Dispositivos y procedimientos de muestreo y medición de constituyentes de fluido biológico.

Un dispositivo de muestreo de constituyentes de fluido biológico y de medición de la concentración,

comprendiendo dicho dispositivo:

(a) una matriz de micro-agujas, teniendo cada micro-aguja una abertura de acceso;

(b) una capa de material de gel hidrófilo sobre la matriz;

(c) una primera capa de material conductor sobre la capa de material de gel hidrófilo, y

(d) una segunda capa de material conductor, en el que la primera capa de material conductor y la segunda capa de material conductor están separadas, en el que se hace que el fluido biológico presente en la abertura de acceso se transfiera al espacio entre la primera y segunda capas de material conductor, caracterizado porque la primera capa de material conductor es porosa y adicionalmente en el que las aberturas de acceso, la capa de material de gel hidrófilo y la primera capa de material conductor proporcionan una ruta de transferencia del constituyente.

Campo de la invención La presente invención está relacionada con dispositivos y procedimientos percutáneos de muestreo de constituyentes de fluido biológico y de medición de analitos.

Antecedentes La detección de analitos en fluidos biológicos es de importancia cada vez mayor. Los ensayos de detección de analitos se usan en una variedad de aplicaciones, que incluyen pruebas de laboratorio clínico, pruebas en casa, etc., en las que los resultados de tales pruebas desempeñan una función importante en el diagnóstico y tratamiento de una variedad de condiciones de enfermedad. Analitos comunes de interés incluyen glucosa, por ejemplo, para el tratamiento de la diabetes, colesterol, y similares.

Una técnica común para recoger una muestra de sangre para la determinación de analito es perforar la piel al menos en la capa subcutánea para acceder a los vasos sanguíneos subyacentes con el fin de producir hemorragia localizada sobre la superficie del cuerpo. Entonces, la sangre a la que se ha accedido se recoge en un pequeño tubo para entregarse y analizarse por el equipo de prueba, frecuentemente en forma de un instrumento portátil que tiene un tira reactiva con reactivo sobre la que se coloca la muestra de sangre. La punta del dedo es el sitio más frecuentemente usado para este procedimiento de recogida de sangre debido al gran número de pequeños vasos sanguíneos localizados en su interior. Este procedimiento tiene la significativa desventaja de ser muy doloroso debido a que el tejido subcutáneo de la punta del dedo tiene una gran concentración de terminaciones nerviosas. Es común para pacientes que requieren la monitorización frecuente de un analito, para evitar tener que muestrear su sangre. Con diabéticos, por ejemplo, el fallo en medir frecuentemente su nivel de glucosa de una forma prescrita produce una ausencia de información necesaria para controlar apropiadamente el nivel de glucosa. Niveles de glucosa no controlados pueden ser muy peligrosos e incluso potencialmente mortales. Esta técnica de muestreo de sangre también conlleva el riesgo de infección y la transmisión de enfermedad al paciente, particularmente cuando se hace muy frecuentemente. Los problemas con esta técnica se agravan por el hecho de que hay una cantidad limitada de superficie de la piel que puede usarse para el frecuente muestreo de sangre.

Para vencer las desventajas de la técnica anterior y otras que están asociadas a un alto grado de dolor, se han desarrollados ciertos protocolos y dispositivos de detección que usan elementos de micro-perforación, micro-corte o estructuras análogas para acceder al líquido intersticial dentro de la piel. Las micro-agujas son penetradas en la piel a un profundidad inferior a la capa subcutánea de manera que se minimiza el dolor sentido por el paciente. Entonces se muestrea el líquido intersticial y se prueba para determinar la concentración del analito diana.

Los sistemas de muestreo con micro-agujas convencionales tienen un inconveniente porque, debido a que el líquido intersticial dentro del cuerpo humano está a una presión negativa de aproximadamente 6 mm/Hg, frecuentemente se usa algún tipo de medio mecánico o de vacío conjuntamente con los miembros de micro-perforación.

Por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO 99/27852 desvela el uso de presión de vacío y/o calor para aumentar la disponibilidad de líquido intersticial en el área de la piel en la que se aplica el vacío o calor. La presión de vacío hace que la porción de piel en la vecindad del vacío se estire e hinche con líquido intersticial, facilitando la extracción de fluido tras la entrada en la piel. Se desvela otro procedimiento en el que un elemento de calentamiento localizado se coloca encima sobre la piel, haciendo que el líquido intersticial fluya más rápidamente en esa localización, permitiendo así recoger más líquido intersticial por unidad de tiempo dada.

