Sal o base libre farmacéuticamente aceptable cristalina de éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]netilamino}etil)piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbámico, que tiene la fórmula I:

Formas cristalinas de un compuesto bifenílico.

Antecedentes de la invención

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevas formas cristalinas de un compuesto bifenílico y sus solvatos, que se espera que sean útiles para tratar enfermedades pulmonares. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos cristalinos o preparadas a partir de tales compuestos, a procedimientos e intermedios para preparar tales compuestos cristalinos, y a métodos para usar tales compuestos para un trastorno pulmonar.

Estado de la técnica

La publicación de patente US nº 2005/0203133 de Mammen et al., cedida junto con la presente, describe nuevos compuestos bifenílicos que se espera que sean útiles para tratar trastornos pulmonares tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y asma. En particular, en esta Solicitud se describe específicamente el éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico por poseer actividad antagonista del receptor muscarínico o actividad anticolinérgica.

La estructura química del éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico se representa mediante la formula I:

El compuesto de fórmula I se ha nombrado usando el software AutoNom comercialmente disponible (MDL, San Leandro, California).

Los agentes terapéuticos útiles para tratar trastornos pulmonares o respiratorios se administran ventajosamente de forma directa al aparato respiratorio mediante inhalación. A este respecto, se han desarrollado varios tipos de dispositivos de inhalación farmacéuticos para administrar agentes terapéuticos mediante inhalación, incluyendo inhaladores de polvo seco (DPI), inhaladores de dosis medida (MDI) e inhaladores nebulizadores. Cuando se preparan composiciones y formulaciones farmacéuticas para uso en tales dispositivos, es muy deseable tener una forma cristalina del agente terapéutico que no sea ni higroscópica ni delicuescente, y que tenga un punto de fusión relativamente elevado (típicamente mayor a aproximadamente 150ºC), permitiendo de este modo que el material sea micronizado sin descomposición significativa.

No se han dado a conocer previamente formas cristalinas del compuesto de fórmula I. En consecuencia, existe la necesidad de formas cristalinas estables, no delicuescentes, del compuesto de fórmula I que tengan niveles aceptables de higroscopia y puntos de fusión relativamente elevados.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona formas cristalinas de éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (fórmula I). La forma cristalina puede ser una base libre, una sal farmacéuticamente aceptable tal como una sal de difosfato, monosulfato o dioxalato, o un solvato farmacéuticamente aceptable de tal sal.

Sorprendentemente, se ha encontrado que las formas cristalinas de la invención no son delicuescentes, incluso cuando se exponen a humedad atmosférica. Adicionalmente, las formas cristalinas de la invención tienen niveles aceptables de higroscopia y puntos de fusión aceptables, mayores que aproximadamente 70ºC. Por ejemplo, la sal de difosfato tiene un punto de fusión de aproximadamente 150ºC.

Entre otros usos, las formas cristalinas del compuesto de fórmula I son útiles para preparar composiciones farmacéuticas que se espera que tengan utilidad tratando trastornos pulmonares. En consecuencia, un aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina del compuesto de fórmula I.

Aún otro aspecto de la invención se refiere a composiciones que comprenden una forma cristalina del compuesto de fórmula I en combinación con uno o más agentes terapéuticos diferentes. En consecuencia, en una forma de realización, la invención se refiere a una composición que comprende (a) un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina del compuesto de fórmula I; y (b) una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente seleccionado de un agente antiinflamatorio esteroideo tal como corticosteroide; un agonista del receptor ß₂ adrenérgico; un inhibidor de fosfodiesterasa-4; o una combinación de los mismos; en la que la forma cristalina y el agente se formulan juntos o separadamente. Cuando el agente se formula separadamente, se puede incluir un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una disolución salina isotónica acuosa que comprende una forma cristalina del compuesto de fórmula I, en la que la disolución tiene un pH en el intervalo de aproximadamente 4 a 6. En una forma de realización particular, una formulación acuosa para nebulizador se tampona con tampón de citrato hasta un pH de aproximadamente 5. En otra forma de realización particular, la formulación acuosa para nebulizador contiene aproximadamente 0,5 mg/ml de equivalentes de base libre de éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico.

En una forma de realización, esta invención proporciona un dispositivo de suministro de fármaco que comprende un inhalador de polvo seco que contiene una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una forma cristalina del compuesto de fórmula I.

