de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 14, en la que dicha mezcla de excipiente de liberación prolongada y medicamento se reviste con dicho material hidrófobo antes de la formación de comprimidos. 16. La forma de dosificación sólida de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 que es un comprimido, comprendiendo además dicho comprimido un revestimiento que contiene de aproximadamente 10 a aproximadamente 40 % de la cantidad total de dicho medicamento incluido en dicha forma de dosificación. 17. La forma de dosificación sólida de liberación controlada de la reivindicación 1 que, cuando se administra por vía oral a un paciente, proporciona una curva de concentración del medicamento en plasma-tiempo con una área bajo la curva, hasta infinito, que varía de aproximadamente 89 a aproximadamente 150 (ng-h/ml). 18. La forma de dosificación sólida de liberación controlada de la reivindicación 1 que, cuando se administra por vía oral a un paciente en ayunas, proporciona una curva de concentración del medicamento en plasma-tiempo con una área bajo la curva, hasta infinito, que varía de aproximadamente 57 a aproximadamente 157 (ng-h/ml). 19. La forma de dosificación sólida de liberación controlada de la reivindicación 1 que, cuando se administra por vía oral a un paciente alimentado, proporciona una curva de concentración del medicamento en plasma-tiempo con una área bajo la curva, hasta infinito, que varía de aproximadamente 75 a aproximadamente 162 (ng-h/ml). 20. La forma de dosificación sólida de liberación controlada de la reivindicación 1 que, cuando se administra por vía oral a un paciente, proporciona una concentración media pico en plasma que varía de aproximadamente 7 a aproximadamente 12 ng/ml. 21. La forma de dosificación sólida de liberación controlada de la reivindicación 1 que, cuando se administra por vía oral a un paciente en ayunas, proporciona una concentración media pico en plasma que varía de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 19 ng/ml. 22. La forma de dosificación sólida de liberación controlada de la reivindicación 1 que, cuando se administra por vía oral a un paciente alimentado, proporciona una concentración media pico en plasma que varía de aproximadamente 6 a aproximadamente 16 ng/ml. 23. La forma de dosificación sólida de liberación controlada de la reivindicación 1 que, cuando se administra por vía oral a un paciente, proporciona un tiempo hasta alcanzar la concentración media pico en plasma que varía de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 horas. 24. La forma de dosificación sólida de liberación controlada de la reivindicación 1 que, cuando se administra por vía oral a un paciente en ayunas, proporciona tiempo hasta alcanzar la concentración media pico en plasma que varía de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 horas. 25. La forma de dosificación sólida de liberación controlada de la reivindicación 1 que, cuando se administra por vía oral a un paciente alimentado, proporciona un tiempo hasta alcanzar la concentración media pico en plasma que varía de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 horas. 26. La forma de dosificación sólida de liberación controlada de la reivindicación 17, en la que el área bajo la curva de concentración en plasma, hasta infinito, varía de aproximadamente 112 a aproximadamente 129 (ng-h/ml). 27. La forma de dosificación sólida de liberación controlada de la reivindicación 20, en la que la concentración media pico en plasma varía de aproximadamente 9,5 a aproximadamente 12 ng. 28. La forma de dosificación sólida de liberación controlada de la reivindicación 25, en la que el tiempo para alcanzar la concentración media pico en plasma varía de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 8 horas. 29. La forma de dosificación sólida de liberación controlada de la reivindicación 1 que, cuando se administra por vía oral a un paciente, proporciona una curva de concentración de medicamento en plasma tiempo en la que el tiempo para alcanzar la concentración pico en plasma en un paciente en ayunas dividido por el tiempo para alcanzar la concentración pico en plasma en un paciente alimentado varía de aproximadamente 0,50 a aproximadamente 0,70. 30. La forma de dosificación sólida de liberación controlada de la reivindicación 1 que, cuando se administra por vía oral a un paciente, proporciona una curva de concentración de medicamento en plasma tiempo en la que la concentración pico en plasma en un paciente en ayunas dividido por la concentración pico en plasma en un paciente alimentado varía de aproximadamente 0,90 a aproximadamente 1,10. ES 2 366 278 T3 21 ES 2 366 278 T3 22 ES 2 366 278 T3 23