Todavía se han desarrollado otros dispositivos de detección que evitan la penetración de la piel todos. En su lugar, la capa más externa de la piel, llamada el estrato córneo, se “rompe” por un medio más pasivo para proporcionar acceso a o extracción de fluido biológico dentro de la piel. Tales medios incluyen el uso de energía de oscilación, la aplicación de reactivos químicos a la superficie de la piel, etc. Por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO 98/34541 desvela el uso de un concentrador de oscilaciones, tal como una aguja o alambre, que está colocado a una distancia de la superficie de la piel y se hace vibrar por medio de un transductor electro-mecánico. La aguja se sumerge en un receptáculo que contiene un medio líquido puesto en contacto con la piel. La vibración mecánica de la aguja se transfiere al líquido, creando estrés hidrodinámico sobre la superficie de la piel suficiente para romper la estructura celular del estrato córneo. Las solicitudes de patente internacionales WO 97/42888 y WO 98/00193 también desvelan procedimientos de detección de líquido intersticial usando vibración ultrasónica.

Así, a pesar del trabajo que ya se ha hecho en el área de la prueba de analitos mínimamente invasiva, hay un interés continuo en la identificación de nuevos procedimientos de detección de analitos que sean menos caros y eliminen la necesidad de equipo auxiliar (por ejemplo, dispositivos generadores de oscilaciones, succión y calor) . Sería de particular interés el desarrollo de un sistema de detección de analitos mínimamente invasivo que fuera barato, fácil de usar, fuera integrable en un único componente y fuera seguro y eficaz.

BIBLIOGRAFÃ?A RELEVANTE

Las patentes de EE.UU. de interés incluyen: 5.161.532, 5.582.184, 5.746.217, 5.820.570, 5.879.310, 5.879.367, 5.942.102, 6.080.116, 6.083.196, 6.091.975 y 6.162.611. Otros documentos de patente y publicaciones de interés incluyen: documentos WO 97/00441, WO 97/42888, WO 98/00193 WO 98/34541, WO 99/13336, WO 99/27852, WO 99/64580, WO 00/35530, WO 00/45708, WO 00/57177, WO 00/74763 y WO 00/74765A1.

El documento WO 00/35530 A desvela un conjunto de inserción para la inserción a través de tejido. El documento WO 00/74765 A desvela un dispositivo de dispensación de fluido y un dispositivo de muestreo de fluido.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Sistemas y dispositivos percutáneos de muestreo de constituyentes de fluido biológico y de medición de analitos, además de procedimientos para usar los mismos, se proporcionan por la invención objeto. Una característica de los dispositivos objeto es la presencia de un medio de transferencia de constituyentes que muestrea constituyentes de fluido biológico a los que se ha accedido dentro de la piel y transfiere al menos el (los) constituyente (s) diana en su interior a una celda electroquímica para la medición de al menos un constituyente elegido como diana, por ejemplo, analito, dentro del fluido biológico. La presente invención encuentra uso en el acceso a fluidos biológicos, tales como sangre y líquido intersticial, y en el muestreo, detección y medición de diversos analitos, por ejemplo, glucosa, colesterol, electrolitos, productos farmacéuticos o drogas, y similares. La presente invención es especialmente muy apta para el muestreo de constituyentes del líquido intersticial y la medición de la concentración de glucosa dentro del líquido intersticial.

En general, los dispositivos objeto incluyen un medio que perfora la piel o que penetra la piel, al menos un medio de muestreo en forma de un medio de transferencia de constituyentes, y un medio de medición en forma de una celda electroquímica en comunicación fluida con el medio de transferencia de constituyentes.

El medio que penetra la piel incluye al menos una micro-aguja hueca que define un taladro sustancialmente anular o canal a través del interior de la estructura de la micro-aguja y que tiene un orificio de acceso por el que el fluido biológico accede y a través del cual entra el (los) dispositivo (s) diana en el dispositivo sensor. La medio que perfora la piel comprende una matriz de tales micro-agujas. La invención se define por las reivindicaciones.