El compuesto de fórmula I tiene actividad antagonista del receptor muscarínico. En consecuencia, las formas cristalinas del compuesto de fórmula I son útiles para tratar trastornos pulmonares tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. De este modo, otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I para uso en un método para tratar un trastorno pulmonar, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina del compuesto de fórmula I. Todavía otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de Fórmula I para uso en un método para producir broncodilatación en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad productora de broncodilatación de una forma cristalina del compuesto de fórmula I. En una forma de realización, el compuesto se administra mediante inhalación. La invención también proporciona un compuesto de fórmula I en un método para tratar enfermedad pulmonar obstructiva crónica o asma, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina del compuesto de fórmula I. Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I para uso en un método para antagonizar un receptor muscarínico en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina del compuesto de fórmula I.

La invención también se refiere a procedimientos para preparar formas cristalinas del compuesto de fórmula I. La invención también proporciona un procedimiento para purificar el compuesto de fórmula I, que comprende formar una sal cristalina o una base libre cristalina de éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico. La invención se refiere además a productos preparados mediante los procedimientos descritos aquí.

La invención también se refiere a una forma cristalina del compuesto de fórmula I en una forma micronizada; y a composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una forma cristalina micronizada del compuesto de fórmula I.

La invención también se refiere a una forma cristalina del compuesto de fórmula I para uso en terapia o como un medicamento. Adicionalmente, la invención se refiere al uso de una forma cristalina del compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento, especialmente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno pulmonar o para antagonizar un receptor muscarínico en un mamífero.

Breve descripción de los dibujos

Diversos aspectos de la presente invención se ilustran haciendo referencia a los dibujos adjuntos.

La Fig.1 muestra...

1. Sal o base libre farmacéuticamente aceptable cristalina de éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]netilamino}etil)piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbámico, que tiene la fórmula I:

o solvato farmacéuticamente aceptable de estas.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que la sal o la base libre cristalina de fórmula 1 es una sal de difosfato, caracterizado porque al menos uno de (i) tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene dos o más picos de difracción a valores 2? seleccionados de 6,4pm0,2, 7,6pm0,2, 8,6pm0,2, 13,7pm0,2, 15,0pm0,2, 19,4pm0,2, 21,6pm0,2, 22,1pm0,2, 22,9pm0,2, y 23,7pm0,2; y (ii) una traza de análisis calorimétrico diferencial de barrido que muestra un flujo de calor endotérmico máximo a aproximadamente 154,5ºC.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que la sal o la base libre cristalina de fórmula I es una sal de monosulfato, caracterizado por al menos uno de (i) un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene dos o más picos de difracción a valores 2? seleccionados de 7,7pm0,2, 8,4pm0,2, 8,8pm0,2, 12,6pm0,2, 13,7pm0,2, 14,1pm0,2, 15,3pm0,2, 16,0pm0,2, 19,7pm0,2, 20,6pm0,2, 23,0pm0,2, y 24,4pm0,2; y (ii) una traza de análisis calorimétrico diferencial de barrido que muestra un flujo de calor endotérmico máximo a aproximadamente 76,5ºC.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que la sal o la base libre cristalina de fórmula I es una sal de monosulfato, caracterizado por al menos uno de (i) un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene dos o más picos de difracción a valores 2? seleccionados de 7,7pm0,2, 8,7pm0,2, 13,5pm0,2, 14,0pm0,2, 14,8pm0,2, 15,4pm0,2, 15,8pm0,2, 19,4pm0,2, 22,9pm0,2, 23,3pm0,2, y 24,6pm0,2; y (ii) una traza de análisis calorimétrico diferencial de barrido que muestra un flujo de calor endotérmico máximo a aproximadamente 73,7ºC.

5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que la sal o la base libre cristalina de fórmula I es una base libre, caracterizado por al menos uno de (i) un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene dos o más picos de difracción a valores 2? seleccionados de 4,7pm0,2, 9,6pm0,2, 12,7pm0,2, 13,7pm0,2, 16,7pm0,2, 17,4pm0,2, 18,5pm0,2, 19,4pm0,2, 20,8pm0,2, 21,4pm0,2, 24,2pm0,2, y 25,6pm0,2; y (ii) una traza de análisis calorimétrico diferencial de barrido que muestra un flujo de calor endotérmico máximo a aproximadamente 102,7ºC.

