FORMAS CRISTALINAS DE UN COMPUESTO DE DIMETILFENILO.

Forma de base libre cristalina de éster 1-[2-(4-{[(R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2- hidroxietilamino]me- til}-2

,5-dimetilfenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2- ilcarbámico.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/010120.

Solicitante: THERAVANCE, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 901 GATEWAY BOULEVARD SOUTH SAN FRANCISCO, CA 94080 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: BOLTON,JENNIFER, CHAO,ROBERT, RAPTA,Miroslav, WILLIAMS,Lisa, WILSON,Richard D.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 24 de Abril de 2007.

Clasificación PCT:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/445 (Piperidinas no condensadas, p. ej. piperocaína)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P11/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados... > C07D211/46 (que tienen un átomo de hidrógeno como el segundo sustituyente en posición 4)

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2371425_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Formas cristalinas de un compuesto de dimetilfenilo.

Antecedentes dé la invención

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevas formas cristalinas de base libre de un compuesto de dimetilfenilo, cuyo compuesto se espera que sea útil como agente terapéutico para el tratamiento de enfermedades pulmonares. Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen o están preparados a partir de esta forma cristalina, los procesos y productos intermedios útiles para preparar dichas formas cristalinas, y tales formas cristalinas para su uso en, por ejemplo, el tratamiento de una enfermedad pulmonar.

WO 2004/074246 describe el compuesto del ejemplo 72, que tiene una estructura cercana a la del presente compuesto para usar en el tratamiento de enfermedades pulmonares.

Estado de la técnica

La solicitud Internacional de titularidad compartida PCT nº 2007/009925, solicitada en la misma fecha que la presente, y la solicitud provisional nº 60/794,702, solicitada el 25 de abril de 2006, divulgan nuevos compuestos de dialquilfenilo que son útiles como agentes terapéuticos para tratar enfermedades pulmonares, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y el asma. En particular, el compuesto éster 1-[2-(4-{[(R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]metil}-2,5-dimetilfenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico se describe específicamente en esta solicitud como poseedor de actividad tanto de antagonista muscarínico como de agonista del receptor adrenérgico β2. La estructura química del éster 1-[2-(4-{[(R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]metil}-2,5-dimetilfenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2- ilcarbámico está representada por la fórmula I:


Los agentes terapéuticos útiles para tratar enfermedades pulmonares se administran ventajosamente de forma directa en el tracto respiratorio por inhalación. A este respecto, se han desarrollado varios tipos de dispositivos farmacéuticos de inhalación para administrar agentes terapéuticos por inhalación incluyendo los inhaladores de polvo seco (DPI), inhaladores dosificadores (MDI) e inhaladores nebulizadores. Al preparar composiciones y formulaciones farmacéuticas para el uso en tales dispositivos, es sumamente deseable tener una forma cristalina del agente terapéutico que no sea higroscópica ni delicuescente y que tenga un punto de fusión relativamente alto (es decir, superior a aproximadamente 130ºC) permitiendo así que el material se micronice sin descomposición o pérdida significativas de su cristalinidad.

No se han divulgado formas cristalinas del compuesto de la fórmula I anteriormente. Por consiguiente, existe una necesidad de una forma cristalina estable y no delicuescente del compuesto de la fórmula I que tenga un nivel aceptable de higroscopicidad y un punto de fusión relativamente alto.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a formas cristalinas de base libre de éster 1-[2-(4-{[(R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]metil}-2,5-dimetilfenilcarbamoil)etil]piperidin- 4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico o un solvato del mismo. Sorprendentemente, se ha descubierto que tales formas cristalinas de base libre del compuesto de la fórmula I no son delicuescentes ni siquiera al ser expuestas a la humedad atmosférica. Además, tales formas cristalinas tienen un nivel aceptable de higroscopicidad y un punto de fusión alto, por ejemplo, superior a aproximadamente 130ºC.

En un aspecto particular, esta invención se refiere a una forma de base libre cristalina de éster 1-[2-(4-{[(R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]metil}-2,5-dimetilfenil-carbamoil)etil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico o un solvato del mismo en forma micronizada.

Entre otros usos, una forma de base libre cristalina del compuesto de la fórmula I sirve para preparar composiciones farmacéuticas que se esperan que sean útiles para tratar enfermedades pulmonares. Por consiguiente, en otro de los aspectos de su composición, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un soporte farmacéuticamente aceptable y una forma de base libre cristalina de éster 1-[2-(4-{[(R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]metil}-2,5-dimetilfenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico o un solvato del mismo.

Si se desea, las formas cristalinas de la presente invención pueden administrarse en combinación con otros agentes terapéuticos, como un agente antiinflamatorio esteroideo.

En consecuencia, en otro de los aspectos de su composición, esta invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende (a) una forma de base libre cristalina de éster 1-[2-(4-{[(R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]metil}-2,5-dimetilfenilcarbamoil)-etil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico o un solvato del mismo; y (b) un segundo agente terapéutico. En aún otro de los aspectos de su composición, esta invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende (a) una forma de base libre cristalina de éster 1-[2-(4-{[(R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]metil}-2,5-dimetilfenilcarbamoil)-etil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico o un solvato del mismo; y (c) un soporte farmacéuticamente aceptable.

En aún en otro de los aspectos de su composición, esta invención se refiere a una combinación de agentes terapéuticos, la combinación comprendiendo (a) una forma de base libre cristalina de éster 1-[2-(4-{[(R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]metil}-2,5-dimetilfenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico o un solvato del mismo; y (b) un segundo agente terapéutico. En otro de los aspectos de su composición, esta invención se refiere a una combinación de composiciones farmacéuticas, la combinación comprendiendo (a) una composición farmacéutica que comprende una forma de base libre cristalina de éster 1-[2-(4-{[(R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]metil}-2,5-dimetilfenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico o un solvato del mismo y un soporte farmacéuticamente aceptable; y (b) una composición farmacéutica que comprende un segundo agente terapéutico y un soporte farmacéuticamente aceptable.

El compuesto de la fórmula I posee tanto actividad de agonista del receptor adrenérgico β2 como actividad de antagonista del receptor muscarínico. Por consiguiente, se espera que las formas cristalinas de base libre del compuesto de la fórmula I sirvan como agentes terapéuticos para tratar enfermedades pulmonares, como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Por consiguiente, en uno de sus aspectos, esta invención se refiere a una forma de base libre cristalina de un compuesto de la fórmula I para usar en un método para tratar una enfermedad pulmonar, el método comprendiendo administrar a un paciente necesitado de tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma de base libre cristalina de éster 1-[2-(4-{[(R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]metil}-2,5-dimetilfenil-carbamoil)etil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico o un solvato del mismo.

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Reivindicaciones:

1. Forma de base libre cristalina de éster 1-[2-(4-{[(R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2- hidroxietilamino]me- til}-2,5-dimetilfenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2- ilcarbámico.

2. Forma de base libre cristalina de la reivindicación 1 que tiene la Forma I, que está caracterizada por un patrón de difracción de rayos x en polvo que tiene picos de difracción en valores 2θ de 17,7\pm0,3, 18,2\pm0,3, 21,7\pm0,3 y 23,2\pm0,3.

3. Forma de base libre cristalina de la reivindicación 1 que tiene la Forma II, que está caracterizada por un patrón de difracción de rayos x en polvo que tiene picos de difracción en valores 2θ de 20,70\pm0,3, 21,60\pm0,3, 22,50\pm0,3 y 23,2\pm0,3.

4. Forma de base libre cristalina de la reivindicación 1 que tiene la Forma III, que está caracterizada por un patrón de difracción de rayos x en polvo que tiene picos de difracción en valores 2θ de 15,50\pm0,3, 18,10\pm0,3, 19,20\pm0,3 y 21,80\pm0,3.

5. Forma de base libre cristalina de la reivindicación 1 en forma micronizada.

6. Composición farmacéutica que comprende un soporte farmacéuticamente aceptable y una forma de base libre cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

7. Composición farmacéutica que comprende:

(a) la forma de base libre cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5;

(b) un agente antiinflamatorio esteroideo; y

(c) un soporte farmacéuticamente aceptable.

8. Solución salina isotónica preparada disolviendo la forma de base libre cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en solución salina acuosa isotónica; en donde la solución tiene un pH en el rango de 4 a 6.

9. Combinación de agentes terapéuticos que comprende:

(a) la forma de base libre cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; y

(b) un agente antiinflamatorio esteroideo.

10. Proceso para preparar la forma de base libre cristalina de la reivindicación 1, el proceso comprendiendo:

(a) proporcionar una solución de éster 1-[2-(4-{[(R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino] metil}-2,5-dimetilfenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbámico en un diluyente;

(b) añadir un solvente antagónico a la solución del paso (a) para producir un punto de enturbiamiento.

11. Proceso para preparar la forma de base libre cristalina de la reivindicación 1, el proceso comprendiendo:

(a) proporcionar una solución de éster 1-[2-(4-{[(R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino] metil}-2,5-dimetilfenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbámico en un diluyente;

(b) añadir un solvente antagónico a la solución del paso (a) para producir un punto de enturbiamiento; y entonces

(c) añadir un cristal semilla de una forma de base libre cristalina de éster 1-[2-(4-{[(R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]metil}-2,5-dimetilfenilcarbamoil)etil]-piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbámico.

12. Forma de base libre cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en terapia.

13. Uso de una forma de base libre cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad pulmonar.