La celda de medición electroquímica comprende dos electrodos en una relación separada. El espacio entre los dos electrodos define una zona de reacción en la que una muestra de fluido biológico se prueba para la concentración de un analito elegido como diana. Al menos uno de los electrodos tiene una estructura porosa en la que un primer electrodo o distal es poroso, que tiene al menos un poro u orificio a través del espesor de su estructura plana. Cada poro u orificio está alineado con un canal de la micro-aguja.

En operación, uno de los electrodos de la celda electroquímica se usa como electrodo... [Seguir leyendo]

1. Un dispositivo de muestreo de constituyentes de fluido biológico y de medición de la concentración,

comprendiendo dicho dispositivo: 5

(a) una matriz de micro-agujas, teniendo cada micro-aguja una abertura de acceso;

(b) una capa de material de gel hidrófilo sobre la matriz;

(c) una primera capa de material conductor sobre la capa de material de gel hidrófilo, y

(d) una segunda capa de material conductor, en el que la primera capa de material conductor y la segunda capa de material conductor están separadas, en el que se hace que el fluido biológico presente en la abertura de acceso se transfiera al espacio entre la primera y segunda capas de material conductor, caracterizado porque la primera capa de material conductor es porosa y adicionalmente en el que las aberturas de acceso, la capa de material de gel hidrófilo y la primera capa de material conductor proporcionan una ruta de transferencia del constituyente.

2. El dispositivo de la reivindicación 1 que comprende además una capa de material aislante sobre la segunda capa de material conductor.

3. Un sistema para muestrear constituyentes de fluido biológico de la piel de un paciente y medir al menos un constituyente diana dentro de los constituyentes de fluido biológico muestreados, comprendiendo el sistema:

(a) al menos un dispositivo según la reivindicación 1; y

(b) un medio de control en comunicación eléctrica con el al menos un dispositivo, comprendiendo el medio de

control: 25

(1) medios para enviar una señal de entrada eléctrica al dispositivo y para recibir una señal de salida eléctrica del dispositivo, y

(2) un algoritmo de software que calcula automáticamente y determina la concentración del analito diana en el fluido biológico al que se ha accedido tras la recepción de la señal de salida eléctrica.

4. Un procedimiento para acceder a un fluido biológico dentro de la piel de un paciente, y para muestrear constituyentes en su interior y determinar la concentración de al menos un analito diana contenido en su interior, comprendiendo el procedimiento las etapas de:

proporcionar el dispositivo de la reivindicación 1; insertar al menos una micro-aguja de la matriz de micro-agujas en la piel a una profundidad seleccionada; absorber en el canal de la micro-aguja los constituyentes presentes dentro del fluido biológico en el extremo distal abierto; y difundir los constituyentes absorbidos y a través de un material conductor poroso en una cámara de medición.

5. El procedimiento de la reivindicación 4 que comprende además las etapas de:

hacer que los constituyentes muestreados reaccionen químicamente con un reactivo seleccionado dentro de la cámara de medición;

proporcionar una primera señal a la cámara de medición; y recibir una segunda señal de la cámara de medición, en el que la segunda señal eléctrica es representativa de la concentración del analito diana en el fluido biológico al que se ha accedido.

6. El procedimiento según la reivindicación 4 que comprende además las etapas de:

ejercer una fuerza capilar sobre el fluido biológico muestreado presente en la cámara de medición; y transferir los constituyentes muestreados a través de un segundo material conductor.

7. Un procedimiento para muestrear constituyentes de fluido biológico dentro de la piel de un paciente y para medir

la concentración de uno o más analitos diana contenidos en su interior, comprendiendo el procedimiento las etapas de:

proporcionar un sistema que comprende un primer dispositivo de muestreo de constituyentes y de medición de la concentración de analito según la reivindicación 1 y una unidad de control, en el que el dispositivo está operativamente acoplado a la unidad de control; aplicar operativamente el primer dispositivo a la piel del paciente en el que el sistema muestrea los constituyentes de fluido biológico del paciente y mide la concentración del uno o más analitos diana en su interior; quitar el primer dispositivo de la piel del paciente;

quitar el primer dispositivo de la unidad de control; acoplar operativamente un segundo dispositivo de muestreo de constituyentes y de medición de la

concentración de analito según la reivindicación 1 a la unidad de control; y repetir las etapas anteriores hasta que se ha realizado el número deseado de muestreos y mediciones.