6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que la sal o la base libre cristalina de fórmula 1 es una base libre, caracterizado por al menos uno de (i) un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene dos o más picos de difracción a valores 2? seleccionados de 4,6pm0,2, 9,3pm0,2, 12,9pm0,2, 13,6pm0,2, 14,0pm0,2, 14,6pm0,2, 16,5pm0,2, 18,64pm0,2, 19,1pm0,2, 20,9pm0,2, 22,1pm0,2, 22,7pm0,2, y 25,7pm0,2, y (ii) una traza de análisis calorimétrico diferencial de barrido que muestra un flujo de calor endotérmico máximo a aproximadamente 98,6ºC.

7. Composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

8. Composición según la reivindicación 7, que comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente seleccionado de agonistas del receptor ß₂ adrenérgico, agentes antiinflamatorios esteroideos, inhibidores de fosfodiésterasa-4, y combinaciones de estos; en la que el compuesto y el agente están formulados juntos o separadamente.

9. Composición según la reivindicación 8, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor ß₂ adrenérgico y de un agente antiinflamatorio esteroideo.

10. Composición según la reivindicación 8, en la que el agonista del receptor ß₂ adrenérgico es una sal de monohidrocloruro de N-{2-[4-((R)-2-hidroxi-2-feniletilamino)fenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamina.

11. Composición según la reivindicación 8, en la que el agente antiinflamatorio esteroideo es éster S-fluorometílico del ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11ß-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbotioico.

12. Composición según la reivindicación 7, en la que la composición se formula para una administración por inhalación.

13. Composición según la reivindicación 7, en la que el vehículo es una disolución salina isotónica acosa que tiene un pH en el intervalo de aproximadamente 4 a aproximadamente 6.

14. Composición según la reivindicación 13, que comprende un tampón de citrato.

15. Dispositivo de suministro de fármaco que comprende un inhalador de polvo seco que contiene la composición según la reivindicación 7.

16. Forma cristalina de compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en forma micronizada.

17. Composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y el compuesto según la reivindicación 16.

18. Composición según la reivindicación 17, en la que el vehículo es lactosa.

19. Procedimiento para preparar el compuesto según la reivindicación 2, que comprende poner en contacto éster 1-(2{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbámico con ácido fosfórico.

20. Procedimiento para preparar el compuesto según la reivindicación 3, que comprende poner en contacto éster 1-(2{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmeti)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbámico con ácido sulfúrico.

21. Procedimiento para preparar el compuesto según la reivindicación 4, que comprende:

quadformar un cristal de siembra de una sal de dioxalato de éster 1-(2{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbámico poniendo en contacto éster 1-(2{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilaminoletil)piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbámico con ácido oxálico; quadformar una sal de dioxalato de éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilaminoletil)piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbámico poniendo en contacto éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino]etil)piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbámico con ácido oxálico, y disolver la sal en un diluyente inerte para formar una disolución, y quadañadir el cristal de siembra a la disolución.

22. Procedimiento para preparar el compuesto según la reivindicación 5 ó 6, que comprende:

quadformar un cristal de siembra de una base libre cristalina poniendo en contacto éster 1-(2-{[4-(4-carbamoil-piperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbámico con un diluyente inerte; quadformar una base libre cristalina poniendo en contacto éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilaminoletil)piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbámico con un diluyente inerte, y disolver el éster cristalino resultante para formar una disolución; y quadañadir el cristal de siembra a la disolución.

23. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en un procedimiento para purificar éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbámico, que comprende formar una sal cristalina o una base libre cristalina de éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metil-amino]etil)piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbámico.

24. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso en terapia o como un medicamento.

25. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un medicamento.

26. Uso según la reivindicación 25, en el que el medicamento es para tratar un trastorno pulmonar.

27. Uso según la reivindicación 25, en el que el medicamento es para producir broncodilatación.

28. Uso según la reivindicación 25, en el que el medicamento es para tratar enfermedad pulmonar obstructiva crónica o asma.

29. Sal de disfosfato, monosulfato o dioxalato de éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]-metilaminoletil)piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbámico.

30. Compuesto según la reivindicación 29, que es una sal bifosfato de éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]-metilamino}etil)piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbámico.